JPH06102650B2 - 新規な３−スルホニルアミノ−２（１ｈ）−キノロン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む製薬組成物 - Google Patents
新規な３−スルホニルアミノ−２（１ｈ）−キノロン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む製薬組成物Info
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- JPH06102650B2 JPH06102650B2 JP4305550A JP30555092A JPH06102650B2 JP H06102650 B2 JPH06102650 B2 JP H06102650B2 JP 4305550 A JP4305550 A JP 4305550A JP 30555092 A JP30555092 A JP 30555092A JP H06102650 B2 JPH06102650 B2 JP H06102650B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な３−スルホニル
アミノ−２（１Ｈ）−キノロン化合物、それらを製造す
る方法及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
アミノ−２（１Ｈ）−キノロン化合物、それらを製造す
る方法及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】若干の２（１Ｈ）−キノロン化合物が文
献に記載されている。この文献は、例えば心臓刺激剤で
あるシー・アラバスター（Ｃ．ＡＬＡＢＡＳＴＥＲ）ら
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２０４８−２０５
６，１９８８）によって記載された化合物、またはエフ
・バール（Ｆ．ＢＡＨＲ）ら（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３
６，Ｈ．１０，１９８１）によって記載されたものに関
するものである。
献に記載されている。この文献は、例えば心臓刺激剤で
あるシー・アラバスター（Ｃ．ＡＬＡＢＡＳＴＥＲ）ら
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２０４８−２０５
６，１９８８）によって記載された化合物、またはエフ
・バール（Ｆ．ＢＡＨＲ）ら（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３
６，Ｈ．１０，１９８１）によって記載されたものに関
するものである。
【０００３】本発明に記載される化合物は、それらが新
規であるという事実は別として、特に有利な薬理特性を
示すものであり、それらは興奮性アミノ酸の過剰活性化
に関連した現象の強力な抑制剤である。
規であるという事実は別として、特に有利な薬理特性を
示すものであり、それらは興奮性アミノ酸の過剰活性化
に関連した現象の強力な抑制剤である。
【０００４】Ｌ−グルタミン酸およびＬ−アスパラギン
酸は、中枢神経系のニューロンを活性化する能力を有
し、多くの研究により、これらの興奮性アミノ酸（ＥＡ
Ａ）が神経伝達物質を定義する判断基準を満足すること
が示されている。このために、これらのＥＡＡに関連し
たニューロンに起こることの調節が神経学的疾病を治療
するための有利な標的となるものと思われる。
酸は、中枢神経系のニューロンを活性化する能力を有
し、多くの研究により、これらの興奮性アミノ酸（ＥＡ
Ａ）が神経伝達物質を定義する判断基準を満足すること
が示されている。このために、これらのＥＡＡに関連し
たニューロンに起こることの調節が神経学的疾病を治療
するための有利な標的となるものと思われる。
【０００５】結果として、ＥＡＡの過剰な放出やそれら
のレセプターの過剰刺激が、癲癇、老人性痴呆または発
作に見られるニューロンの退化の要因の一つである可能
性が高いことが示されている。しかしながら、現時点で
は、ＥＡＡが深く関係しているニューロン退化性疾病の
数が依然として増加している（ハンティングトン舞踏
病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症）（マックギア、
イー・ジー（ＭｃＧＥＥＲ Ｅ．Ｇ．）ら、Ｎａｔｕｒ
ｅ ２６３，５１７−５１９，１９７６；サイモン、ア
ール（ＳＩＭＯＮ Ｒ．）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２
６，８５０−８５２，１９８４）
のレセプターの過剰刺激が、癲癇、老人性痴呆または発
作に見られるニューロンの退化の要因の一つである可能
性が高いことが示されている。しかしながら、現時点で
は、ＥＡＡが深く関係しているニューロン退化性疾病の
数が依然として増加している（ハンティングトン舞踏
病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症）（マックギア、
イー・ジー（ＭｃＧＥＥＲ Ｅ．Ｇ．）ら、Ｎａｔｕｒ
ｅ ２６３，５１７−５１９，１９７６；サイモン、ア
ール（ＳＩＭＯＮ Ｒ．）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２
６，８５０−８５２，１９８４）
【０００６】更に、ＥＡＡ依存性の神経伝達の過剰活性
化により神経毒性作用が生じることは確かであるが、こ
の神経伝達の正常な活性化では記憶および認識能力を促
進する（リンチ、ジー（ＬＹＮＣＨ Ｇ．）及びバウド
リー、エム（ＢＡＵＤＲＹＭ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
２４，１０５７−１０６３，１９８４；ロスマン、エス
・エム（ＲＯＴＨＭＡＮ Ｓ．Ｍ．）およびオルネイ・
ジェイ・ダブリュ（ＯＬＮＥＹ Ｊ．Ｗ．）、Ｔｒｅｎ
ｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ．，１０，２９９−３
０２，１９８７）。薬理学的および治療上の観点から
は、生理学的水準の活性化を損なうことなく、病理学的
刺激のみを中和するのが妥当である。
化により神経毒性作用が生じることは確かであるが、こ
の神経伝達の正常な活性化では記憶および認識能力を促
進する（リンチ、ジー（ＬＹＮＣＨ Ｇ．）及びバウド
リー、エム（ＢＡＵＤＲＹＭ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
２４，１０５７−１０６３，１９８４；ロスマン、エス
・エム（ＲＯＴＨＭＡＮ Ｓ．Ｍ．）およびオルネイ・
ジェイ・ダブリュ（ＯＬＮＥＹ Ｊ．Ｗ．）、Ｔｒｅｎ
ｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ．，１０，２９９−３
０２，１９８７）。薬理学的および治療上の観点から
は、生理学的水準の活性化を損なうことなく、病理学的
刺激のみを中和するのが妥当である。
【０００７】シナプス後および前部に局在するＥＡＡレ
セプターは、特異的リガンドの親和性および電気生理学
的および／または神経化学的作用によって次の４群の分
類されている。
セプターは、特異的リガンドの親和性および電気生理学
的および／または神経化学的作用によって次の４群の分
類されている。
【０００８】カルシウムのような一価および二価のカチ
オンに対して透過性であるがマグネシウムによってブロ
ックされるイオンチャンネルに関連したＮＭＤＡ（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルテート）レセプター。細胞中での
カルシウムの蓄積は、ニューロンの死亡の一因と考えら
れている。ＮＭＤＡチャンネルの開放はレセプターに関
連する数個の部位によって制御され、特にグリシンによ
って促進され、その効果はストリキニーネ不感受性であ
る。このグリシン部位は、ＮＭＤＡレセプターの活性化
を調節するための重要な標的の一つを構成している。
オンに対して透過性であるがマグネシウムによってブロ
ックされるイオンチャンネルに関連したＮＭＤＡ（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルテート）レセプター。細胞中での
カルシウムの蓄積は、ニューロンの死亡の一因と考えら
れている。ＮＭＤＡチャンネルの開放はレセプターに関
連する数個の部位によって制御され、特にグリシンによ
って促進され、その効果はストリキニーネ不感受性であ
る。このグリシン部位は、ＮＭＤＡレセプターの活性化
を調節するための重要な標的の一つを構成している。
【０００９】ナトリウムのような一価のカチオンに対し
て透過性のイオンチャンネルに関連するＡＭＰＡ（α−
アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサ
ゾールプロピオン酸）レセプター。このチャンネルの活
性化は、膜の予備脱分極を生じるものと考えられてい
る。
て透過性のイオンチャンネルに関連するＡＭＰＡ（α−
アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサ
ゾールプロピオン酸）レセプター。このチャンネルの活
性化は、膜の予備脱分極を生じるものと考えられてい
る。
【００１０】イオン特性がＡＭＰＡレセプターのイオン
特性に類似しているが、コンダクタンスおよび脱感作の
水準がＡＭＰＡと異なるカイネートレセプター。しかし
ながら、多くの研究では、ＡＭＰＡレセプターとカイネ
ートレセプターとが構造および機能的に密接に類似して
おり、単一のレセプター群を構成していることを示そう
とする傾向が見られる（カイナネン、ケイ（ＫＥＩＮＡ
ＮＥＮ Ｋ．）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９，５５６−
５６０，１９９０）。
特性に類似しているが、コンダクタンスおよび脱感作の
水準がＡＭＰＡと異なるカイネートレセプター。しかし
ながら、多くの研究では、ＡＭＰＡレセプターとカイネ
ートレセプターとが構造および機能的に密接に類似して
おり、単一のレセプター群を構成していることを示そう
とする傾向が見られる（カイナネン、ケイ（ＫＥＩＮＡ
ＮＥＮ Ｋ．）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９，５５６−
５６０，１９９０）。
【００１１】イオンチャンネルにはカップリングしてい
ないので代謝親和性（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）レセ
プターとして表わされるＡＣＰＤ（アミノシクロペンタ
ジカルボン酸）レセプター。
ないので代謝親和性（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）レセ
プターとして表わされるＡＣＰＤ（アミノシクロペンタ
ジカルボン酸）レセプター。
【００１２】ＥＡＡでイオン親和性（ｉｏｎｏｔｒｏｐ
ｉｃ）レセプターを活性することによってイオンチャン
ネルが開き、特にナトリウムを取り入れて、細胞を脱分
極することができる。次に、ＡＭＰＡレセプターを含む
この第一相によって、ＮＭＤＡレセプターが過剰活性化
し、カルシウムが多量に蓄積される（ブレーク、ジェイ
・エフ（ＢＬＡＫＥ Ｊ．Ｆ．）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８９，１８２−１８６，１９８
８；バシア、ゼット・アイ（ＢＡＳＨＩＲ Ｚ．Ｉ．）
ら、Ｎａｔｕｒｅ，３４９，１５６−１５８，１９９
１）。
ｉｃ）レセプターを活性することによってイオンチャン
ネルが開き、特にナトリウムを取り入れて、細胞を脱分
極することができる。次に、ＡＭＰＡレセプターを含む
この第一相によって、ＮＭＤＡレセプターが過剰活性化
し、カルシウムが多量に蓄積される（ブレーク、ジェイ
・エフ（ＢＬＡＫＥ Ｊ．Ｆ．）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８９，１８２−１８６，１９８
８；バシア、ゼット・アイ（ＢＡＳＨＩＲ Ｚ．Ｉ．）
ら、Ｎａｔｕｒｅ，３４９，１５６−１５８，１９９
１）。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
化合物は、次の２通りの機構、ＡＭＰＡ／カイネートレ
セプターの初期活性化の遮断、グリシン部位をブロック
することによるＮＭＤＡレセプターの過剰活性化の調
節、による、新規な方法でのＥＡＡの興奮性および毒性
効果の中和に関する。
化合物は、次の２通りの機構、ＡＭＰＡ／カイネートレ
セプターの初期活性化の遮断、グリシン部位をブロック
することによるＮＭＤＡレセプターの過剰活性化の調
節、による、新規な方法でのＥＡＡの興奮性および毒性
効果の中和に関する。
【００１４】この二元的機構は、これまでＥＡＡの効果
を中和する薬剤について記載された機構と潜在的に異な
るものと見られるものであり、これらの薬剤はＡＭＰＡ
レセプター、またはＮＭＤＡレセプター、またはグリシ
ン部位に特異的な単一の機構の作用しか持たないからで
ある。
を中和する薬剤について記載された機構と潜在的に異な
るものと見られるものであり、これらの薬剤はＡＭＰＡ
レセプター、またはＮＭＤＡレセプター、またはグリシ
ン部位に特異的な単一の機構の作用しか持たないからで
