JPH066576B2 - アミノキノリン誘導体及びその製法 - Google Patents
アミノキノリン誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPH066576B2 JPH066576B2 JP57045754A JP4575482A JPH066576B2 JP H066576 B2 JPH066576 B2 JP H066576B2 JP 57045754 A JP57045754 A JP 57045754A JP 4575482 A JP4575482 A JP 4575482A JP H066576 B2 JPH066576 B2 JP H066576B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkoxy
- alkyl group
- hydroxy
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 ［式中、Ｘは直接結合又は酸素原子を表わし；Ｒ６は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、例えばプロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第２ブチル基
またはペンチル基であり、またはＣ１〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシメチル基、例えばアセトキシ−またはピバロイ
ルオキシメチル基、またはω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、ω−（ω
−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ
２〜Ｃ４アルキル基、ω−［ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−Ｃ２
〜Ｃ４アルキル基またはω−［ω−（ω−Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコ
キシ］−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、例えば２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−エチル基、２−（２−メトキシエト
キシ）−エチル基、２−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エトキシ］−エチル基または２−［２−（２−メ
トキシエトキシ）−エトキシ］−エチル基であり；Ｒ７
は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル
基であり；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ
基、例えばメトキシ基またはエトキシ基、又はアミノ基
であり；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４ア
ルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、例えばエチル
基、アリル基またはプロパルギル基である］ で表わされる２−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン化合物（Ｉ′）、その互変異性体である
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン型（Ｉ″）または２−オキソ−４−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロ−キノリン型（Ｉ）に関する。
素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、例えばプロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第２ブチル基
またはペンチル基であり、またはＣ１〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシメチル基、例えばアセトキシ−またはピバロイ
ルオキシメチル基、またはω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、ω−（ω
−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ
２〜Ｃ４アルキル基、ω−［ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−Ｃ２
〜Ｃ４アルキル基またはω−［ω−（ω−Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコ
キシ］−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、例えば２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−エチル基、２−（２−メトキシエト
キシ）−エチル基、２−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エトキシ］−エチル基または２−［２−（２−メ
トキシエトキシ）−エトキシ］−エチル基であり；Ｒ７
は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル
基であり；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ
基、例えばメトキシ基またはエトキシ基、又はアミノ基
であり；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４ア
ルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、例えばエチル
基、アリル基またはプロパルギル基である］ で表わされる２−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン化合物（Ｉ′）、その互変異性体である
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン型（Ｉ″）または２−オキソ−４−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロ−キノリン型（Ｉ）に関する。
そしてまた、特に式Ｒ６−Ｘ−Ｃ（＝０）−基がキノリ
ン環の６−位にあり、そして低級アルキル基がＲ７が７
−位に結合しているもの、および一般式（Ｉ′）〜（Ｉ
）で表わされる塩形成性化合物の塩に関する。
ン環の６−位にあり、そして低級アルキル基がＲ７が７
−位に結合しているもの、および一般式（Ｉ′）〜（Ｉ
）で表わされる塩形成性化合物の塩に関する。
式（Ｉ′）〜（Ｉ）で表わされる塩形成性化合物と
は、一般式（Ｉ′）〜（Ｉ）において、例えば３位の
カルボキシ基またはＲ６−Ｘ−Ｃ（＝０）−基および
（または）エノール型ヒドロキシ基、例えば１位または
４位にヒドロキシ基を持った酸性化合物、または場合に
より小数の酸性基の外に塩基性基を持った塩基性化合物
のことである。これらの化合物の塩は、例えば酸性化合
物と塩基との塩、特に薬学的に使用することのできる
塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩または
カルシム塩、またはアンモニアまたはアミンとのアンモ
ニウム塩、例えば低級アルキルアミンまたはヒドロキシ
低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミンまたはジ−またはトリ（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンとの塩であり、また酸付加塩、特に薬学的
に使用することのできる鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、硫酸またはリン酸との酸付加塩、または適当な有機
スルホン酸またはカルボン酸との酸付加塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、りんご酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩または酒石酸塩である。
は、一般式（Ｉ′）〜（Ｉ）において、例えば３位の
カルボキシ基またはＲ６−Ｘ−Ｃ（＝０）−基および
（または）エノール型ヒドロキシ基、例えば１位または
４位にヒドロキシ基を持った酸性化合物、または場合に
より小数の酸性基の外に塩基性基を持った塩基性化合物
のことである。これらの化合物の塩は、例えば酸性化合
物と塩基との塩、特に薬学的に使用することのできる
塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩または
カルシム塩、またはアンモニアまたはアミンとのアンモ
ニウム塩、例えば低級アルキルアミンまたはヒドロキシ
低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミンまたはジ−またはトリ（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンとの塩であり、また酸付加塩、特に薬学的
に使用することのできる鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、硫酸またはリン酸との酸付加塩、または適当な有機
スルホン酸またはカルボン酸との酸付加塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、りんご酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩または酒石酸塩である。
また本発明は特に、一般式(I′)においてＸが酸素原子
であり、R6-X-C(=0)−基が６−位に結合しており、Ｒ6
が水素原子、炭素原子７個までの低級アルキル基、例え
ばブチル基、イソブチル基または第２ブチル基、炭素原
子２〜４個を持ったω−ヒドロキシ低級アルキル基、例
えば２−ヒドロキシエチル基アルカノイル部分に７個ま
で炭素原子を持った低級アルカノイルオキシメチル基、
例えばアセトキシ−またはピバロイルオキシメチル基、
またはアルキル部分に炭素原子を１〜４個そしてアルキ
レン部分に炭素原子を２〜４個それぞれ持ったω−（ω
−ヒドロキシ低級アルコキシ）−低級アルキル基、ω−
（ω−低級アルコキシ低級アルコキシ）−低級アルキル
基、ω−〔ω−（ω−ヒドロキシ低級アルコキシ）−低
級アルコキシ〕−低級アルキル基またはω−〔ω−（ω
−低級アルコキシ低級アルコキシ）−低級アルコキシ〕
−低級アルキル基、例えば２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エチル基、２−（２−メトキシエトキシ）−エチ
ル基、２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エトキ
シ〕−エチル基または２−〔２−（メトキシエトキシ）
−エトキシ〕−エチル基、であり、Ｒ7が水素原子であ
り、Ｒ8がヒドロキシ基または炭素原子４個までの低級
アルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキシ基であ
り、Ｒ10が水素原子または炭素原子４個までの低級アル
ケニル基、例えばアリル基であり、またはＸが直接結合
していることを表わし、Ｒ6が水素原子または炭素原子
７個までの低級アルキル基、例えばプロピル基であり、
Ｒ7が水素原子または炭素原子４個までの低級アルキル
基、例えばメチル基であり、R6-C(=0)−基は６−位にま
た低級アルキル基Ｒ7は７−位に結合しており、Ｒ8がヒ
ドロキシ基または炭素原子４個までの低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基またはエトキシ基であり、Ｒ10が
炭素原子４個までの低級アルキル基、例えばプロピル基
であるような化合物、またはその２−オキソ−４−ヒド
ロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−または２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン互変異
性体の遊離の形および塩の形のものに関する。
であり、R6-X-C(=0)−基が６−位に結合しており、Ｒ6
が水素原子、炭素原子７個までの低級アルキル基、例え
ばブチル基、イソブチル基または第２ブチル基、炭素原
子２〜４個を持ったω−ヒドロキシ低級アルキル基、例
えば２−ヒドロキシエチル基アルカノイル部分に７個ま
で炭素原子を持った低級アルカノイルオキシメチル基、
例えばアセトキシ−またはピバロイルオキシメチル基、
またはアルキル部分に炭素原子を１〜４個そしてアルキ
レン部分に炭素原子を２〜４個それぞれ持ったω−（ω
−ヒドロキシ低級アルコキシ）−低級アルキル基、ω−
（ω−低級アルコキシ低級アルコキシ）−低級アルキル
基、ω−〔ω−（ω−ヒドロキシ低級アルコキシ）−低
級アルコキシ〕−低級アルキル基またはω−〔ω−（ω
−低級アルコキシ低級アルコキシ）−低級アルコキシ〕
−低級アルキル基、例えば２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エチル基、２−（２−メトキシエトキシ）−エチ
ル基、２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エトキ
シ〕−エチル基または２−〔２−（メトキシエトキシ）
−エトキシ〕−エチル基、であり、Ｒ7が水素原子であ
り、Ｒ8がヒドロキシ基または炭素原子４個までの低級
アルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキシ基であ
り、Ｒ10が水素原子または炭素原子４個までの低級アル
ケニル基、例えばアリル基であり、またはＸが直接結合
していることを表わし、Ｒ6が水素原子または炭素原子
７個までの低級アルキル基、例えばプロピル基であり、
Ｒ7が水素原子または炭素原子４個までの低級アルキル
基、例えばメチル基であり、R6-C(=0)−基は６−位にま
た低級アルキル基Ｒ7は７−位に結合しており、Ｒ8がヒ
ドロキシ基または炭素原子４個までの低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基またはエトキシ基であり、Ｒ10が
炭素原子４個までの低級アルキル基、例えばプロピル基
であるような化合物、またはその２−オキソ−４−ヒド
ロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−または２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン互変異
性体の遊離の形および塩の形のものに関する。
本発明は更に特に一般式(I′)においてＸが直接結合し
ていることを表わし、Ｒ6が炭素原子７個までの低級ア
ルキル基、例えばブチル基であり、またはＸがオキシ基
であり、Ｒ6が水素または炭素原子４個までの低級アル
キル基、例えばメチル基であり、Ｒ7が 水素原子または炭素原子４個までの低級アルキル基、例
えばメチル基であり、R6-C(＝0)−基は好ましくは６−
位にそして低級アルキル基Ｒ7は好ましくは７−位に結
合しており、Ｒ8はヒドロキシ基または炭素原子４個ま
での低級アルコキシ基、例えばエトキシ基であり、Ｒ10
が炭素原子４個までの低級アルキル基または低級アルケ
ニル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基または
アリル基であるような化合物、およびその２−オキソ−
４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−または
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン互変異性体、および場合によりこれらの塩形成性化
合物の塩、特に薬剤的に使用できる塩に関する。
ていることを表わし、Ｒ6が炭素原子７個までの低級ア
ルキル基、例えばブチル基であり、またはＸがオキシ基
であり、Ｒ6が水素または炭素原子４個までの低級アル
キル基、例えばメチル基であり、Ｒ7が 水素原子または炭素原子４個までの低級アルキル基、例
えばメチル基であり、R6-C(＝0)−基は好ましくは６−
位にそして低級アルキル基Ｒ7は好ましくは７−位に結
合しており、Ｒ8はヒドロキシ基または炭素原子４個ま
での低級アルコキシ基、例えばエトキシ基であり、Ｒ10
が炭素原子４個までの低級アルキル基または低級アルケ
ニル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基または
アリル基であるような化合物、およびその２−オキソ−
４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−または
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン互変異性体、および場合によりこれらの塩形成性化
合物の塩、特に薬剤的に使用できる塩に関する。
一般式（Ｉ′）〜（Ｉ）で表わされる化合物は、それ
自体公知の方法により、例えば、一般式 （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
であり、Ｚは脱離基を表わす）で示される化合物又はそ
の塩を、加熱して分子内環化させることによって製造す
ることができる。
自体公知の方法により、例えば、一般式 （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
であり、Ｚは脱離基を表わす）で示される化合物又はそ
の塩を、加熱して分子内環化させることによって製造す
ることができる。
脱離することのできる基Ｚは例えば場合によりエーテル
化またはエステル化されたヒドロキシ基である。エーテ
ル化されたヒドロキシ基は例えば脂肪族、芳香脂肪族ま
たは芳香族アルコールでエーテル化されたヒドロキシ
基、例えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基またはエ
トキシ基、または置換されていないかまたは置換された
フエノキシ基、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基または特にハロゲン原子および（または）ニトロ基を
持ったフェノキシ基、例えばフェノキシ基、４−クロル
フェノキシ基、４−ニトロフェノキシ基、２，４−ジニ
トロフェノキシ基および３，５−ジクロルフェノキシ基