ある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明の化
合物は、神経伝達の興奮性アミノ酸依存性経路の過剰活
性化に関連した病理学的現象、特に神経毒性現象の抑制
剤として有用である。
合物は、神経伝達の興奮性アミノ酸依存性経路の過剰活
性化に関連した病理学的現象、特に神経毒性現象の抑制
剤として有用である。
【００１６】したがって、本発明の化合物はこれらのア
ミノ酸が関与する神経学的および精神疾患、例えば発
作、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病
または精神分裂症の治療の有力な治療薬である。
ミノ酸が関与する神経学的および精神疾患、例えば発
作、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病
または精神分裂症の治療の有力な治療薬である。
【００１７】更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【化２】 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一であるかまたは異なる
ものであり、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ、
シアノ、アジド、トリハロメチル、線形若しくは分枝し
た（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、線形若しくは分枝した（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたはアミノ基（未置換または線
形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アシル基で置換され
ている）を表わすか、またはそれらが２つの隣接した炭
素原子上に位置するときには、それらが結合している炭
素原子と共にフェニル環または１〜３個のヘテロ原子を
含む５−若しくは６−員の複素環、好ましくは１，２，
５−オキサジアゾール環を形成し、Ｒは、線形若しくは
分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、トリハロメチル、
（未置換または１個以上のハロゲン原子又は線形若しく
は分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、トリハロメチル若
しくは線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ
基で置換した）フェニル、（未置換またはハロゲン原子
で置換した）２−チエニル、ナフチルまたはスチリル基
を表わし、Ａは、ＣＨ基であるかまたは窒素原子を表わ
す〕を有する化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレ
オマーおよびエピマー、並びに製薬上許容可能な塩基と
のそれらの付加塩に関するものである。
ものであり、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ、
シアノ、アジド、トリハロメチル、線形若しくは分枝し
た（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、線形若しくは分枝した（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたはアミノ基（未置換または線
形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アシル基で置換され
ている）を表わすか、またはそれらが２つの隣接した炭
素原子上に位置するときには、それらが結合している炭
素原子と共にフェニル環または１〜３個のヘテロ原子を
含む５−若しくは６−員の複素環、好ましくは１，２，
５−オキサジアゾール環を形成し、Ｒは、線形若しくは
分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、トリハロメチル、
（未置換または１個以上のハロゲン原子又は線形若しく
は分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、トリハロメチル若
しくは線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ
基で置換した）フェニル、（未置換またはハロゲン原子
で置換した）２−チエニル、ナフチルまたはスチリル基
を表わし、Ａは、ＣＨ基であるかまたは窒素原子を表わ
す〕を有する化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレ
オマーおよびエピマー、並びに製薬上許容可能な塩基と
のそれらの付加塩に関するものである。
【００１８】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法で
あって、式（ＩＩ）
あって、式（ＩＩ）
【化３】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、式（Ｉ）におけるのと
同じ意味を有する）の化合物を出発物質として用い、こ
の出発物質を置換基Ｘ、ＹおよびＺの性状にしたがっ
て、非プロトン性媒質中で水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化アルミニウム、ジボランまたはボラン錯体の
存在下にて、またはシアノホウ水素化ナトリウムを用い
るときには酸性のプロトン性媒質中で、還元して、式
（ＩＩＩ）
同じ意味を有する）の化合物を出発物質として用い、こ
の出発物質を置換基Ｘ、ＹおよびＺの性状にしたがっ
て、非プロトン性媒質中で水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化アルミニウム、ジボランまたはボラン錯体の
存在下にて、またはシアノホウ水素化ナトリウムを用い
るときには酸性のプロトン性媒質中で、還元して、式
（ＩＩＩ）
【化４】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、式（Ｉ）におけるのと
同じ意味を有する）のアルコールを生成させ、これを、
不活性溶媒中で金属酸化物、プロトン性溶媒中でアルカ
リ金属ハレートまたはジメチルスルホキシド中で酸塩化
物を用いて酸化して、式（ＩＶ）
同じ意味を有する）のアルコールを生成させ、これを、
不活性溶媒中で金属酸化物、プロトン性溶媒中でアルカ
リ金属ハレートまたはジメチルスルホキシド中で酸塩化
物を用いて酸化して、式（ＩＶ）
【化５】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、式（Ｉ）におけるのと
同じ意味を有する）のアルデヒドを生成させ、次に、こ
れを（イ） プロトン性媒質中でアルカリ金属アルコラ
ート、第三アミンまたはアルカリ金属水酸化物の存在下
にて、式（Ｖ）
同じ意味を有する）のアルデヒドを生成させ、次に、こ
れを（イ） プロトン性媒質中でアルカリ金属アルコラ
ート、第三アミンまたはアルカリ金属水酸化物の存在下
にて、式（Ｖ）
【化６】 （式中、Ｒ1 は、未置換または１個以上のフェニル基で
置換した線形または分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基
を表わす）を有するアルキルマロネートと縮合して、式
（ＶＩ）
置換した線形または分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基
を表わす）を有するアルキルマロネートと縮合して、式
（ＶＩ）
【化７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＲ1 は、前記と同じ意味
を有する）の２（１Ｈ）−キノロンを生成させ、これ
を、エーテルまたはジクロロメタン中でトリアルキルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと反応させ、または
不活性溶媒中でまたは溶媒なしで、オキシハロゲン化リ
ン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、ホスゲ
ン、チオホスゲン、ホスゲンイミニウムまたはホスゲン
トリマーを反応させた後、それによって形成した２−ハ
ロキノリンを式Ｒ′1 ＯＭ（式中、Ｒ′1 はＲ1 と同じ
意味を有し、Ｍはアルカリ金属を表わす）のアルカリ金
属アルコキシドと、アルコール性媒質中で反応させ、ま
たは水素化ナトリウム、ブチルリチウム、またはアルカ
リ金属アルコラートと、式Ｒ′1 Ｖ（式中、Ｒ′1 は前
記と同じ意味を有し、Ｖは脱離基である）のアルキル化
剤の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩ）
を有する）の２（１Ｈ）−キノロンを生成させ、これ
を、エーテルまたはジクロロメタン中でトリアルキルオ
キソニウムテトラフルオロボレートと反応させ、または
不活性溶媒中でまたは溶媒なしで、オキシハロゲン化リ
ン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、ホスゲ
ン、チオホスゲン、ホスゲンイミニウムまたはホスゲン
トリマーを反応させた後、それによって形成した２−ハ
ロキノリンを式Ｒ′1 ＯＭ（式中、Ｒ′1 はＲ1 と同じ
意味を有し、Ｍはアルカリ金属を表わす）のアルカリ金
属アルコキシドと、アルコール性媒質中で反応させ、ま
たは水素化ナトリウム、ブチルリチウム、またはアルカ
リ金属アルコラートと、式Ｒ′1 Ｖ（式中、Ｒ′1 は前
記と同じ意味を有し、Ｖは脱離基である）のアルキル化
剤の存在下にて反応させて、式（ＶＩＩ）
【化８】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ1 およびＲ′1 は前記と同
じ意味を有する）の２−アルコキシキノリンを生成さ
せ、これをアルカリ金属水酸化物の存在下にて、水性ま
たは水性−アルコール性媒質中で加水分解して、式（Ｖ
ＩＩＩ）
じ意味を有する）の２−アルコキシキノリンを生成さ
せ、これをアルカリ金属水酸化物の存在下にて、水性ま
たは水性−アルコール性媒質中で加水分解して、式（Ｖ
ＩＩＩ）
【化９】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＲ′1 は前記と同じ意味
を有する）の酸を生成させ、 これを、ａ 酸無水物またはハロゲン化物の形態の酸官能基の活
性化の後にアジ化ナトリウムと不活性溶媒中で反応させ
ることにより、または不活性溶媒中でジフェノキシホス
ホリルアジドと、第三アミンの存在下にて反応させるこ
とにより、対応する酸アジドに転換し、ｂ 不活性溶媒中、無水媒質中で加熱し、ガスの発生が
止んだら式Ｒ″1 ＯＨ（式中、Ｒ″1 はＲ1 と同じ意味
を有する）のアルコールの過剰量を加え、またはアルコ
ールＲ″1 ＯＨ中で直接加熱により転位させて、式（Ｉ
Ｘ）
を有する）の酸を生成させ、 これを、ａ 酸無水物またはハロゲン化物の形態の酸官能基の活
性化の後にアジ化ナトリウムと不活性溶媒中で反応させ
ることにより、または不活性溶媒中でジフェノキシホス
ホリルアジドと、第三アミンの存在下にて反応させるこ
とにより、対応する酸アジドに転換し、ｂ 不活性溶媒中、無水媒質中で加熱し、ガスの発生が
止んだら式Ｒ″1 ＯＨ（式中、Ｒ″1 はＲ1 と同じ意味
を有する）のアルコールの過剰量を加え、またはアルコ
ールＲ″1 ＯＨ中で直接加熱により転位させて、式（Ｉ
Ｘ）
【化１０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ′1 及びＲ″1 は、前記と
同じ意味を有する）の対応するカルバメートを生成さ
せ、これを、無水の酸媒質中で加水分解するか、または
無水媒質中で、触媒の存在下にて水素で水素化して、式
（Ｘ）
同じ意味を有する）の対応するカルバメートを生成さ
せ、これを、無水の酸媒質中で加水分解するか、または
無水媒質中で、触媒の存在下にて水素で水素化して、式
（Ｘ）
【化１１】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＲ′1 は、前記と同じ意
味を有する）のアミンを生成させ、これを、それぞれ式
ＲＳＯ2 Ｗまたは（ＲＳＯ2 ）2 Ｏ（式中、Ｒは式
（Ｉ）におけるのと同じ意味を有し、Ｗはハロゲン原子
を表わす）のハロゲン化または無水スルホニルと、第三
アミンの存在下にて非プロトン性媒質中で反応させるこ
とによってスルホニル化を行い、式（ＸＩ）
味を有する）のアミンを生成させ、これを、それぞれ式
ＲＳＯ2 Ｗまたは（ＲＳＯ2 ）2 Ｏ（式中、Ｒは式
（Ｉ）におけるのと同じ意味を有し、Ｗはハロゲン原子
を表わす）のハロゲン化または無水スルホニルと、第三
アミンの存在下にて非プロトン性媒質中で反応させるこ
とによってスルホニル化を行い、式（ＸＩ）
【化１２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ＲおよびＲ′1 は前記と同じ
意味を有する）のスルホンアミドを生成させ、これを、
基Ｒ′1 の性状によって、酸性の水性媒質中で加熱する
ことによりまたは接触水素化によって脱保護して式
（Ｉ）の化合物を生成させるか、または（ロ） プロト