である。エステル化されたヒドロキシ基は例えば、有機
カルボン酸、例えば低級アルカン酸により、または一官
能性炭酸誘導体、例えば炭酸モノエステルまたは炭酸モ
ノハライドにより、そして特に鉱酸例えばハロゲン化水
素酸によりエステル化されたヒドロキシ基、例えばホル
ミルオキシ基、アセトキシ基、クロルカルボニルオキシ
基、低級アルコキシカルボニルオキシ基例えばエトキシ
カルボニルオキシ基、または特にハロゲン原子、例えば
塩素原子、臭素原子またはよう素原子、更にスルホニル
オキシ基、例えば有機スルホン酸またはハロゲンスルホ
ン酸から誘導されたスルホニルオキシ基、例えばフルオ
ルスルホニルオキシ基、クロルスルホニルオキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはｐ−ブロム
スルホニルオキシ基である。一般式(IV)で表わされる化
合物の塩は特に、一般式(IV)においてＺがヒドロキシ基
であるような化合物の塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩、または一般式(IV)の塩基性化合物の酸付加塩であ
る。
化またはエステル化されたヒドロキシ基である。エーテ
ル化されたヒドロキシ基は例えば脂肪族、芳香脂肪族ま
たは芳香族アルコールでエーテル化されたヒドロキシ
基、例えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基またはエ
トキシ基、または置換されていないかまたは置換された
フエノキシ基、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基または特にハロゲン原子および（または）ニトロ基を
持ったフェノキシ基、例えばフェノキシ基、４−クロル
フェノキシ基、４−ニトロフェノキシ基、２，４−ジニ
トロフェノキシ基および３，５−ジクロルフェノキシ基
である。エステル化されたヒドロキシ基は例えば、有機
カルボン酸、例えば低級アルカン酸により、または一官
能性炭酸誘導体、例えば炭酸モノエステルまたは炭酸モ
ノハライドにより、そして特に鉱酸例えばハロゲン化水
素酸によりエステル化されたヒドロキシ基、例えばホル
ミルオキシ基、アセトキシ基、クロルカルボニルオキシ
基、低級アルコキシカルボニルオキシ基例えばエトキシ
カルボニルオキシ基、または特にハロゲン原子、例えば
塩素原子、臭素原子またはよう素原子、更にスルホニル
オキシ基、例えば有機スルホン酸またはハロゲンスルホ
ン酸から誘導されたスルホニルオキシ基、例えばフルオ
ルスルホニルオキシ基、クロルスルホニルオキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはｐ−ブロム
スルホニルオキシ基である。一般式(IV)で表わされる化
合物の塩は特に、一般式(IV)においてＺがヒドロキシ基
であるような化合物の塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩、または一般式(IV)の塩基性化合物の酸付加塩であ
る。
分子内縮合は常法により、適当な縮合剤および必要なら
ば反応条件下で不活性な溶剤の存在下で、好ましくは例
えば約１５０℃〜約２５０℃に加熱し、そして必要なら
ば不活性ガス、例えば窒素中で、そして（または）密閉
容器中で行うことができる。反応条件下で不活性な溶剤
は例えば高沸点炭化水素原子、例えばトルエンまたはキ
シレン、エーテル例えばジフェニルエーテル、または３
級カルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまた
はＮ−メチルピロリドンである。適当な縮合剤は例えば
酸性薬剤、例えばプロトン酸、例えば鉱酸、特に硫酸、
リン酸またはポリリン酸、または酸性鉱酸エステル、例
えばモノ−またはジ低級アルキルホスフェートまたは−
ホスファイト、特にトリエチルホスフェート、トリエチ
ルホスファイトまたはテトラエチルピロホスフェート、
またルイス酸、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、塩化亜鉛、ふつ化ホウ素または５塩化アンチモン
である。
ば反応条件下で不活性な溶剤の存在下で、好ましくは例
えば約１５０℃〜約２５０℃に加熱し、そして必要なら
ば不活性ガス、例えば窒素中で、そして（または）密閉
容器中で行うことができる。反応条件下で不活性な溶剤
は例えば高沸点炭化水素原子、例えばトルエンまたはキ
シレン、エーテル例えばジフェニルエーテル、または３
級カルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまた
はＮ−メチルピロリドンである。適当な縮合剤は例えば
酸性薬剤、例えばプロトン酸、例えば鉱酸、特に硫酸、
リン酸またはポリリン酸、または酸性鉱酸エステル、例
えばモノ−またはジ低級アルキルホスフェートまたは−
ホスファイト、特にトリエチルホスフェート、トリエチ
ルホスファイトまたはテトラエチルピロホスフェート、
またルイス酸、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、塩化亜鉛、ふつ化ホウ素または５塩化アンチモン
である。
一般式(IV)で表わされる原料は、それが新規なものであ
るときは、それ自体公知の方法により、例えば一般式R6
-X-C(＝0)-Ph(NHR10)-Hで表わされる相当するアニリン
化合物から出発して得ることができる。従って一般式(I
V)において、Ｚがエーテル化されたヒドロキシ基である
ような原料は前記アニリン化合物を常法により低級アル
コキシ−(OH)−メチレンマロン酸エステルと縮合させる
ことによって得ることができる。こうして得られた一般
式(IV)のエステルからは常法により、例えば加水分解に
より相当する酸を作り、またこれからは常法により他の
官能性誘導体を作ることができる。一般式(IV)におい
て、Ｚが場合によりエーテル化されたヒドロキシ基であ
るような化合物は、例えば前記アニリン化合物を適当な
脂肪族１，４−ジカルボン酸誘導体、例えばクロルフマ
ル酸、アセチレンジカルボン酸またはシュウ酢酸または
これらの適当な官能性カルボキシル誘導体、例えばそれ
らのジエステル、エステルハライドまたはジハライドと
縮合させ、そして所望により、得られた官能性カルボキ
シ誘導体を加水分解して酸を得、そして（または）得ら
れた酸を他の官能性誘導体に変えることによって得られ
る。従って例えばConrad-Limpach反応により芳香族また
は脂肪族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン中で
シュウ酢酸モノ−または−ジ低級アルキルエステルと反
応させることができるが、この際に好ましくは高い温
度、例えば５０〜１５０℃、特に８０〜１１０℃で、そ
して有利には反応水を共沸蒸留により除去しながら操作
を行う。別法としては公知の方法により、例えば塩基性
縮合剤、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、シュ
ウ酢酸エステルクロライドまたはクロルオキザリル酢酸
と反応させるか、または好ましくはアルコール、例えば
メタノール中で、アセチレンジカルボン酸ジ低級アルキ
ルエステル、例えばアセチレンジカルボン酸ジメチルエ
ステルと反応させることができる。
るときは、それ自体公知の方法により、例えば一般式R6
-X-C(＝0)-Ph(NHR10)-Hで表わされる相当するアニリン
化合物から出発して得ることができる。従って一般式(I
V)において、Ｚがエーテル化されたヒドロキシ基である
ような原料は前記アニリン化合物を常法により低級アル
コキシ−(OH)−メチレンマロン酸エステルと縮合させる
ことによって得ることができる。こうして得られた一般
式(IV)のエステルからは常法により、例えば加水分解に
より相当する酸を作り、またこれからは常法により他の
官能性誘導体を作ることができる。一般式(IV)におい
て、Ｚが場合によりエーテル化されたヒドロキシ基であ
るような化合物は、例えば前記アニリン化合物を適当な
脂肪族１，４−ジカルボン酸誘導体、例えばクロルフマ
ル酸、アセチレンジカルボン酸またはシュウ酢酸または
これらの適当な官能性カルボキシル誘導体、例えばそれ
らのジエステル、エステルハライドまたはジハライドと
縮合させ、そして所望により、得られた官能性カルボキ
シ誘導体を加水分解して酸を得、そして（または）得ら
れた酸を他の官能性誘導体に変えることによって得られ
る。従って例えばConrad-Limpach反応により芳香族また
は脂肪族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン中で
シュウ酢酸モノ−または−ジ低級アルキルエステルと反
応させることができるが、この際に好ましくは高い温
度、例えば５０〜１５０℃、特に８０〜１１０℃で、そ
して有利には反応水を共沸蒸留により除去しながら操作
を行う。別法としては公知の方法により、例えば塩基性
縮合剤、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、シュ
ウ酢酸エステルクロライドまたはクロルオキザリル酢酸
と反応させるか、または好ましくはアルコール、例えば
メタノール中で、アセチレンジカルボン酸ジ低級アルキ
ルエステル、例えばアセチレンジカルボン酸ジメチルエ
ステルと反応させることができる。
一般式（Ｉ′）〜（１）で表わされる化合物は、一般
式 （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