ン性媒質中でアルカリ金属アルコラート、第三アミンま
たはアルカリ金属水酸化物の存在下にて、または高沸点
を有する不活性媒質中で第三または第二アミンの存在下
にて溶媒の還流下にて、アルキルニトロアセテートと縮
合して式（ＸＩＩ）
意味を有する）のスルホンアミドを生成させ、これを、
基Ｒ′1 の性状によって、酸性の水性媒質中で加熱する
ことによりまたは接触水素化によって脱保護して式
（Ｉ）の化合物を生成させるか、または（ロ） プロト
ン性媒質中でアルカリ金属アルコラート、第三アミンま
たはアルカリ金属水酸化物の存在下にて、または高沸点
を有する不活性媒質中で第三または第二アミンの存在下
にて溶媒の還流下にて、アルキルニトロアセテートと縮
合して式（ＸＩＩ）
【化１３】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、式（Ｉ）におけるのと
同じ意味を有する）の３−ニトロ−２（１Ｈ）−キノロ
ンを生成させ、これを、式（ＶＩ）のキノロンの保護に
ついて記載したのと同じ手法にしたがって式（ＶＩＩ）
の２−アルコキシキノリンとして保護して、式（ＸＩＩ
Ｉ）
同じ意味を有する）の３−ニトロ−２（１Ｈ）−キノロ
ンを生成させ、これを、式（ＶＩ）のキノロンの保護に
ついて記載したのと同じ手法にしたがって式（ＶＩＩ）
の２−アルコキシキノリンとして保護して、式（ＸＩＩ
Ｉ）
【化１４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＲ′1 は、式（Ｉ）におけ
るのと同じ意味を有する）の２−アルコキシキノリンを
生成させ、これのニトロ基をアルコール中、塩化スズま
たは水中、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下にて、また
は接触水素化により、還元して、前記の式（Ｘ）を有す
るアミンを生成させ、これをスルホニル化した後、前記
の脱保護を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることができる
ようにし、または（ハ） 式（ＸＩＶ）
るのと同じ意味を有する）の２−アルコキシキノリンを
生成させ、これのニトロ基をアルコール中、塩化スズま
たは水中、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下にて、また
は接触水素化により、還元して、前記の式（Ｘ）を有す
るアミンを生成させ、これをスルホニル化した後、前記
の脱保護を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることができる
ようにし、または（ハ） 式（ＸＩＶ）
【化１５】 （式中、Ｒは式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有し、Ｐ
はアミノ酸のアミン官能基についての通常の保護基を表
わす）の保護されたグリシン化合物であって、対応する
無水物、アジド、シアン化物またはハロゲン化物の形態
で活性化されたものと、不活性媒質中で、トリエチルア
ミンの存在下にて、縮合して、式（ＸＶ）
はアミノ酸のアミン官能基についての通常の保護基を表
わす）の保護されたグリシン化合物であって、対応する
無水物、アジド、シアン化物またはハロゲン化物の形態
で活性化されたものと、不活性媒質中で、トリエチルア
ミンの存在下にて、縮合して、式（ＸＶ）
【化１６】 （Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ＰおよびＲは前記と同じ意味を有す
る）のアルデヒドを生成させ、これを、アルコール性媒
質中で、アルカリ金属アルコラート、第三アミンまたは
アルカリ金属水酸化物の存在下にて環化させて、式（Ｘ
ＶＩ）
る）のアルデヒドを生成させ、これを、アルコール性媒
質中で、アルカリ金属アルコラート、第三アミンまたは
アルカリ金属水酸化物の存在下にて環化させて、式（Ｘ
ＶＩ）
【化１７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ＲおよびＰは前記と同じ意味
を有する）のキノリンを生成させ、これを、塩化アルミ
ニウムの存在下にて不活性溶媒中で、または接触水素化
により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、この
式（Ｉ）の化合物を、Ｘおよび／またはＹおよび／また
はＺが水素原子であるときには、芳香族環系の置換につ
いての標準的手法にしたがって親電子置換を行って、キ
ノロンのフェニル環上でモノ−、ジ−またはトリ−置換
した式（Ｉ）の化合物を生成させ、Ｘ、ＹまたはＺがニ
トロ基を表わすときには、対応するアミノまたはアシル
アミノ誘導体に転換することができ、このアミノ誘導体
はそれ自身有機化学の標準的手法によって対応するアジ
ド誘導体に転換することができ、Ｘがニトロ基であり、
隣接する炭素上に位置するＹがアジド基であるときに
は、環化を行って対応する１，２，５−オキサジアゾロ
化合物を生成させることができ、好適な場合には、標準
的な精製手法にしたがって精製することができ、好適な
場合には、標準的な分離手法にしたがって異性体に分離
し、所望ならば、製薬上許容可能な塩基とのその付加塩
に転換することを特徴とする、方法も包含する。
を有する）のキノリンを生成させ、これを、塩化アルミ
ニウムの存在下にて不活性溶媒中で、または接触水素化
により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、この
式（Ｉ）の化合物を、Ｘおよび／またはＹおよび／また
はＺが水素原子であるときには、芳香族環系の置換につ
いての標準的手法にしたがって親電子置換を行って、キ
ノロンのフェニル環上でモノ−、ジ−またはトリ−置換
した式（Ｉ）の化合物を生成させ、Ｘ、ＹまたはＺがニ
トロ基を表わすときには、対応するアミノまたはアシル
アミノ誘導体に転換することができ、このアミノ誘導体
はそれ自身有機化学の標準的手法によって対応するアジ
ド誘導体に転換することができ、Ｘがニトロ基であり、
隣接する炭素上に位置するＹがアジド基であるときに
は、環化を行って対応する１，２，５−オキサジアゾロ
化合物を生成させることができ、好適な場合には、標準
的な精製手法にしたがって精製することができ、好適な
場合には、標準的な分離手法にしたがって異性体に分離
し、所望ならば、製薬上許容可能な塩基とのその付加塩
に転換することを特徴とする、方法も包含する。
【００１９】製薬上許容可能な塩基の中としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔ−ブチルアミン、ジ
エチルアミン、エチレンジアミンなどを制限を設けるこ
となく挙げることができる。
化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔ−ブチルアミン、ジ
エチルアミン、エチレンジアミンなどを制限を設けるこ
となく挙げることができる。
【００２０】式（Ｉ）の化合物は、極めて有利な薬理特
性を有する。
性を有する。
【００２１】本発明の化合物の作用の二元機構は、膜結
合手法および電気生理学的手法によって検討することが
できる。
合手法および電気生理学的手法によって検討することが
できる。
【００２２】１） 膜結合 これは、ラットの皮質ホモゲネートを用いて行う。膜ペ
レットは示差遠心分離によりスクロース緩衝液中で従来
の方法で調製した後、使用時まで凍結させる。解凍後、
膜ホモゲネート２００μｌを、トリス−ＨＣｌ（３０ｍ
Ｍ）、ＣａＣｌ 2 （２．５ｍＭ）緩衝液、ｐＨ７．４に
採取し、〔 3Ｈ〕−ＡＭＰＡまたは〔 3Ｈ〕カイネート
２５μｌおよび試験生成物２５μｌの存在下にて、４℃
で３０分間インキュベーションを行う。非特異的結合
は、１０μＭクイスクアレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔ
ｅ）（ＡＭＰＡ結合）または１０μＭカイニン酸（カイ
ネート結合）の存在下にて計測する。次に、膜を濾過に
よって単離する。フィルターを乾燥した後、放射能をシ
ンチレーションによって測定する。
レットは示差遠心分離によりスクロース緩衝液中で従来
の方法で調製した後、使用時まで凍結させる。解凍後、
膜ホモゲネート２００μｌを、トリス−ＨＣｌ（３０ｍ
Ｍ）、ＣａＣｌ 2 （２．５ｍＭ）緩衝液、ｐＨ７．４に
採取し、〔 3Ｈ〕−ＡＭＰＡまたは〔 3Ｈ〕カイネート
２５μｌおよび試験生成物２５μｌの存在下にて、４℃
で３０分間インキュベーションを行う。非特異的結合
は、１０μＭクイスクアレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔ
ｅ）（ＡＭＰＡ結合）または１０μＭカイニン酸（カイ
ネート結合）の存在下にて計測する。次に、膜を濾過に
よって単離する。フィルターを乾燥した後、放射能をシ
ンチレーションによって測定する。
【００２３】２） アフリカツメガエルの卵母細胞にお
けるＥＡＡにより誘導される電流 アフリカツメガエルの卵母細胞にラットの大脳皮質から
単離したポリ（Ａ）+ｍＲＮＡ５０μｇを注射し、１８
℃で２〜３日間インキュベーションして、その中にタン
パク質を発現させる。ＥＡＡによって誘導される内部電
流を、組成がＮａＣｌ（８２．５ｍＭ）、ＫＣｌ（２．
５ｍＭ）、ＣａＣｌ2 （１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2 （１ｍ
Ｍ）、ＮａＨ2 ＰＯ4 （１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（５ｍ
Ｍ）の媒質、ｐＨ７．４中で、２−電極電圧−クランプ
法（電位＝−６０ｍＶ）によって測定する。ＮＭＤＡと
グリシンとによって誘導される電流の測定には、ＭｇＣ
ｌ2 を媒質から省いてＣａＣｌ2 の濃度を２ｍＭにす
る。電流を誘導するＥＡＡ作動薬は下記の濃度で使用す
る。カイネート：１００μＭ；ＡＭＰＡ：３０μＭ；グ
リシン／ＮＭＤＡ：３／３０μＭ。試験生成物は作動薬
の適用の３０秒前および際中に適用する。
けるＥＡＡにより誘導される電流 アフリカツメガエルの卵母細胞にラットの大脳皮質から
単離したポリ（Ａ）+ｍＲＮＡ５０μｇを注射し、１８
℃で２〜３日間インキュベーションして、その中にタン
パク質を発現させる。ＥＡＡによって誘導される内部電
流を、組成がＮａＣｌ（８２．５ｍＭ）、ＫＣｌ（２．
５ｍＭ）、ＣａＣｌ2 （１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2 （１ｍ
Ｍ）、ＮａＨ2 ＰＯ4 （１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（５ｍ
Ｍ）の媒質、ｐＨ７．４中で、２−電極電圧−クランプ
法（電位＝−６０ｍＶ）によって測定する。ＮＭＤＡと
グリシンとによって誘導される電流の測定には、ＭｇＣ
ｌ2 を媒質から省いてＣａＣｌ2 の濃度を２ｍＭにす
る。電流を誘導するＥＡＡ作動薬は下記の濃度で使用す
る。カイネート：１００μＭ；ＡＭＰＡ：３０μＭ；グ
リシン／ＮＭＤＡ：３／３０μＭ。試験生成物は作動薬
の適用の３０秒前および際中に適用する。
【００２４】３） グルタミン作動性（ｇｌｕｔａｍｅ
ｒｇｉｃ）の興奮性求心経路（シェーファー側副枝）の
刺激によって誘導される海馬興奮性のシナプス後部電位
（ＥＰＳＰ） ラット海馬の横断切片（５００μＭ）を、組成がＮａＣ
ｌ（１２０ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＣａＣｌ2 （１
ｍＭ）、ＭｇＳＯ4 （１ｍＭ）、ＫＨ2 ＰＯ4（１．３
ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3 （２０ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０
ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）の媒質、ｐＨ７．３５
に入れる。ＥＰＳＰを放射状層の刺激の際にＣＡ１領域
の樹状突起部で３０秒毎に記録する（５０〜１００μ
Ａ、２０μｓ）。ＥＰＳＰを負の波のピークで評価す
る。試験生成物を１０分間適用する。
ｒｇｉｃ）の興奮性求心経路（シェーファー側副枝）の
刺激によって誘導される海馬興奮性のシナプス後部電位
（ＥＰＳＰ） ラット海馬の横断切片（５００μＭ）を、組成がＮａＣ
ｌ（１２０ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＣａＣｌ2 （１
ｍＭ）、ＭｇＳＯ4 （１ｍＭ）、ＫＨ2 ＰＯ4（１．３
ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3 （２０ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０
ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）の媒質、ｐＨ７．３５
に入れる。ＥＰＳＰを放射状層の刺激の際にＣＡ１領域
の樹状突起部で３０秒毎に記録する（５０〜１００μ
Ａ、２０μｓ）。ＥＰＳＰを負の波のピークで評価す
る。試験生成物を１０分間適用する。
【００２５】本発明の化合物をＡＭＰＡレセプターとの
相互作用について記載された最も新しい化合物と比較し
て検討した。それらは２，３−キノキサリンジオン化合