であり、Ｚはヒドロキシ基又はエステル化されたヒドロ
キシ基を表わす）で示される化合物又はその塩を、酸性
条件下で分子内環化させることによって製造することが
できる。エステル化されたヒドロキシ基は例えば鉱酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸また
はよう化水素酸により、またはハロゲンスルホン酸また
は有機スルホン酸、例えばメタン−、エタン−、ベンゼ
ン−、ｐ−トルエン−またはフルオルスルホン酸により
エステル化されたヒドロキシ基である。
式 （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
であり、Ｚはヒドロキシ基又はエステル化されたヒドロ
キシ基を表わす）で示される化合物又はその塩を、酸性
条件下で分子内環化させることによって製造することが
できる。エステル化されたヒドロキシ基は例えば鉱酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸また
はよう化水素酸により、またはハロゲンスルホン酸また
は有機スルホン酸、例えばメタン−、エタン−、ベンゼ
ン−、ｐ−トルエン−またはフルオルスルホン酸により
エステル化されたヒドロキシ基である。
分子内環化は常法により、好ましくは充分に無水の溶剤
中で、有利には脱水剤の存在下でそして必要ならば塩基
性縮合剤を存在させ、そして必要ならば高い温度、例え
ば約５０〜１５０℃で、窒素のような不活性ガス中で、
そしてまたは密閉容器中で行われる。適当な溶剤は特に
低級アルカノール、例えばメタノール、エタノールまた
はブタノール、低級アルキレングリコール、例えばエチ
レングリコール、またはジメチルスルホキサイド、ジメ
チルホルムアミド、ジフェニルエーテル、および高沸点
炭化水素例えばキシレンである。塩基性縮合剤は例えば
アルカリアルコレート、例えばアルカリ低級アルカノレ
ート、例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタ
ノレートまたはナトリウム第３ブタノレート、またはア
ルカリ金属水素化物、例えばナトリウムハイドライドで
ある。
中で、有利には脱水剤の存在下でそして必要ならば塩基
性縮合剤を存在させ、そして必要ならば高い温度、例え
ば約５０〜１５０℃で、窒素のような不活性ガス中で、
そしてまたは密閉容器中で行われる。適当な溶剤は特に
低級アルカノール、例えばメタノール、エタノールまた
はブタノール、低級アルキレングリコール、例えばエチ
レングリコール、またはジメチルスルホキサイド、ジメ
チルホルムアミド、ジフェニルエーテル、および高沸点
炭化水素例えばキシレンである。塩基性縮合剤は例えば
アルカリアルコレート、例えばアルカリ低級アルカノレ
ート、例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタ
ノレートまたはナトリウム第３ブタノレート、またはア
ルカリ金属水素化物、例えばナトリウムハイドライドで
ある。
一般式(VI)で表わされる原料は、それが新規なものであ
るときには、それ自体公知の方法により、例えば一般式
R6-C(＝0)-Ph(NHR10)-C(＝0)-Z1(VII)で表わされる化合
物またはその誘導体を、一般式R8C(＝0)CH2COOH(VIII)
で表わされる化合物、例えばエステル、例えば低級アル
キルエステル、または無水物、例えばクロライドまたは
対称型または分子内無水物と反応させることによって作
ることができる。従って例えば相当するアントラニル酸
エステルをマロン酸エステルクロライドまたはマロン酸
ジエステルと反応させるか、または相当する２−アミノ
ベンゾイル酢酸エステルをホスゲンまたはハロゲンぎ酸
低級アルキルエステルまたは−フェニルエステルと反応
させることができる。
るときには、それ自体公知の方法により、例えば一般式
R6-C(＝0)-Ph(NHR10)-C(＝0)-Z1(VII)で表わされる化合
物またはその誘導体を、一般式R8C(＝0)CH2COOH(VIII)
で表わされる化合物、例えばエステル、例えば低級アル
キルエステル、または無水物、例えばクロライドまたは
対称型または分子内無水物と反応させることによって作
ることができる。従って例えば相当するアントラニル酸
エステルをマロン酸エステルクロライドまたはマロン酸
ジエステルと反応させるか、または相当する２−アミノ
ベンゾイル酢酸エステルをホスゲンまたはハロゲンぎ酸
低級アルキルエステルまたは−フェニルエステルと反応
させることができる。
一般式（Ｉ′）〜（１）で表わされる化合物は、一般
式 ［式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
である］ で示される化合物又はその反応性誘導体又はその塩を、
分子内縮合反応させることによって製造することができ
る。
式 ［式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
である］ で示される化合物又はその反応性誘導体又はその塩を、
分子内縮合反応させることによって製造することができ
る。
反応性に変えられたヒドロキシ基は例えばエーテル化ま
たは特にエステル化されたヒドロキシ基である。エーテ
ル化されたヒドロキシ基は例えば低級アルコキシ基また
は置換されていないかまたは置換されたフェノキシ基、
およびエステル化されたヒドロキシ基、特に鉱酸、例え
ばハロゲン化水素酸により、またはハロゲンスルホン酸
または有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロキ
シ基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子
またはよう素原子、またはメタン−、ベンゼン−、ｐ−
トルエン−、ｐ−ブロムベンゼン−、またはフルオルス
ルホニルオキシ基である。一般式(IX)で表わされる化合
物の分子内環化は常法により、例えば反応条件下で不活
性な溶剤、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン
または鉱油、エーテル、例えばジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイドなどの中で、必要ならば例えば約５０〜
１５０℃に加熱し、有利には塩基性縮合剤、例えばアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム、または有機窒素塩基、例えばピリジンまた
はトリエチルアミンの存在下で、そして必要ならば不活
性ガス、例えば窒素中で、そして／または密閉容器中で
行うことができる。
たは特にエステル化されたヒドロキシ基である。エーテ
ル化されたヒドロキシ基は例えば低級アルコキシ基また
は置換されていないかまたは置換されたフェノキシ基、
およびエステル化されたヒドロキシ基、特に鉱酸、例え
ばハロゲン化水素酸により、またはハロゲンスルホン酸
または有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロキ
シ基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子
またはよう素原子、またはメタン−、ベンゼン−、ｐ−
トルエン−、ｐ−ブロムベンゼン−、またはフルオルス
ルホニルオキシ基である。一般式(IX)で表わされる化合
物の分子内環化は常法により、例えば反応条件下で不活
性な溶剤、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン
または鉱油、エーテル、例えばジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイドなどの中で、必要ならば例えば約５０〜
１５０℃に加熱し、有利には塩基性縮合剤、例えばアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム、または有機窒素塩基、例えばピリジンまた
はトリエチルアミンの存在下で、そして必要ならば不活
性ガス、例えば窒素中で、そして／または密閉容器中で
行うことができる。
一般式(IX)で表わされる化合物は、それが新規なもので
あるときには、それ自体公知の方法により、例えば常法
により、一般式R6-X-C(＝0)-Ph-(NHR10)-COOH(X)で表わ
される化合物またはその官能性カルボキシ誘導体、例え
ばエステルまたは無水物、例えば対称型無水物、相当す
る酸塩化物または相当するイサト酸無水物を、鉱酸また
はその適当な官能性誘導体、例えばジエステルと反応さ
せ、そして所望により、得られた化合物中の基Ｚ3を他
の相当する基に変えることによって作ることができる。
あるときには、それ自体公知の方法により、例えば常法
により、一般式R6-X-C(＝0)-Ph-(NHR10)-COOH(X)で表わ
される化合物またはその官能性カルボキシ誘導体、例え
ばエステルまたは無水物、例えば対称型無水物、相当す
る酸塩化物または相当するイサト酸無水物を、鉱酸また
はその適当な官能性誘導体、例えばジエステルと反応さ
せ、そして所望により、得られた化合物中の基Ｚ3を他
の相当する基に変えることによって作ることができる。
一般式（Ｉ′）〜（１）で表わされる化合物のうち、
Ｒ８がヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基又はアミ