物であり、更に具体的には６−シアノ−７−ニトロ−
２，３−キノキサリンジオン（ＣＮＱＸ）および６−ニ
トロ−７−スルファモイルベンゾ〔ｆ〕キノキサリン−
２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）である。
相互作用について記載された最も新しい化合物と比較し
て検討した。それらは２，３−キノキサリンジオン化合
物であり、更に具体的には６−シアノ−７−ニトロ−
２，３−キノキサリンジオン（ＣＮＱＸ）および６−ニ
トロ−７−スルファモイルベンゾ〔ｆ〕キノキサリン−
２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）である。
【００２６】結合研究では、本発明の化合物はＫｉが１
０-6Ｍ未満であるので極めて有利な強度でＡＭＰＡレセ
プターに結合することを示していた。 ＣＮＱＸ Ｋｉ＝０．０７μＭ、 例２ Ｋｉ＝０．６μＭ
０-6Ｍ未満であるので極めて有利な強度でＡＭＰＡレセ
プターに結合することを示していた。 ＣＮＱＸ Ｋｉ＝０．０７μＭ、 例２ Ｋｉ＝０．６μＭ
【００２７】それらも、アフリカツメガエルの卵母細胞
でのＡＭＰＡおよびカイネートによる電流の機能活性化
を抑制することができる。 ＡＭＰＡ電流 ＣＮＱＸ Ｋｉ＝０．４０μＭ ＮＢＱＸ Ｋｉ＝０．０６μＭ 例２ Ｋｉ＝０．３７μＭ カイネート電流 ＣＮＱＸ ＩＣ50＝０．２７μＭ ＮＢＱＸ ＩＣ50＝０．０６μＭ 例２ ＩＣ50＝０．５０μＭ
でのＡＭＰＡおよびカイネートによる電流の機能活性化
を抑制することができる。 ＡＭＰＡ電流 ＣＮＱＸ Ｋｉ＝０．４０μＭ ＮＢＱＸ Ｋｉ＝０．０６μＭ 例２ Ｋｉ＝０．３７μＭ カイネート電流 ＣＮＱＸ ＩＣ50＝０．２７μＭ ＮＢＱＸ ＩＣ50＝０．０６μＭ 例２ ＩＣ50＝０．５０μＭ
【００２８】同じものを、ＡＭＰＡ／カイネートレセプ
ターの活性化によって誘導される（したがつて、ＮＭＤ
Ａレセプターを遮断するＭｇ++の存在下にて測定され
る）海馬ＥＰＳＰの抑制に適用する。 ＣＮＱＸ ＩＣ50＝２．９μＭ ＮＢＱＸ ＩＣ50＝１ μＭ 例２ ＩＣ50＝１０ μＭ
ターの活性化によって誘導される（したがつて、ＮＭＤ
Ａレセプターを遮断するＭｇ++の存在下にて測定され
る）海馬ＥＰＳＰの抑制に適用する。 ＣＮＱＸ ＩＣ50＝２．９μＭ ＮＢＱＸ ＩＣ50＝１ μＭ 例２ ＩＣ50＝１０ μＭ
【００２９】ＡＭＰＡ／カイネートレセプターに関する
本発明の化合物の活性はキノキサリンジオンの活性の６
〜１０分の１であるが、それらの新規性およびそれらの
治療上の重要性は、ＮＭＤＡ／グリシンレセプターの活
性化によって誘導される電気生理学的現象の連結抑制を
行うことができる（したがって、マグネシウムの不在で
測定される）点にある。 アフリカツメガエル卵母細胞 ＣＮＱＸ Ｋｉ＝ ２．１μＭ ＮＢＱＸ Ｋｉ＞１０００ μＭ 例２ Ｋｉ＝ ０．６２μＭ 海馬ＥＰＳＰ ＣＮＱＸ ＩＣ50＝１００μＭ ＮＢＱＸ ＩＣ50＞１００μＭ 例２ ＩＣ50＝４０μＭ
本発明の化合物の活性はキノキサリンジオンの活性の６
〜１０分の１であるが、それらの新規性およびそれらの
治療上の重要性は、ＮＭＤＡ／グリシンレセプターの活
性化によって誘導される電気生理学的現象の連結抑制を
行うことができる（したがって、マグネシウムの不在で
測定される）点にある。 アフリカツメガエル卵母細胞 ＣＮＱＸ Ｋｉ＝ ２．１μＭ ＮＢＱＸ Ｋｉ＞１０００ μＭ 例２ Ｋｉ＝ ０．６２μＭ 海馬ＥＰＳＰ ＣＮＱＸ ＩＣ50＝１００μＭ ＮＢＱＸ ＩＣ50＞１００μＭ 例２ ＩＣ50＝４０μＭ
【００３０】この作用の二元機構は、ＡＭＰＡレセプタ
ーおよびＮＭＤＡ／グリシンレセプターに関する抑制活
性の間の比率を計算することによって評価することがで
きる。 アフリカツメガエル卵母細胞 海馬ＥＰＳＰ Ki AMPA/Ki NMDA ／グリシン IC50AMPA- カイネート／IC50 NMDA- グリシン CNQX ０．１９ ０．０３ NBQX <<0.001 <<0.001 例２ ０．６０ ０．２５
ーおよびＮＭＤＡ／グリシンレセプターに関する抑制活
性の間の比率を計算することによって評価することがで
きる。 アフリカツメガエル卵母細胞 海馬ＥＰＳＰ Ki AMPA/Ki NMDA ／グリシン IC50AMPA- カイネート／IC50 NMDA- グリシン CNQX ０．１９ ０．０３ NBQX <<0.001 <<0.001 例２ ０．６０ ０．２５
【００３１】したがって、本発明の化合物の二元機構
は、キノキサリンジオンＣＮＱＸの場合と比較して３〜
８倍顕著であり、ＥＡＡに関連した神経毒性現象に対し
て極めて大きな治療能力を示す。
は、キノキサリンジオンＣＮＱＸの場合と比較して３〜
８倍顕著であり、ＥＡＡに関連した神経毒性現象に対し
て極めて大きな治療能力を示す。
【００３２】本発明の主題は、少なくとも１個の式
（Ｉ）の化合物を単独でまたは１種類以上の不活性で毒
性のない賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含む製薬
組成物でもある。
（Ｉ）の化合物を単独でまたは１種類以上の不活性で毒
性のない賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含む製薬
組成物でもある。
【００３３】本発明の製薬組成物としては、更に具体的
には、経口、非経口または経鼻投与に好適なもの、単純
なまたは糖衣錠、舌下錠、硬質ゼラチン、カプセル、ト
ローチ、座薬、クリーム、軟質、皮膚ゲルなどが挙げら
れる。
には、経口、非経口または経鼻投与に好適なもの、単純
なまたは糖衣錠、舌下錠、硬質ゼラチン、カプセル、ト
ローチ、座薬、クリーム、軟質、皮膚ゲルなどが挙げら
れる。
【００３４】妥当な投与形態は、患者の年齢および体
重、病状の性状および重篤さ、および投与経路によって
変わる。一般的には、単回投与量は２４時間に１〜３回
に分けて投与する治療に対して１〜１０００ｍｇであ
る。
重、病状の性状および重篤さ、および投与経路によって
変わる。一般的には、単回投与量は２４時間に１〜３回
に分けて投与する治療に対して１〜１０００ｍｇであ
る。
【００３５】下記の例により本発明を例示するが、本発
明を制限するものではない。
明を制限するものではない。
【００３６】用いる出発物質は既知生成物であるかまた
は既知の手順によって調製した生成物である。
は既知の手順によって調製した生成物である。
【００３７】例１ ３−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）−２（１
Ｈ）−キノロン 段階Ａ ： ２−メトキシ−３−ニトロキノリン 〔シー・ティー・アラバスター（Ｃ．Ｔ．ＡＬＡＢＡＳ
ＴＥＲ）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２０４８
−２０５６，１９８８）によって記載された手法にした
がってアントラニル酸から調製した〕３−ニトロ−２
（１Ｈ）−キノロン７．９ミリモルをオキシ塩化リン１
０ｍｌに溶解したものを２時間還流する。過剰のオキシ
塩化リンを減圧下にて留去する。残渣油をジクロロメタ
ン５０ｍｌに溶解する。この有機相を水で洗浄して中性
ｐＨとし、乾燥して、真空で蒸発させる。残渣をメタノ
ール４０ｍｌに溶解した後、ナトリウムメチレートをメ
タノールに溶解した１Ｎ溶液１２ｍｌを攪拌しながら加
える。混合物を１５分間還流する。冷却して、メタノー
ルを蒸発させた後、残渣をジクロロメタン５０ｍｌおよ
び水５０ｍｌに吸収させる。沈澱が生じた後、有機相を
分離し、乾燥して、真空で蒸発する。予想生成物が得ら
れ、これをヘキサン／酢酸エチル（９：１）混合物を溶
出溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィに
よって精製する。融点 ：１０５℃。
Ｈ）−キノロン 段階Ａ ： ２−メトキシ−３−ニトロキノリン 〔シー・ティー・アラバスター（Ｃ．Ｔ．ＡＬＡＢＡＳ
ＴＥＲ）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２０４８
−２０５６，１９８８）によって記載された手法にした
がってアントラニル酸から調製した〕３−ニトロ−２
（１Ｈ）−キノロン７．９ミリモルをオキシ塩化リン１
０ｍｌに溶解したものを２時間還流する。過剰のオキシ
塩化リンを減圧下にて留去する。残渣油をジクロロメタ
ン５０ｍｌに溶解する。この有機相を水で洗浄して中性
ｐＨとし、乾燥して、真空で蒸発させる。残渣をメタノ
ール４０ｍｌに溶解した後、ナトリウムメチレートをメ
タノールに溶解した１Ｎ溶液１２ｍｌを攪拌しながら加
える。混合物を１５分間還流する。冷却して、メタノー
ルを蒸発させた後、残渣をジクロロメタン５０ｍｌおよ
び水５０ｍｌに吸収させる。沈澱が生じた後、有機相を
分離し、乾燥して、真空で蒸発する。予想生成物が得ら
れ、これをヘキサン／酢酸エチル（９：１）混合物を溶
出溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィに
よって精製する。融点 ：１０５℃。
【００３８】段階Ｂ： ２−メトキシ−３−アミノキノ
リン 前段階で得られた生成物７．８ｍｌをエタノール５０ｍ
ｌに懸濁させる。塩化スズ二水和物３９ミリモルをこの
懸濁液に加え、混合物を１時間還流する。クロロホルム
４００ｍｌと水１００ｍｌを、こうして得られた溶液に
加える。溶液に水性重炭酸ナトリウム溶液を加えてアル
カリ性にする。生成する懸濁液を濾過し、沈澱が生じた
後に有機相を水性相から分離し、水性相をクロロホルム
で再度抽出する。纏めた有機相を乾燥し、蒸発させた。
残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）混合物を溶出
溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィによ
って精製したところ、予想生成物が得られる。融点 ：８４℃。
リン 前段階で得られた生成物７．８ｍｌをエタノール５０ｍ
ｌに懸濁させる。塩化スズ二水和物３９ミリモルをこの
懸濁液に加え、混合物を１時間還流する。クロロホルム
４００ｍｌと水１００ｍｌを、こうして得られた溶液に
加える。溶液に水性重炭酸ナトリウム溶液を加えてアル
カリ性にする。生成する懸濁液を濾過し、沈澱が生じた
後に有機相を水性相から分離し、水性相をクロロホルム
で再度抽出する。纏めた有機相を乾燥し、蒸発させた。
残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）混合物を溶出
溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィによ
って精製したところ、予想生成物が得られる。融点 ：８４℃。
【００３９】段階Ｃ： ２−メトキシ−３−（トリフル
オロメチルスルホニルアミノ）キノリン 前段階で得られた生成物３．２ミリモルを０℃でジクロ
ロメタン５０ｍｌに溶解し、次にトリエチルアミン３．
３ミリモルをこの溶液に加えた後、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸４ミリモルを滴下して加える。混合物を
０℃で３０分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌する。
１Ｎ塩酸１０ｍｌで洗浄した後、有機相を１Ｎ水性水酸
化カリウム溶液で抽出し、次に水で抽出する。纏めた有
機相を１Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出す
る。次に、こうして得られる有機相を乾燥し、蒸発させ
る。予想生成物が、白色粉末の形態で得られる。融点 ：１３５℃。
オロメチルスルホニルアミノ）キノリン 前段階で得られた生成物３．２ミリモルを０℃でジクロ
ロメタン５０ｍｌに溶解し、次にトリエチルアミン３．
３ミリモルをこの溶液に加えた後、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸４ミリモルを滴下して加える。混合物を
０℃で３０分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌する。
１Ｎ塩酸１０ｍｌで洗浄した後、有機相を１Ｎ水性水酸
化カリウム溶液で抽出し、次に水で抽出する。纏めた有
機相を１Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出す
る。次に、こうして得られる有機相を乾燥し、蒸発させ
る。予想生成物が、白色粉末の形態で得られる。融点 ：１３５℃。
【００４０】段階Ｄ： ３−（トリフルオロメチルスル
ホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 前段階で得られた生成物３．４ミリモルをメタノール２
０ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌに溶解したものを２時間還
流する。混合物を一晩室温に放置する。形成された白色
固形物を濾別し、乾燥したところ、予想生成物が得られ
る。融点 ： ２０４℃。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４１．１０ ２．４１ ９．５９ １０．９７ 実測値： ４１．２５ ２．６７ ９．７３ １１．２８
ホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 前段階で得られた生成物３．４ミリモルをメタノール２
０ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌに溶解したものを２時間還
流する。混合物を一晩室温に放置する。形成された白色
固形物を濾別し、乾燥したところ、予想生成物が得られ
る。融点 ： ２０４℃。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４１．１０ ２．４１ ９．５９ １０．９７ 実測値： ４１．２５ ２．６７ ９．７３ １１．２８
【００４１】例２ ７−ニトロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン段階Ａ ： ３−ニトロ−６−ヒドロキシメチルアニリン ５−ニトロアントラニル酸５５ミリモルを無水のテトラ
ヒドロフラン２５０ｍｌに溶解する。この溶液にボラン
／ジメチルスルフィド錯体１１０ミリモルを滴下して加
える。次いで、溶液を２時間還流し、氷中で冷却し、水
１０ｍｌを滴下して加える。ガスの活性が止んだなら、
濃塩酸３０ｍｌを前記の混合物に加え、溶液を３０分間
還流する。冷却後、混合物を氷５００ｍｌに投入する。
水性相をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄し、濃水酸化ナ
トリウム水性溶液（３０％）でアルカリ性にして、ジク
ロロメタンで数回抽出する。有機相を纏めて、乾燥し、
真空下にて蒸発させ、予想生成物を得る。融点 ：１３０℃。
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン段階Ａ ： ３−ニトロ−６−ヒドロキシメチルアニリン ５−ニトロアントラニル酸５５ミリモルを無水のテトラ
ヒドロフラン２５０ｍｌに溶解する。この溶液にボラン
／ジメチルスルフィド錯体１１０ミリモルを滴下して加
える。次いで、溶液を２時間還流し、氷中で冷却し、水
１０ｍｌを滴下して加える。ガスの活性が止んだなら、
濃塩酸３０ｍｌを前記の混合物に加え、溶液を３０分間
還流する。冷却後、混合物を氷５００ｍｌに投入する。
水性相をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄し、濃水酸化ナ
トリウム水性溶液（３０％）でアルカリ性にして、ジク
ロロメタンで数回抽出する。有機相を纏めて、乾燥し、
真空下にて蒸発させ、予想生成物を得る。融点 ：１３０℃。
【００４２】段階Ｂ： ３−ニトロ−６−ホルミルアニ
リン 二酸化マンガン７５ミリモルを、ジクロロメタン中に前
段階で得られた生成物３７．６ミリモルを含む溶液に一
回で加え、こうして得られる懸濁液を室温で２時間攪拌
する。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸
エチル（７５：２５）混合物を溶出溶媒として用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィによって精製したとこ
ろ、予想生成物が得られる。融点 ：１２３℃。
リン 二酸化マンガン７５ミリモルを、ジクロロメタン中に前
段階で得られた生成物３７．６ミリモルを含む溶液に一
回で加え、こうして得られる懸濁液を室温で２時間攪拌
する。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸
エチル（７５：２５）混合物を溶出溶媒として用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィによって精製したとこ
ろ、予想生成物が得られる。融点 ：１２３℃。
【００４３】段階Ｃ： ７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
ロン−３−カルボン酸 メチルエステル ジメチルマロネート３６ミリモルおよびナトリウムメチ
レートをメタノールに溶解した１Ｎ溶液２４ｍｌを、メ
タノール２５ｍｌ中に段階Ｂで得られた生成物１２ミリ
モルを含む懸濁液に加える。懸濁液を室温で２日間攪拌
する。次に、形成した緑色沈澱を濾別し、メタノールで
洗浄した後エーテルで洗浄し、乾燥すると、予想生成物
を生じ、これをそれ以上処理することなく段階Ｄで用い
る。
ロン−３−カルボン酸 メチルエステル ジメチルマロネート３６ミリモルおよびナトリウムメチ
レートをメタノールに溶解した１Ｎ溶液２４ｍｌを、メ
タノール２５ｍｌ中に段階Ｂで得られた生成物１２ミリ
モルを含む懸濁液に加える。懸濁液を室温で２日間攪拌
する。次に、形成した緑色沈澱を濾別し、メタノールで
洗浄した後エーテルで洗浄し、乾燥すると、予想生成物
を生じ、これをそれ以上処理することなく段階Ｄで用い
る。
【００４４】段階Ｄ： ７−ニトロ−２−メトキシキノ
リン−３−カルボン酸 メチルエステル 段階Ｃで得られた生成物をオキシ塩化リン１０ｍｌに溶
解したものを６時間還流すること以外は、例１の段階Ａ
に記載したのと同じ手順にしたがって予想生成物が得ら
れる。融点 ：１７４℃。
リン−３−カルボン酸 メチルエステル 段階Ｃで得られた生成物をオキシ塩化リン１０ｍｌに溶
解したものを６時間還流すること以外は、例１の段階Ａ
に記載したのと同じ手順にしたがって予想生成物が得ら
れる。融点 ：１７４℃。
【００４５】段階Ｅ： ２−メトキシ−７−ニトロキノ
リン−３−カルボン酸 前段階で得られる生成物７５ミリモルを、１Ｎ水酸化カ
リウム溶液２０ｍｌおよびメタノール８０ｍｌの存在下
にて１時間３０分間還流することによって加水分解を行
う。メタノールを蒸発させた後、懸濁液を水で希釈す
る。ジクロロメタンで洗浄した水性相を１Ｎ塩酸で酸性
にし、生成する白色固形物をジクロロメタンで抽出す
る。有機相を乾燥して蒸発させたところ、白色固形物の
形態で予想生成物が得られる。融点 ：２０３℃。
リン−３−カルボン酸 前段階で得られる生成物７５ミリモルを、１Ｎ水酸化カ
リウム溶液２０ｍｌおよびメタノール８０ｍｌの存在下
にて１時間３０分間還流することによって加水分解を行
う。メタノールを蒸発させた後、懸濁液を水で希釈す
る。ジクロロメタンで洗浄した水性相を１Ｎ塩酸で酸性
にし、生成する白色固形物をジクロロメタンで抽出す
る。有機相を乾燥して蒸発させたところ、白色固形物の
形態で予想生成物が得られる。融点 ：２０３℃。
【００４６】段階Ｆ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−７−ニトロ−２−メトキシキノリン 前段階で得られる生成物６ミリモル、トリエチルアミン
６．５ミリモルおよびジフェノキシホスホリルアジド
６．５ミリモルを、トルエン１００ｍｌ中で混合する。
この溶液を、ガスの発生が止むまで、窒素雰囲気下にて
７５℃に加熱する。無水のｔ−ブタノール１００ｍｌを
加え、混合物を１時間還流する。溶液を冷却した後、黄
色固形物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。次に、
溶媒を纏めて、蒸発させる。残渣を水１００ｍｌとジク
ロロメタン１００ｍｌに吸収させる。有機相を乾燥し、
蒸発させる。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）混
合物を溶出溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィによって精製したところ、予想生成物が得られ
る。融点 ：１６７℃。
ミノ−７−ニトロ−２−メトキシキノリン 前段階で得られる生成物６ミリモル、トリエチルアミン
６．５ミリモルおよびジフェノキシホスホリルアジド
６．５ミリモルを、トルエン１００ｍｌ中で混合する。
この溶液を、ガスの発生が止むまで、窒素雰囲気下にて
７５℃に加熱する。無水のｔ−ブタノール１００ｍｌを
加え、混合物を１時間還流する。溶液を冷却した後、黄
色固形物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。次に、
溶媒を纏めて、蒸発させる。残渣を水１００ｍｌとジク
ロロメタン１００ｍｌに吸収させる。有機相を乾燥し、
蒸発させる。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）混
合物を溶出溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィによって精製したところ、予想生成物が得られ
る。融点 ：１６７℃。
【００４７】段階Ｇ： ３−アミン−２−メトキシ−７
−ニトロキノリン 無水の酢酸エチル２５ｍｌ中に前段階で得られた生成物
１．５ミリモルを含む懸濁液を０℃に冷却し、乾燥した
塩化水素ガスで飽和する。３時間攪拌した後、溶媒を無
水条件中で真空下室温で留去する。次に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液２５ｍｌを加え、水性相を酢酸エチルで抽
出する。有機相を乾燥して、蒸発させる。このようにし
て得られる黄色固形物をジクロロメタンに溶解し、濾過
し、蒸発させることにより精製したところ、予想生成物
が得られる。融点 ：１６６℃。
−ニトロキノリン 無水の酢酸エチル２５ｍｌ中に前段階で得られた生成物
１．５ミリモルを含む懸濁液を０℃に冷却し、乾燥した
塩化水素ガスで飽和する。３時間攪拌した後、溶媒を無
水条件中で真空下室温で留去する。次に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液２５ｍｌを加え、水性相を酢酸エチルで抽
出する。有機相を乾燥して、蒸発させる。このようにし
て得られる黄色固形物をジクロロメタンに溶解し、濾過
し、蒸発させることにより精製したところ、予想生成物
が得られる。融点 ：１６６℃。
【００４８】段階Ｈ： ７−ニトロ−３−（トリフルオ
ロメチルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 無水トリフルオロメタンスルホン酸２ミリモルを、ジク
ロロメタン５０ｍｌ中に前段階で得られた化合物１．７
ミリモルとトリエチルアミン２ミリモルとを含む０℃の
溶液に滴下して加える。室温に戻した後、溶液を一晩攪
拌し、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させる。残渣をメタ
ノール２ｍｌと濃塩酸２ｍｌとに吸収させる。この溶液
を２時間還流し、冷却した後、酢酸エチルで抽出する。
次いで、有機相を乾燥して、蒸発させる。次に、残渣を
ジクロロメタン／エタノール／酢酸（９５：４．５：
０．５）混合物を溶出溶媒として用いてシリカゲル上で
精製すると、予想生成物が得られる。次に、これをトル
エン／酢酸エチル（９：１）混合物中で結晶化させて、
乾燥する。融点 ：２４０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５０ 実測値： ３５．７６ ２．００ １２．３９ ９．５６
ロメチルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 無水トリフルオロメタンスルホン酸２ミリモルを、ジク
ロロメタン５０ｍｌ中に前段階で得られた化合物１．７
ミリモルとトリエチルアミン２ミリモルとを含む０℃の
溶液に滴下して加える。室温に戻した後、溶液を一晩攪
拌し、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させる。残渣をメタ
ノール２ｍｌと濃塩酸２ｍｌとに吸収させる。この溶液
を２時間還流し、冷却した後、酢酸エチルで抽出する。
次いで、有機相を乾燥して、蒸発させる。次に、残渣を
ジクロロメタン／エタノール／酢酸（９５：４．５：
０．５）混合物を溶出溶媒として用いてシリカゲル上で
精製すると、予想生成物が得られる。次に、これをトル
エン／酢酸エチル（９：１）混合物中で結晶化させて、
乾燥する。融点 ：２４０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５０ 実測値： ３５．７６ ２．００ １２．３９ ９．５６
【００４９】例２ａ ７−ニトロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン この方法の段階ＡおよびＢは例２に記載したものと同一
である。例２の段階Ｃ〜Ｈは、下記の段階Ｃ〜Ｅに代え
ることができ、同じ化合物を生成させることができる。
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン この方法の段階ＡおよびＢは例２に記載したものと同一
である。例２の段階Ｃ〜Ｈは、下記の段階Ｃ〜Ｅに代え
ることができ、同じ化合物を生成させることができる。
【００５０】段階Ｃ： Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル〕−
３−ニトロ−６−ホルミルアニリン 塩化２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−トリフルオロメチルスル
ホニルアミノ）アセチル８．５ミリモルを、アセトン１
００ｍｌ中に前段階に記載された化合物１６．５ミリモ
ルを含む０℃の溶液に滴下して加える。溶液を室温で１
８時間攪拌し続け、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル１