ノ基を表す化合物は、一般式 （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１０は前記と同義であ
る）で示される化合物、その互変異性体又はその塩を加
溶媒分解することによって製造することができる。
Ｒ８がヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基又はアミ
ノ基を表す化合物は、一般式 （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１０は前記と同義であ
る）で示される化合物、その互変異性体又はその塩を加
溶媒分解することによって製造することができる。
加水分解は常法により、例えば酸性またはアルカリ性加
水分解剤の存在下で、通常は溶剤および（または）希釈
剤またはそれらの混合物の存在下で、そして必要ならば
冷却または加熱して、例えば約０℃〜約１２０℃の温度
範囲で、そして必要ならば不活性ガス、例えば窒素ガス
中で、そして（または）密閉された容器内で行われる。
酸性加水分解剤は例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸、またはイオウまたはリンの酸素酸、例
えば硫酸またはリン酸、更に有機スルホン酸、例えばｐ
−トルエンスルホン酸またはメシチレンスルホン酸、ま
たは有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、
例えばぎ酸または酢酸である。塩基性加水分解剤は例え
ばアルカリ金属水素化物、例えばナトリウム−またはカ
リウムハイドライド、またカルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。適当な溶剤
または希釈剤は好ましくは水と混和することのできる溶
剤、例えば低級アルカノール、例えばエタノールまたは
メタノール、低級ケトン、例えばアセトン、または第３
アルカン酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたは
Ｎ−メチルピロリドンである。
水分解剤の存在下で、通常は溶剤および（または）希釈
剤またはそれらの混合物の存在下で、そして必要ならば
冷却または加熱して、例えば約０℃〜約１２０℃の温度
範囲で、そして必要ならば不活性ガス、例えば窒素ガス
中で、そして（または）密閉された容器内で行われる。
酸性加水分解剤は例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸、またはイオウまたはリンの酸素酸、例
えば硫酸またはリン酸、更に有機スルホン酸、例えばｐ
−トルエンスルホン酸またはメシチレンスルホン酸、ま
たは有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、
例えばぎ酸または酢酸である。塩基性加水分解剤は例え
ばアルカリ金属水素化物、例えばナトリウム−またはカ
リウムハイドライド、またカルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。適当な溶剤
または希釈剤は好ましくは水と混和することのできる溶
剤、例えば低級アルカノール、例えばエタノールまたは
メタノール、低級ケトン、例えばアセトン、または第３
アルカン酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたは
Ｎ−メチルピロリドンである。
一般式(XI)で表わされる原料は、それが新規なものであ
るときには、それ自体公知の方法によって作ることがで
きる。
るときには、それ自体公知の方法によって作ることがで
きる。
例えば、分子内縮合により一般式Ｒ６−Ｘ−Ｃ（＝０）
−Ｐｈ（Ｒ７）−（ＮＲ１０）−Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ（Ｃ
Ｎ）−ＣＯＯＨ）(XII)の化合物を式(XI)の化合物に変
えることができる。
−Ｐｈ（Ｒ７）−（ＮＲ１０）−Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ（Ｃ
Ｎ）−ＣＯＯＨ）(XII)の化合物を式(XI)の化合物に変
えることができる。
一般式（Ｉ′）〜（Ｉ）で表わされる化合物のうち、
Ｒ６−Ｘ−ＣＯ−基がＨＯ−ＣＯ−基である化合物は、
一般式 ［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、
Ｒ′６はアルキル基を表わす］又は置換アルキル基で示
される化合物、その互変異性体又はその塩を加水分解す
ることによって製造することができる。反応は通常の溶
媒和分解法、特に加水分解法により、例えば酸性または
塩基性加水分解剤の存在下で、有利には適当な溶剤また
は希釈剤中で、必要ならば冷却または加熱して、例えば
約０〜約１５０℃の温度範囲で、窒素のような不活性ガ
ス中で、そして（または）密閉容器内で行われる。酸性
加水分解剤は例えばプロトン酸、例えば鉱酸、例えば塩
酸、臭化水素酸またはよう化水素酸、硫酸またはリン
酸、またはそれらの酸性塩、例えば重硫酸カリウム、ス
ルホン酸、例えば脂肪族または芳香族スルホン酸、例え
ばメタン−、エタン−またはｐ−トルエンスルホン酸、
スルファミン酸、または有機カルボン酸、例えば低級ア
ルカンカルボン酸である。適当な溶剤または希釈剤は例
えば水と混合できる溶剤、例えば脂肪族アルコール、例
えば低級アルカノールまたは低級アルカンジオール、環
式脂肪族エーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、ジ低級アルキルケトン、例えばアセトン、ま
たは第３低級アルカンカルボン酸アミドまたは−ラクタ
ム、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロ
リドンである。
Ｒ６−Ｘ−ＣＯ−基がＨＯ−ＣＯ−基である化合物は、
一般式 ［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、
Ｒ′６はアルキル基を表わす］又は置換アルキル基で示
される化合物、その互変異性体又はその塩を加水分解す
ることによって製造することができる。反応は通常の溶
媒和分解法、特に加水分解法により、例えば酸性または
塩基性加水分解剤の存在下で、有利には適当な溶剤また
は希釈剤中で、必要ならば冷却または加熱して、例えば
約０〜約１５０℃の温度範囲で、窒素のような不活性ガ
ス中で、そして（または）密閉容器内で行われる。酸性
加水分解剤は例えばプロトン酸、例えば鉱酸、例えば塩
酸、臭化水素酸またはよう化水素酸、硫酸またはリン
酸、またはそれらの酸性塩、例えば重硫酸カリウム、ス
ルホン酸、例えば脂肪族または芳香族スルホン酸、例え
ばメタン−、エタン−またはｐ−トルエンスルホン酸、
スルファミン酸、または有機カルボン酸、例えば低級ア
ルカンカルボン酸である。適当な溶剤または希釈剤は例
えば水と混合できる溶剤、例えば脂肪族アルコール、例
えば低級アルカノールまたは低級アルカンジオール、環
式脂肪族エーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、ジ低級アルキルケトン、例えばアセトン、ま
たは第３低級アルカンカルボン酸アミドまたは−ラクタ
ム、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロ
リドンである。
一般式（ＸIX）で表される原料は、それが新規なもので
あるときには、例えば一般式Ｒ６−Ｘ−Ｃ（＝０）−Ｐ
ｈ（ＮＨＲ１０）−Ｈ（Ｖ）で表わされる化合物を常法
により、例えば一般式(IV)の化合物の製造及び分子内環
化について述べたように一般式ＨＯ−Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ
（ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ（ＸＸ）で表わされる化合物ま
たはその反応性誘導体、例えばそのエステルおよび（ま
たは）エーテルを、常法により例えば一般式(IV)の化合
物の製造および分子内縮合について述べたように、反応
させることによって製造することができる。
あるときには、例えば一般式Ｒ６−Ｘ−Ｃ（＝０）−Ｐ
ｈ（ＮＨＲ１０）−Ｈ（Ｖ）で表わされる化合物を常法
により、例えば一般式(IV)の化合物の製造及び分子内環
化について述べたように一般式ＨＯ−Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ
（ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ（ＸＸ）で表わされる化合物ま
たはその反応性誘導体、例えばそのエステルおよび（ま
たは）エーテルを、常法により例えば一般式(IV)の化合
物の製造および分子内縮合について述べたように、反応
させることによって製造することができる。
一般式（Ｉ′）〜（Ｉ）で表わされる化合物のうち、
Ｘが直接結合している化合物は、一般式 （式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、Ｚ
１０はハロゲン原子を表す）で示される化合物、その互
変異性体又はその塩を、 式Ｒ″６−Ｍ（ＸＸVIII） （式中、Ｒ″６は低級アルキル基を表わし、Ｍはリチウ
ム、マグネシウム又はカドミウム原子を表わす）で示さ
れる化合物と反応させるか、あるいはビス（トリフェニ
ルホスフィノ）−銅ホウ酸塩と反応させることによって
製造することができる。
Ｘが直接結合している化合物は、一般式 （式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、Ｚ
１０はハロゲン原子を表す）で示される化合物、その互
変異性体又はその塩を、 式Ｒ″６−Ｍ（ＸＸVIII） （式中、Ｒ″６は低級アルキル基を表わし、Ｍはリチウ
ム、マグネシウム又はカドミウム原子を表わす）で示さ
れる化合物と反応させるか、あるいはビス（トリフェニ
ルホスフィノ）−銅ホウ酸塩と反応させることによって
製造することができる。
反応は通常の、特に類似の反応について公知の方法によ
り、好ましくは反応成分に対して不活性で充分に無水の
溶剤中で、必要ならば冷却またはおだやかに加熱して、
例えば−１００〜＋８０℃の温度範囲で、窒素のような
不活性ガス中で、そして（または）密閉容器中で行われ
る。従って例えば一般式（ＸＸVII）の化合物を約４０
℃までの温度で一般式（ＸＸVIII）のカドミウム有機化
合物と、または−２５℃以下、好ましくは−５０℃以下
の温度で一般式（ＸＸVIII）のハロゲンマグネシウム、
リチウムまたは特に銅化合物と反応させることができ
る。
り、好ましくは反応成分に対して不活性で充分に無水の
溶剤中で、必要ならば冷却またはおだやかに加熱して、
例えば−１００〜＋８０℃の温度範囲で、窒素のような
不活性ガス中で、そして（または）密閉容器中で行われ
る。従って例えば一般式（ＸＸVII）の化合物を約４０
℃までの温度で一般式（ＸＸVIII）のカドミウム有機化
合物と、または−２５℃以下、好ましくは−５０℃以下
の温度で一般式（ＸＸVIII）のハロゲンマグネシウム、
リチウムまたは特に銅化合物と反応させることができ
る。
本発明の一般式(I′)〜(I)で表わされる化合物および
それらの塩は価値のある薬理的性質を示す。特にこれら
の化合物はGooseおよびBlair,Immunology,Vol.１６，７
９４頁（１９６９）に述べられている方法と同様にして
行った受動的皮膚アナフィラキシー試験（PCA反応）に
おいて、例えばラットに約１mg／kgの投与量で静脈内投
与したときおよび約１mg／kgの投与量で経口投与したと
きに抗アレルギー作用を示す。ここで受動的皮膚アナフ
ィラキシーはOvary Progr.Allergy,Vol.５，４５９頁
（１９５８）に記載された方法によって生ぜしめられ
る。一般式(I)で表わされる化合物およびその塩の抗ア
レルギー作用、特に顆粒減少(degranulation)抑制作用
は、免疫的に誘起されたヒスタミン遊離の場合には約１
〜約１００mg／の投与範囲で（ここでは例えばNippos
trongilus brasiliensisで感染したラットを用いた）ま
た化学的に誘起されたヒスタミン遊離の場合には約1.0
〜約１００mg／の投与範囲（ここでは例えばＮ−４−
メトキシフェニルエチル−Ｎ−メチルアミンによって起
された）ラットの腹膜細胞からのヒスタミン遊離により
試験管中でも測定することができる。従って本発明の化
合物はアレルギー性反応の阻止剤として、例えばアレル
ギー性疾病、例えば気管支喘息（外部的および内部的な
もの）、または他のアレルギー性疾病、例えばアレルギ
ー性鼻炎、例えば枯草熱、結膜炎、またはアレルギー性
皮膚炎、例えばジンマシンまたは湿疹の治療および予防
に使用できる。
それらの塩は価値のある薬理的性質を示す。特にこれら
の化合物はGooseおよびBlair,Immunology,Vol.１６，７
９４頁（１９６９）に述べられている方法と同様にして
行った受動的皮膚アナフィラキシー試験（PCA反応）に
おいて、例えばラットに約１mg／kgの投与量で静脈内投
与したときおよび約１mg／kgの投与量で経口投与したと
きに抗アレルギー作用を示す。ここで受動的皮膚アナフ
ィラキシーはOvary Progr.Allergy,Vol.５，４５９頁
（１９５８）に記載された方法によって生ぜしめられ
る。一般式(I)で表わされる化合物およびその塩の抗ア
レルギー作用、特に顆粒減少(degranulation)抑制作用
は、免疫的に誘起されたヒスタミン遊離の場合には約１
〜約１００mg／の投与範囲で（ここでは例えばNippos
trongilus brasiliensisで感染したラットを用いた）ま
た化学的に誘起されたヒスタミン遊離の場合には約1.0
〜約１００mg／の投与範囲（ここでは例えばＮ−４−
メトキシフェニルエチル−Ｎ−メチルアミンによって起
された）ラットの腹膜細胞からのヒスタミン遊離により
試験管中でも測定することができる。従って本発明の化
合物はアレルギー性反応の阻止剤として、例えばアレル
ギー性疾病、例えば気管支喘息（外部的および内部的な
もの）、または他のアレルギー性疾病、例えばアレルギ
ー性鼻炎、例えば枯草熱、結膜炎、またはアレルギー性
皮膚炎、例えばジンマシンまたは湿疹の治療および予防
に使用できる。
既に述べたように、本発明は一般式(I′)〜(I)で表わ
される化合物またはそれらの薬剤的に使用できる塩を含
有している薬剤調合物にも関する。本発明の薬剤調合物
は、薬理的作用物質を単独でまたは薬剤的に使用できる
担体物質と共に含有している経腸的、例えば経口的、経
鼻孔的または経直腸的に、そして非経腸的または経口腔
的に温血動物に投与するためのものである。作用物質の
投与量は温血動物の種類、年令および個々の状態、そし
て投与方法によってきめられる。
される化合物またはそれらの薬剤的に使用できる塩を含
有している薬剤調合物にも関する。本発明の薬剤調合物
は、薬理的作用物質を単独でまたは薬剤的に使用できる
担体物質と共に含有している経腸的、例えば経口的、経
鼻孔的または経直腸的に、そして非経腸的または経口腔
的に温血動物に投与するためのものである。作用物質の
投与量は温血動物の種類、年令および個々の状態、そし
て投与方法によってきめられる。
本発明の薬剤調合物は作用物質を例えば約９５％まで、
好ましくは約５〜約９０％含有している。本発明の薬剤
調合物は例えば投与単位の形のもの、例えば糖衣錠、錠
剤、カプセル、坐薬またはアンプル、また吸入剤、また
は局所または局部的、例えば吸込用に使用できる薬剤調
製品である。
好ましくは約５〜約９０％含有している。本発明の薬剤
調合物は例えば投与単位の形のもの、例えば糖衣錠、錠
剤、カプセル、坐薬またはアンプル、また吸入剤、また
は局所または局部的、例えば吸込用に使用できる薬剤調
製品である。
本発明の薬剤調合物はそれ自体公知の方法により、例え
ば普通の混合法、か粒化法、溶解法または冷凍乾燥法に
よって作られる。従って作用物質を固体担体物質と配合
し、こうして得た混合物を場合によりか粒化し、そして
この混合物またはか粒体を、所望によりまたは必要なら
ば適当な助剤を添加した後に、錠剤または糖衣錠に加工
することによって経口投与のための薬剤調合物を得るこ
とができる。適当な担体物質は特に充填剤、例えば糖、
例えば乳糖、しょ糖、マンニットまたはソルビット、セ
ルロース調製品および／（または）リン酸カルシウム、
例えばリン酸３カルシウムまたはリン酸水素カルシウ
ム、また結合剤、例えばでんぷん糊、例えばとうもろこ
し−、小麦−、米−またはじゃがいもでんぷん糊、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロースおよび（また
は）ポリビニルピロリドン、そして（または）所望によ
り、散布剤、例えば前記のようなでんぷん、またカルボ
キシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリ
ウムである。助剤は主として流動制御剤および滑剤、例
えばけい酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはスエアリン酸カルシ
ウム、および（または）ポリエチレングリコールであ
る。糖衣錠芯は場合により胃液抵抗性の適当な被覆を有
しており、このために例えば濃厚糖溶液（これは場合に
よりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコールおよび／（または）２酸化チタン
を含有している）、適当な有機溶剤または溶剤混合物中
のラッカー溶液、または胃液抵抗性被覆を設けるために
は適当なセルロース調製品、例えばエチルセルロースフ
タレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートの溶液を使用する。錠剤または糖衣錠の被覆は
例えば異なる作用物質投与量の同定または確認のために
染料または顔料を添加することができる。経口的に使用
できるその他の薬剤調合物はゼラチン製棒状カプセル、
およびゼラチンと軟化剤、例えばグリセリンまたはソル
ビットからなる密封軟質カプセルである。棒状カプセル
は作用物質をか粒の形で、例えば充填剤、例えば乳糖、
結合剤、例えばでんぷんおよび（または）滑剤、例えば
タルクまたはステアリン酸マグネシウム、そして場合に
より安定剤との混合物の形で含有することができる。軟
質カプセル中で作用物質は適当な液体、例えば油脂、パ
ラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解
または懸濁していることが好ましく、この場合にも同様
に安定剤を添加することができる。
ば普通の混合法、か粒化法、溶解法または冷凍乾燥法に
よって作られる。従って作用物質を固体担体物質と配合
し、こうして得た混合物を場合によりか粒化し、そして
この混合物またはか粒体を、所望によりまたは必要なら
ば適当な助剤を添加した後に、錠剤または糖衣錠に加工