００ｍｌに吸収させる。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄した
後、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、最後に水で洗浄し
た後、乾燥し、蒸発させる。残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル（８：２）混合物を溶出溶媒として用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィにより精製すると、予想生成物が
得られる。融点 ：１５７℃。
−トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル〕−
３−ニトロ−６−ホルミルアニリン 塩化２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−トリフルオロメチルスル
ホニルアミノ）アセチル８．５ミリモルを、アセトン１
００ｍｌ中に前段階に記載された化合物１６．５ミリモ
ルを含む０℃の溶液に滴下して加える。溶液を室温で１
８時間攪拌し続け、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル１
００ｍｌに吸収させる。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄した
後、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、最後に水で洗浄し
た後、乾燥し、蒸発させる。残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル（８：２）混合物を溶出溶媒として用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィにより精製すると、予想生成物が
得られる。融点 ：１５７℃。
【００５１】段階Ｄ： ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−トリ
フルオロメチルスルホニルアミノ）−７−ニトロ−２
（１Ｈ）−キノロン メタノール２０ｍｌおよびナトリウムメチレートの１Ｎ
メタノール溶液２ｍｌ中に前段階で得られた化合物１．
８ミリモルを含む溶液を、室温で２時間攪拌する。この
溶液を氷１００ｍｌに投入し、酢酸エチルで数回抽出す
る。纏めた有機相を乾燥して、蒸発させる。残渣をヘキ
サン／酢酸エチル（７５：２５）混合物を溶出溶媒とし
て用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製す
ると、予想生成物が得られる。融点 ：２２４℃。
フルオロメチルスルホニルアミノ）−７−ニトロ−２
（１Ｈ）−キノロン メタノール２０ｍｌおよびナトリウムメチレートの１Ｎ
メタノール溶液２ｍｌ中に前段階で得られた化合物１．
８ミリモルを含む溶液を、室温で２時間攪拌する。この
溶液を氷１００ｍｌに投入し、酢酸エチルで数回抽出す
る。纏めた有機相を乾燥して、蒸発させる。残渣をヘキ
サン／酢酸エチル（７５：２５）混合物を溶出溶媒とし
て用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製す
ると、予想生成物が得られる。融点 ：２２４℃。
【００５２】段階Ｅ： ７−ニトロ−３−（トリフルオ
ロメチルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 塩化アルミニウム６ミリモルを、ジクロロメタン２０ｍ
ｌ中に前段階で得られた生成物１．２ミリモルを含む溶
液に室温で加える。混合物を２時間攪拌した後、氷５０
ｍｌに投入し、１Ｎ塩酸２０ｍｌを添加する。水性相を
酢酸エチルで抽出した後、有機相を乾燥し、蒸発させ
る。ジクロロメタン／エタノール／酢酸（９５：４．
５：０．５）混合物を溶出溶媒として用いて、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィによって精製すると、予想精製
物が得られる。これをトルエン／酢酸エチル（９：１）
混合物中で結晶化され、真空下にて７５℃で乾燥する。融点 ：２４０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５０ 実測値： ３５．２１ １．９５ １２．２４ ９．５５
ロメチルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 塩化アルミニウム６ミリモルを、ジクロロメタン２０ｍ
ｌ中に前段階で得られた生成物１．２ミリモルを含む溶
液に室温で加える。混合物を２時間攪拌した後、氷５０
ｍｌに投入し、１Ｎ塩酸２０ｍｌを添加する。水性相を
酢酸エチルで抽出した後、有機相を乾燥し、蒸発させ
る。ジクロロメタン／エタノール／酢酸（９５：４．
５：０．５）混合物を溶出溶媒として用いて、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィによって精製すると、予想精製
物が得られる。これをトルエン／酢酸エチル（９：１）
混合物中で結晶化され、真空下にて７５℃で乾燥する。融点 ：２４０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５０ 実測値： ３５．２１ １．９５ １２．２４ ９．５５
【００５３】例３〜５および８〜１０を、対応する出発
物質を用いて、例１、２または２ａに記載の方法の一つ
を実施することによって得た。
物質を用いて、例１、２または２ａに記載の方法の一つ
を実施することによって得た。
【００５４】例３： ３−メチルスルホニルアミノ−２
（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：２５２℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５０．４１ ４．２３ １１．７６ １３．４６ 実測値： ５０．３８ ４．３５ １１．６０ １３．３４
（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：２５２℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５０．４１ ４．２３ １１．７６ １３．４６ 実測値： ５０．３８ ４．３５ １１．６０ １３．３４
【００５５】例４： ３−（ベンゼンスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：２３５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５９．９９ ４．０３ ９．３３ １０．６８ 実測値： ５９．７８ ４．０８ ９．３０ １０．１９
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：２３５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５９．９９ ４．０３ ９．３３ １０．６８ 実測値： ５９．７８ ４．０８ ９．３０ １０．１９
【００５６】例５： ３−（２−チエニルスルホニルア
ミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：２４０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５０．９７ ３．２９ ９．１４ ２０．９３ 実測値： ５１．０６ ３．２５ ９．０３ ２０．５５
ミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：２４０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５０．９７ ３．２９ ９．１４ ２０．９３ 実測値： ５１．０６ ３．２５ ９．０３ ２０．５５
【００５７】例６ ８−ニトロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン、および例７ ：６−ニトロ−３−（トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン これら２種類の化合物は例１に記載の化合物の親電子ニ
トロ化によって得た。濃硝酸２ｍｌと濃硫酸１ｍｌを含
む溶液を０℃で調製する。この溶液３３０μｌを例１に
記載の化合物３．４ミリモルを含む濃硫酸２ｍｌの溶液
に０℃で滴下して加える。次いで、混合物を０℃で１０
分間攪拌した後、室温で１時間３０分間攪拌する。反応
媒質を０℃に冷却した後、水８ｍｌを滴下しながら、攪
拌しながら加える。生成した黄色沈澱を濾別し、水で洗
浄して、乾燥する。２種類の異性体を、ジクロロメタン
／エタノール／酢酸（９０：９：１）混合物を溶出溶媒
として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィによって
分離する。
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン、および例７ ：６−ニトロ−３−（トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン これら２種類の化合物は例１に記載の化合物の親電子ニ
トロ化によって得た。濃硝酸２ｍｌと濃硫酸１ｍｌを含
む溶液を０℃で調製する。この溶液３３０μｌを例１に
記載の化合物３．４ミリモルを含む濃硫酸２ｍｌの溶液
に０℃で滴下して加える。次いで、混合物を０℃で１０
分間攪拌した後、室温で１時間３０分間攪拌する。反応
媒質を０℃に冷却した後、水８ｍｌを滴下しながら、攪
拌しながら加える。生成した黄色沈澱を濾別し、水で洗
浄して、乾燥する。２種類の異性体を、ジクロロメタン
／エタノール／酢酸（９０：９：１）混合物を溶出溶媒
として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィによって
分離する。
【００５８】例６ ８−ニトロ異性体を最初に溶出し、酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物中で再結晶させる。融点 ：２０５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５１ 実測値： ３５．８２ ２．１０ １２．４４ ９．７２
ン混合物中で再結晶させる。融点 ：２０５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５１ 実測値： ３５．８２ ２．１０ １２．４４ ９．７２
【００５９】例７ ６−ニトロ異性体を次に溶出し、イソプロパノール中で
再結晶させる。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５１ 実測値： ３５．８８ ２．１０ １２．４５ ９．８１
再結晶させる。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３５．６２ １．７９ １２．４６ ９．５１ 実測値： ３５．８８ ２．１０ １２．４５ ９．８１
【００６０】例８ ６，７−メチレンジオキシ−３−（トリフルオロメチル
スルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：＞２５０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３９．２９ ２．１０ ８．３３ ９．５４ 実測値： ３９．４４ ２．２２ ８．３２ ９．８４
スルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例１に記載の方法にしたがって得た。融点 ：＞２５０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３９．２９ ２．１０ ８．３３ ９．５４ 実測値： ３９．４４ ２．２２ ８．３２ ９．８４
【００６１】例９ ６，８−ジクロロ−３−（トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。
段階Ｃで得た中間体は単離されないが、反応の条件下に
て自発的に環化して、段階Ｄで得られる中間体を生じ
る。融点 ：２１５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ３３．２６ １．４０ ７．７６ １９．６３ ８．８８ 実測値： ３３．４７ １．７０ ７．７４ １９．６５ ９．０５
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。
段階Ｃで得た中間体は単離されないが、反応の条件下に
て自発的に環化して、段階Ｄで得られる中間体を生じ
る。融点 ：２１５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ３３．２６ １．４０ ７．７６ １９．６３ ８．８８ 実測値： ３３．４７ １．７０ ７．７４ １９．６５ ９．０５
【００６２】例１０ ７−クロロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：２５０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値： ３６．７７ １．８５ ８．５８ ９．８２ １０．８５ 実測値： ３６．８２ ２．１０ ８．５３ ９．８０ １１．０２