することによって経口投与のための薬剤調合物を得るこ
とができる。適当な担体物質は特に充填剤、例えば糖、
例えば乳糖、しょ糖、マンニットまたはソルビット、セ
ルロース調製品および／（または）リン酸カルシウム、
例えばリン酸３カルシウムまたはリン酸水素カルシウ
ム、また結合剤、例えばでんぷん糊、例えばとうもろこ
し−、小麦−、米−またはじゃがいもでんぷん糊、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロースおよび（また
は）ポリビニルピロリドン、そして（または）所望によ
り、散布剤、例えば前記のようなでんぷん、またカルボ
キシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリ
ウムである。助剤は主として流動制御剤および滑剤、例
えばけい酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはスエアリン酸カルシ
ウム、および（または）ポリエチレングリコールであ
る。糖衣錠芯は場合により胃液抵抗性の適当な被覆を有
しており、このために例えば濃厚糖溶液（これは場合に
よりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコールおよび／（または）２酸化チタン
を含有している）、適当な有機溶剤または溶剤混合物中
のラッカー溶液、または胃液抵抗性被覆を設けるために
は適当なセルロース調製品、例えばエチルセルロースフ
タレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートの溶液を使用する。錠剤または糖衣錠の被覆は
例えば異なる作用物質投与量の同定または確認のために
染料または顔料を添加することができる。経口的に使用
できるその他の薬剤調合物はゼラチン製棒状カプセル、
およびゼラチンと軟化剤、例えばグリセリンまたはソル
ビットからなる密封軟質カプセルである。棒状カプセル
は作用物質をか粒の形で、例えば充填剤、例えば乳糖、
結合剤、例えばでんぷんおよび（または）滑剤、例えば
タルクまたはステアリン酸マグネシウム、そして場合に
より安定剤との混合物の形で含有することができる。軟
質カプセル中で作用物質は適当な液体、例えば油脂、パ
ラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解
または懸濁していることが好ましく、この場合にも同様
に安定剤を添加することができる。
経直腸的に使用することのできる薬剤調合物としては例
えば作用物質と坐薬基材との組合せからなる坐薬が挙げ
られる。坐薬基材としては例えば天然または合成トリグ
リセライド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコ
ールまたは高級アルカノールが適している。また、作用
物質と基材との組合せを含有しているゼラチン−直腸用
カプセルも使用できる。基材としては例えば液体トルグ
リセライド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン
炭化水素が挙げられる。
えば作用物質と坐薬基材との組合せからなる坐薬が挙げ
られる。坐薬基材としては例えば天然または合成トリグ
リセライド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコ
ールまたは高級アルカノールが適している。また、作用
物質と基材との組合せを含有しているゼラチン−直腸用
カプセルも使用できる。基材としては例えば液体トルグ
リセライド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン
炭化水素が挙げられる。
非経腸的投与には水溶性の形の作用物質、例えば水溶性
塩の水溶液が主として適しており、また作用物質の懸濁
液、例えば相当する油状注射懸濁液が適しており、この
場合に適当な親脂性溶剤またはビヒクル、例えば脂肪族
油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばエ
チレンオレエートまたはトリグリセライドを使用し、ま
た水性注射懸濁液も適しており、この場合にこの懸濁液
は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ソルビットおよび（または）デキストランそして
場合により安定剤を含有している。
塩の水溶液が主として適しており、また作用物質の懸濁
液、例えば相当する油状注射懸濁液が適しており、この
場合に適当な親脂性溶剤またはビヒクル、例えば脂肪族
油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばエ
チレンオレエートまたはトリグリセライドを使用し、ま
た水性注射懸濁液も適しており、この場合にこの懸濁液
は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ソルビットおよび（または）デキストランそして
場合により安定剤を含有している。
鼻孔または口腔投与により呼吸道を治療するための吸入
剤はエアロゾルまたはスプレーであり、これらは薬剤作
用物質を粉末の形または溶液または懸濁液の液滴の形で
分配することができる。粉末分配性調合物は作用物質の
外に通常室温以下の沸点を有する液体噴射ガス、そして
所望により、担体物質、例えば液体または固体の非イオ
ン性またはアニオン性表面活性剤および（または）固体
希釈剤を含有している。薬剤作用物質が溶液中に存在し
ているような調合物は作用物質の外に適当な噴射剤、そ
して必要な場合には更に溶剤および（または）安定剤を
含有している。噴射ガスの代りに圧搾空気を使用するこ
ともでき、この場合に圧搾空気は適当な圧縮装置および
放出装置によって必要により発生させることができる。
剤はエアロゾルまたはスプレーであり、これらは薬剤作
用物質を粉末の形または溶液または懸濁液の液滴の形で
分配することができる。粉末分配性調合物は作用物質の
外に通常室温以下の沸点を有する液体噴射ガス、そして
所望により、担体物質、例えば液体または固体の非イオ
ン性またはアニオン性表面活性剤および（または）固体
希釈剤を含有している。薬剤作用物質が溶液中に存在し
ているような調合物は作用物質の外に適当な噴射剤、そ
して必要な場合には更に溶剤および（または）安定剤を
含有している。噴射ガスの代りに圧搾空気を使用するこ
ともでき、この場合に圧搾空気は適当な圧縮装置および
放出装置によって必要により発生させることができる。
局所および局部投与のための薬剤調合物は例えば液状ま
たは半固体状の水中油型または油中水型エマルジョンを
含有している皮膚治療用ローションおよびクリーム、お
よび場合により防腐剤を含有している軟膏、活性化合物
を水溶液または油性溶液中に含有している眼科用涙滴剤
および好ましくは殺菌した形で作られた眼科用軟膏、鼻
治療用のパウダー、エアロゾルおよびスプレー（前記呼
吸道の治療と同様）、および鼻を経由して急速に吸入さ
れることにより投与する粗パウダーおよび活性化合物を
水溶液または油性溶液中に含有している鼻用液滴剤、ま
たは活性化合物を通常糖およびアラビアゴムまたはトラ
ガカントからなる材料（これには風味剤を添加してもよ
い）中に含有している局部的な傷の治療のためのしゃぶ
りボンボン、および活性物質を例えばゼラチンおよびグ
リセリンまたは糖およびアラビアゴムからなる不活性材
料中に含有している錠剤である。
たは半固体状の水中油型または油中水型エマルジョンを
含有している皮膚治療用ローションおよびクリーム、お
よび場合により防腐剤を含有している軟膏、活性化合物
を水溶液または油性溶液中に含有している眼科用涙滴剤
および好ましくは殺菌した形で作られた眼科用軟膏、鼻
治療用のパウダー、エアロゾルおよびスプレー（前記呼
吸道の治療と同様）、および鼻を経由して急速に吸入さ
れることにより投与する粗パウダーおよび活性化合物を
水溶液または油性溶液中に含有している鼻用液滴剤、ま
たは活性化合物を通常糖およびアラビアゴムまたはトラ
ガカントからなる材料（これには風味剤を添加してもよ
い）中に含有している局部的な傷の治療のためのしゃぶ
りボンボン、および活性物質を例えばゼラチンおよびグ
リセリンまたは糖およびアラビアゴムからなる不活性材
料中に含有している錠剤である。
本発明は一般式(I)で表わされる化合物またはその塩を
好ましくは薬剤調合物の形で薬剤的に活性な化合物とし
て、特に抗アレルギー剤として使用することにも関す
る。体重薬７０kgの温血動物に投与される１日投与量は
経口投与の場合に約100〜１０００mg、好ましくは約２
５０〜７５０mgである。
好ましくは薬剤調合物の形で薬剤的に活性な化合物とし
て、特に抗アレルギー剤として使用することにも関す
る。体重薬７０kgの温血動物に投与される１日投与量は
経口投与の場合に約100〜１０００mg、好ましくは約２
５０〜７５０mgである。
以下の実施例によって本発明を詳細に説明するが、これ
らの実施例は本発明を何等限定するものではない。
らの実施例は本発明を何等限定するものではない。
参考例１ ４−アミノ−２−メチルブチロフェノン１７．７ｇおよ
びエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２０．２
mlを蒸留管を備えた丸型フラスコ中で混合し、１３０℃
で１時間加熱する。蒸留の際に遊離するエタノールを先
づ常圧でそして１０分後に減圧下で蒸留する。反応混合
物は冷却の際に固化して結晶物になる。これにジフェニ