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：２５０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値： ３６．７７ １．８５ ８．５８ ９．８２ １０．８５ 実測値： ３６．８２ ２．１０ ８．５３ ９．８０ １１．０２
【００６３】例１１ ７−クロロ−３−（メチルスルホニルアミノ）−２（１
Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４４．０４ ３．３３ １０．２７ １１．７６ 実測値： ４４．０７ ３．４５ １０．０３ １１．６１
Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４４．０４ ３．３３ １０．２７ １１．７６ 実測値： ４４．０７ ３．４５ １０．０３ １１．６１
【００６４】例１２ ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン 臭素３００μｌを氷酢酸１０ｍｌに溶解したものを、例
１に記載の化合物３．４ミリモルを含む氷酢酸１０ｍｌ
の懸濁液に室温で滴下して加える。室温で一晩攪拌した
後、水１０ｍｌを加える。予想生成物を、沈澱を濾別す
ることによって得て、ジクロロメタン／エタノール／酢
酸（９０：９．５：０．５）混合物を溶出溶媒として用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製す
る。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｂｒ％ Ｓ％ 計算値： ３２．３６ １．６３ ７．５５ ２１．５３ ８．６４ 実測値： ３６．５２ １．９３ ７．６０ ２１．８１ ８．２８
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン 臭素３００μｌを氷酢酸１０ｍｌに溶解したものを、例
１に記載の化合物３．４ミリモルを含む氷酢酸１０ｍｌ
の懸濁液に室温で滴下して加える。室温で一晩攪拌した
後、水１０ｍｌを加える。予想生成物を、沈澱を濾別す
ることによって得て、ジクロロメタン／エタノール／酢
酸（９０：９．５：０．５）混合物を溶出溶媒として用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製す
る。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｂｒ％ Ｓ％ 計算値： ３２．３６ １．６３ ７．５５ ２１．５３ ８．６４ 実測値： ３６．５２ １．９３ ７．６０ ２１．８１ ８．２８
【００６５】例１３ ６−アセタミド−３−（トリフルオロメチルスルホニル
アミノ）−２（１Ｈ）−キノロン エタノール１００ｍｌ中に、例７に記載の化合物１．４
８ミリモルを含む懸濁液を、ＰｔＯ2 ５０ｍｇの存在下
にて大気圧で１時間水素化する。エタノールを真空下に
て留去し、残渣をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、触媒を濾
去する。トリエチルアミン１．６３ミリモルと、次いで
無水酢酸１．４８ミリモルを濾液に加え、反応溶液を室
温で１時間３０分間攪拌する。ＴＨＦを真空で留去し、
残渣を酢酸エチルに吸収させる。有機相を１Ｎ−ＨＣｌ
溶液で洗浄した後、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液で抽出する。次
に、塩基性の水性相を１Ｎ−ＨＣｌで再度酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。乾燥して、シリカ上でクロマトグ
ラフィ（ジクロロメタン／エタノール／酢酸、９０：
９：１）によって精製すると、予想生成物が酢酸エチル
中で再結晶する。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４１．２６ ２．８９ １２．０３ ９．１８ 実測値： ４１．０５ ３．１６ １１．８３ ９．４４
アミノ）−２（１Ｈ）−キノロン エタノール１００ｍｌ中に、例７に記載の化合物１．４
８ミリモルを含む懸濁液を、ＰｔＯ2 ５０ｍｇの存在下
にて大気圧で１時間水素化する。エタノールを真空下に
て留去し、残渣をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、触媒を濾
去する。トリエチルアミン１．６３ミリモルと、次いで
無水酢酸１．４８ミリモルを濾液に加え、反応溶液を室
温で１時間３０分間攪拌する。ＴＨＦを真空で留去し、
残渣を酢酸エチルに吸収させる。有機相を１Ｎ−ＨＣｌ
溶液で洗浄した後、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液で抽出する。次
に、塩基性の水性相を１Ｎ−ＨＣｌで再度酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。乾燥して、シリカ上でクロマトグ
ラフィ（ジクロロメタン／エタノール／酢酸、９０：
９：１）によって精製すると、予想生成物が酢酸エチル
中で再結晶する。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４１．２６ ２．８９ １２．０３ ９．１８ 実測値： ４１．０５ ３．１６ １１．８３ ９．４４
【００６６】例１４ ６，７−ジニトロ−３−（トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例２に記載の化合物２．９６ミリモルを９６％硫酸２ｍ
ｌに溶解し、混合物を０℃に冷却する。９６％硫酸０．
７５ｍｌと８６％硝酸１ｍｌとの溶液を０℃で調製す
る。この溶液２７５μｌを反応溶液に滴下して加え、混
合物を０℃で１５分間攪拌した後、室温へ戻しながら１
時間攪拌する。氷冷水５ｍｌを加え、混合物酢酸エチル
で抽出する。乾燥後、シリカ上でクロマトグラフィ（ジ
クロロメタン／エタノール／酢酸、９０：９：１）によ
って、予想生成物が精製される。融点 ：２３６℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３１．４２ １．３２ １４．６６ ８．３９ 実測値： ３１．３８ １．５１ １３．９５ ８．１２
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例２に記載の化合物２．９６ミリモルを９６％硫酸２ｍ
ｌに溶解し、混合物を０℃に冷却する。９６％硫酸０．
７５ｍｌと８６％硝酸１ｍｌとの溶液を０℃で調製す
る。この溶液２７５μｌを反応溶液に滴下して加え、混
合物を０℃で１５分間攪拌した後、室温へ戻しながら１
時間攪拌する。氷冷水５ｍｌを加え、混合物酢酸エチル
で抽出する。乾燥後、シリカ上でクロマトグラフィ（ジ
クロロメタン／エタノール／酢酸、９０：９：１）によ
って、予想生成物が精製される。融点 ：２３６℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３１．４２ １．３２ １４．６６ ８．３９ 実測値： ３１．３８ １．５１ １３．９５ ８．１２
【００６７】７−アミノ−３−（トリフルオロメチルス
ルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例２に記載の化合物１．４７ミリモルおよび塩化第一ス
ズ二水和物６ミリモルをエタノール５０ｍｌに混合した
ものを還流下にて１時間攪拌する。混合物を３Ｎ−ＨＣ
ｌ（３×３０ｍｌ）で抽出する。水性相を纏めて、３Ｎ
−ＮａＯＨ溶液で中和してｐＨ５〜６とする。混合物を
酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、乾燥し、生成
物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶させる。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３９．０９ ２．６２ １３．６８ １０．４４ 実測値： ３９．１８ ３．０８ １３．２０ １０．２８
ルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例２に記載の化合物１．４７ミリモルおよび塩化第一ス
ズ二水和物６ミリモルをエタノール５０ｍｌに混合した
ものを還流下にて１時間攪拌する。混合物を３Ｎ−ＨＣ
ｌ（３×３０ｍｌ）で抽出する。水性相を纏めて、３Ｎ
−ＮａＯＨ溶液で中和してｐＨ５〜６とする。混合物を
酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、乾燥し、生成
物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で再結晶させる。融点 ：＞２６０℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３９．０９ ２．６２ １３．６８ １０．４４ 実測値： ３９．１８ ３．０８ １３．２０ １０．２８
【００６８】例１６ ７−アセタミド−３−（トリフルオロメチルスルホニル
アミノ）−２（１Ｈ）−キノロン トリエチルアミン１．１ミリモルと無水酢酸１．１ミリ
モルを、ＴＨＦ１００ｍｌに例１５の化合物１ミリモル
を含む溶液に加える。混合物を還流下にて一晩攪拌し、
ＴＨＦを真空で留去する。残渣を酢酸エチルに吸収させ
る。有機相を１Ｎ−ＨＣｌ溶液で洗浄し、１Ｎ−ＮａＯ
Ｈ溶液で抽出する。塩基性の水性相を酢酸エチルで洗浄
し、１Ｎ−ＨＣｌ溶液で酸性にすると、白色沈澱を生
じ、これを濾別して、エタノールから再結晶させる。融点 ：３１５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４１．２６ ２．８９ １２．０３ ９．１８ 実測値： ４１．３１ ３．３０ １１．８２ ９．２３
アミノ）−２（１Ｈ）−キノロン トリエチルアミン１．１ミリモルと無水酢酸１．１ミリ
モルを、ＴＨＦ１００ｍｌに例１５の化合物１ミリモル
を含む溶液に加える。混合物を還流下にて一晩攪拌し、
ＴＨＦを真空で留去する。残渣を酢酸エチルに吸収させ
る。有機相を１Ｎ−ＨＣｌ溶液で洗浄し、１Ｎ−ＮａＯ
Ｈ溶液で抽出する。塩基性の水性相を酢酸エチルで洗浄
し、１Ｎ−ＨＣｌ溶液で酸性にすると、白色沈澱を生
じ、これを濾別して、エタノールから再結晶させる。融点 ：３１５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ４１．２６ ２．８９ １２．０３ ９．１８ 実測値： ４１．３１ ３．３０ １１．８２ ９．２３
【００６９】例１７ ７−アジド−３−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例１５の化合物１．３ミリモルを４８％水性テトラフル
オロホウ酸溶液６ｍｌに懸濁したものを０℃で１０分間
攪拌する。水１０ｍｌを加えた後、亜硝酸ナトリウム
１．９５ミリモルを水３ｍｌに溶解したものを滴下して
加える。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ナトリウムア
ジド１．９５ミリモルを水３ｍｌに溶解したものを滴下
して加える。混合物を０℃で１０分間攪拌し、３時間攪
拌しながら室温へ戻す。水２０ｍｌを加え、混合物を酢
酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。次いで、有機相
を１Ｎ−ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥す
る。沈澱が形成するまで有機相を濃縮し、この沈澱を濾
別して、酢酸エチルから再結晶させる。融点 ：２３５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３６．０４ １．８１ ２１．０２ ９．６２ 実測値： ３６．１８ ２．０９ ２０．６６ １０．０２
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例１５の化合物１．３ミリモルを４８％水性テトラフル
オロホウ酸溶液６ｍｌに懸濁したものを０℃で１０分間
攪拌する。水１０ｍｌを加えた後、亜硝酸ナトリウム
１．９５ミリモルを水３ｍｌに溶解したものを滴下して
加える。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ナトリウムア
ジド１．９５ミリモルを水３ｍｌに溶解したものを滴下
して加える。混合物を０℃で１０分間攪拌し、３時間攪
拌しながら室温へ戻す。水２０ｍｌを加え、混合物を酢
酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出する。次いで、有機相
を１Ｎ−ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥す
る。沈澱が形成するまで有機相を濃縮し、この沈澱を濾
別して、酢酸エチルから再結晶させる。融点 ：２３５℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３６．０４ １．８１ ２１．０２ ９．６２ 実測値： ３６．１８ ２．０９ ２０．６６ １０．０２
【００７０】例１８ ５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：２５４℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ３３．２６ １．４０ ７．７６ １９．６３ ８．８８ 実測値： ３３．１１ １．７３ ７．７８ １９．２９ ８．８３
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：２５４℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ３３．２６ １．４０ ７．７６ １９．６３ ８．８８ 実測値： ３３．１１ １．７３ ７．７８ １９．２９ ８．８３
【００７１】例１９ ６，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：２８９℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ３３．２６ １．４０ ７．７６ １９．６３ ８．８８ 実測値： ３３．４７ １．８４ ７．９１ １９．４２ ９．０１
ルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって得た。融点 ：２８９℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ３３．２６ １．４０ ７．７６ １９．６３ ８．８８ 実測値： ３３．４７ １．８４ ７．９１ １９．４２ ９．０１
【００７２】例２０ ７−アザ−３−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン ナトリウム塩 この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって段階Ａ
〜段階Ｄから得た。段階Ｃで得られる中間体は単離され
ないが、反応の条件下で自発的に環化して、段階Ｄで得
られる中間体を生成する。段階Ｅ ： ７−アザ−３−（トリフルオロメチルスルホ
ニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン ナトリウム塩 ７−アザ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−トリフルオロメチ
ルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン０．６ミ
リモルを、エタノール２００ｍｌ中で、ＰｔＯ 2 ２０ｍ
ｇの存在下にて、大気圧で２４時間水素化する。形成し
た沈澱を、２Ｎエタノール性塩酸１０ｍｌを加えて約５
０℃に加熱することによって溶解する。触媒を濾去し
て、濾液を蒸発乾固する。白色残渣を真空下にて一晩乾
燥する。これを蒸溜水２０ｍｌに懸濁し、１Ｎ水性Ｎａ
ＯＨ溶液０．６ミリモルを加える。溶液を１５分間攪拌
し、少量の不溶性物質を濾別して、生成物を凍結乾燥す
る。 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３１．７７ １．６５ １２．３５ ９．４２ 実測値： ３１．７６ １．５１ １２．０５ ９．６０
ノ）−２（１Ｈ）−キノロン ナトリウム塩 この化合物は、例２ａに記載の方法にしたがって段階Ａ
〜段階Ｄから得た。段階Ｃで得られる中間体は単離され
ないが、反応の条件下で自発的に環化して、段階Ｄで得
られる中間体を生成する。段階Ｅ ： ７−アザ−３−（トリフルオロメチルスルホ
ニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン ナトリウム塩 ７−アザ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−トリフルオロメチ
ルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン０．６ミ
リモルを、エタノール２００ｍｌ中で、ＰｔＯ 2 ２０ｍ
ｇの存在下にて、大気圧で２４時間水素化する。形成し
た沈澱を、２Ｎエタノール性塩酸１０ｍｌを加えて約５
０℃に加熱することによって溶解する。触媒を濾去し
て、濾液を蒸発乾固する。白色残渣を真空下にて一晩乾
燥する。これを蒸溜水２０ｍｌに懸濁し、１Ｎ水性Ｎａ
ＯＨ溶液０．６ミリモルを加える。溶液を１５分間攪拌
し、少量の不溶性物質を濾別して、生成物を凍結乾燥す
る。 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３１．７７ １．６５ １２．３５ ９．４２ 実測値： ３１．７６ １．５１ １２．０５ ９．６０
【００７３】例２１ ７−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）−６−ヒ
ドロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ〔３，４−ｇ〕
キノリノン ナトリウム塩段階Ａ ： ７−アジド−６−ニトロ−３−（トリフルオ
ロメチルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例１７の化合物１．３８ミリモルを、０℃で８６％硝酸
３．５ｍｌに少しずつ加える。混合物を０℃で１５分間
攪拌し、氷に投入する。黄色沈澱を濾別し、水で洗浄
し、真空下にて乾燥する。段階Ｂ ： ７−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−６−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリン １−オキシド トルエン５０ｍｌ中に前段階で得た生成物０．７ミリモ
ルを含む懸濁液を１００℃で３時間攪拌する。トルエン
を減圧留去し、残渣をエーテルに吸収させ、沈澱を濾別
する。段階Ｃ ： ７−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−６−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリノン ナトリウム塩 トリフェニルホスフィン０．７ミリモルを、アセトン５
０ｍｌ中に前段階で得た生成物０．６７ミリモルを含む
溶液に加える。混合物を室温で１５分間攪拌し、蒸発乾
固する。残渣をエーテル２０ｍｌに吸収させ、混合物を
１Ｎ−ＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）で抽出する。水性相を
１Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。乾燥
後、シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノ
ール、９５：５）を行うことによって予想生成物が得ら
れる。融点 ：２３６℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３３．７２ １．１３ １５．７３ ９．００ 実測値： ３３．３７ １．４６ １５．１７ ９．４４
ドロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ〔３，４−ｇ〕
キノリノン ナトリウム塩段階Ａ ： ７−アジド−６−ニトロ−３−（トリフルオ
ロメチルスルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロン 例１７の化合物１．３８ミリモルを、０℃で８６％硝酸
３．５ｍｌに少しずつ加える。混合物を０℃で１５分間
攪拌し、氷に投入する。黄色沈澱を濾別し、水で洗浄
し、真空下にて乾燥する。段階Ｂ ： ７−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−６−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリン １−オキシド トルエン５０ｍｌ中に前段階で得た生成物０．７ミリモ
ルを含む懸濁液を１００℃で３時間攪拌する。トルエン
を減圧留去し、残渣をエーテルに吸収させ、沈澱を濾別
する。段階Ｃ ： ７−（トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ）−６−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリノン ナトリウム塩 トリフェニルホスフィン０．７ミリモルを、アセトン５
０ｍｌ中に前段階で得た生成物０．６７ミリモルを含む
溶液に加える。混合物を室温で１５分間攪拌し、蒸発乾
固する。残渣をエーテル２０ｍｌに吸収させ、混合物を
１Ｎ−ＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）で抽出する。水性相を
１Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。乾燥
後、シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノ
ール、９５：５）を行うことによって予想生成物が得ら
れる。融点 ：２３６℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ３３．７２ １．１３ １５．７３ ９．００ 実測値： ３３．３７ １．４６ １５．１７ ９．４４
【００７４】例２２ 製薬組成物 １０ｍｇの投与量を含む１０００錠の製剤処方 例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ 7602−4Ｃ (72)発明者 ジョン ランドル フランス国ブローニュ ビランクール，リ ュ ヴォチェ ５
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一であるかまたは異なる
ものであり、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ、
シアノ、アジド、トリハロメチル、線形若しくは分枝し
た（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、線形若しくは分枝した（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたはアミノ基（未置換または線
形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アシル基で置換され
ている）を表わすか、またはそれらが２つの隣接した炭
素原子上に位置するときには、それらが結合している炭
素原子と共にフェニル環または１〜３個のヘテロ原子を
含む５−若しくは６−員の複素環、好ましくは１，２，
５−オキサジアゾール環を形成し、 Ｒは、線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、
トリハロメチル、（未置換または１個以上のハロゲン原
子または線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキ
ル、トリハロメチル若しくは線形若しくは分枝した（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基で置換した）フェニル、（未置
換またはハロゲン原子で置換した）２−チエニル、ナフ
チルまたはスチリル基を表わし、 Ａは、ＣＨ基であるかまたは窒素原子を表わす〕を有す
る化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよびエ
ピマー、並びに製薬上許容可能な塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｒがトリハロメチル基である、請求項１
に記載の式（Ｉ）を有する化合物。 - 【請求項３】 基Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個がニ
トロ基である、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
物。 - 【請求項４】 基Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個がク
ロロ基である、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
物。 - 【請求項５】 Ｘ、ＹまたはＺが２つの隣接する炭素上
に位置するときに、それらが結合している炭素原子と共
に１，２，５−オキサジアゾール環を形成する、請求項
１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。 - 【請求項６】 ７−ニトロ−３−（トリフルオロメチル
スルホニルアミノ）−２（１Ｈ）−キノロンである、請
求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の少
なくとも１個の化合物を活性成分として単独でまたは１
種類以上の製薬上許容可能な不活性で毒性のないビヒク
ルと組み合わせて含み、神経伝達の興奮性アミノ酸依存
性経路の過剰活性化に関連した病理現象の抑制剤として
有用な製薬組成物。
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