ルエーテル１００mlを添加し、沸騰状態に加熱する。留
出物約２０mlを蒸留し、冷却し、約５００mlの熱ジメチ
ルホルムアミドに溶解し、水で希釈し、結晶させ、吸引
ろ過する。６−ブチリル−７−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルが得られる。
びエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２０．２
mlを蒸留管を備えた丸型フラスコ中で混合し、１３０℃
で１時間加熱する。蒸留の際に遊離するエタノールを先
づ常圧でそして１０分後に減圧下で蒸留する。反応混合
物は冷却の際に固化して結晶物になる。これにジフェニ
ルエーテル１００mlを添加し、沸騰状態に加熱する。留
出物約２０mlを蒸留し、冷却し、約５００mlの熱ジメチ
ルホルムアミドに溶解し、水で希釈し、結晶させ、吸引
ろ過する。６−ブチリル−７−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルが得られる。
例１ ジメチルアセトアミド２５ml中のマロン酸ジエチルエス
テル１．６８１ｇを５℃に冷却し、ナトリウムハイドラ
イドヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．４７
ｇ）を少量宛添加する。このとき内部温度は２０℃を越
えてはならない。発熱反応が終了した後、室温で１５分
かきまぜ、次に約１００℃に加熱し、ジメチルアセトア
ミド２５ml中に溶解したＮ−エチル−５−ブチリル−４
−メチルイサト酸無水物２．６２８ｇを６０分間内で滴
加する。次に１１５℃に５時間加熱し、減圧下で蒸発乾
固し、氷水５０mlと２ｎ塩酸１０mlの混合物中に注ぎ、
結晶するまでかきまぜる。吸引ろ過し、少量のジエチル
エーテルで洗浄し、メタノールから再結晶させると、融
点１２４〜１２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−
ヒドロキシ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン
酸エチルエステルが得られる。
テル１．６８１ｇを５℃に冷却し、ナトリウムハイドラ
イドヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．４７
ｇ）を少量宛添加する。このとき内部温度は２０℃を越
えてはならない。発熱反応が終了した後、室温で１５分
かきまぜ、次に約１００℃に加熱し、ジメチルアセトア
ミド２５ml中に溶解したＮ−エチル−５−ブチリル−４
−メチルイサト酸無水物２．６２８ｇを６０分間内で滴
加する。次に１１５℃に５時間加熱し、減圧下で蒸発乾
固し、氷水５０mlと２ｎ塩酸１０mlの混合物中に注ぎ、
結晶するまでかきまぜる。吸引ろ過し、少量のジエチル
エーテルで洗浄し、メタノールから再結晶させると、融
点１２４〜１２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−
ヒドロキシ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン
酸エチルエステルが得られる。
原料は例えば次のようにして作ることができる。
４−アミノ−２−メチルブチロフェノン１４．６ｇを酢
酸８５mlに溶解し、メソキサル酸ジエチルエステル１
５．０７ｇを添加し、６０分間還流加熱し、蒸発残さを
ジエチルエーテル２５mlと共にかきまぜ、吸引ろ過し、
氷冷ジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥す
る。融点１８０〜１８１℃の５−ブチリル−３−ヒドロ
キシ−６−メチルオキシンドール−３−カルボン酸エチ
ルエステルが得られる。
酸８５mlに溶解し、メソキサル酸ジエチルエステル１
５．０７ｇを添加し、６０分間還流加熱し、蒸発残さを
ジエチルエーテル２５mlと共にかきまぜ、吸引ろ過し、
氷冷ジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥す
る。融点１８０〜１８１℃の５−ブチリル−３−ヒドロ
キシ−６−メチルオキシンドール−３−カルボン酸エチ
ルエステルが得られる。
５−ブチリル−３−ヒドロキシ−６−メチルオキシンド
ール−３−カルボン酸エチルエステル１３．０ｇをメタ
ノール２００ml中に懸濁させ、２ｎカセイソーダ８５ml
を添加する。室温で９０分間かきまぜ、減圧下でメタノ
ールを除去し、２ｎ塩酸でpH＝３〜４に酸性化し、吸引
ろ過し、水で洗浄し、酢酸エチルエステルに溶解し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固し、少量
の塩化メチレンと共にすりつぶし、吸引ろ過する。融点
１８４〜１８６℃の５−ブチリル−４−メチルアントラ
ニル酸が得られる。
ール−３−カルボン酸エチルエステル１３．０ｇをメタ
ノール２００ml中に懸濁させ、２ｎカセイソーダ８５ml
を添加する。室温で９０分間かきまぜ、減圧下でメタノ
ールを除去し、２ｎ塩酸でpH＝３〜４に酸性化し、吸引
ろ過し、水で洗浄し、酢酸エチルエステルに溶解し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固し、少量
の塩化メチレンと共にすりつぶし、吸引ろ過する。融点
１８４〜１８６℃の５−ブチリル−４−メチルアントラ
ニル酸が得られる。
５−ブチリル−４−メチルアントラニル酸８．０ｇを２
ｎ塩酸２０mlを添加しながらジオキサン１００mlに溶解
する。次いで４０〜５０℃に軽く冷却しながら弱いホス
ゲン流を３０分間導入する。次いで減圧下で３０mlに濃
縮し、吸引ろ過し、少量のジエチルエーテルで２回洗浄
し、減圧下で乾燥する。融点２２４〜２２６℃の５−ブ
チリル−４−メチルイサト酸無水物が得られる。
ｎ塩酸２０mlを添加しながらジオキサン１００mlに溶解
する。次いで４０〜５０℃に軽く冷却しながら弱いホス
ゲン流を３０分間導入する。次いで減圧下で３０mlに濃
縮し、吸引ろ過し、少量のジエチルエーテルで２回洗浄
し、減圧下で乾燥する。融点２２４〜２２６℃の５−ブ
チリル−４−メチルイサト酸無水物が得られる。
５−ブチリル−４−メチルイサト酸無水物３．５ｇをお
だやかに加熱しながらヘキサメチルリン酸トリアミド３
０mlに溶解し、２０℃に冷却し、ナトリウムハイドライ
ド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．６８
ｇ）を添加する。澄明に溶解するまでかきまぜ、１０℃
に冷却し、よう化エチル２．２１ｇを添加し、室温で３
０分間かきまぜ、氷水３００mlと２ｎ塩酸２０mlの混合
物に注ぎ、吸引ろ過し、氷水で２回洗浄し、塩化メチレ
ンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。融点１４１〜１４３℃のＮ−エチル−５−ブチリル
−４−メチルイサト酸無水物が得られる。
だやかに加熱しながらヘキサメチルリン酸トリアミド３
０mlに溶解し、２０℃に冷却し、ナトリウムハイドライ
ド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．６８
ｇ）を添加する。澄明に溶解するまでかきまぜ、１０℃
に冷却し、よう化エチル２．２１ｇを添加し、室温で３
０分間かきまぜ、氷水３００mlと２ｎ塩酸２０mlの混合
物に注ぎ、吸引ろ過し、氷水で２回洗浄し、塩化メチレ
ンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。融点１４１〜１４３℃のＮ−エチル−５−ブチリル
−４−メチルイサト酸無水物が得られる。
例２ 例１の記載または明細書中に述べた方法と同様にして次
の各化合物を作ることができる： ６−ブチリル−４−ヒドロキシ−１，７−ジメチルカル
ボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル（融点１３
０〜１３１℃）、 ６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロ
ピルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル
（融点１１６〜１１７℃）、 １−アリル−５−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル（融
点１１２〜１１４℃）。
の各化合物を作ることができる： ６−ブチリル−４−ヒドロキシ−１，７−ジメチルカル
ボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル（融点１３
０〜１３１℃）、 ６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロ
ピルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル
（融点１１６〜１１７℃）、 １−アリル−５−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル（融
点１１２〜１１４℃）。
例３ マロン酸ジエチルエステル２．６５ｇをジメチルアセト
アミド４０mlに溶解し、４０℃に冷却し、窒素中でナト
リウムハイドライド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％
懸濁液０．７６８ｇ）によりナトリウム塩に変える。１
０５℃に加熱し、ジメチルアセトアミド２０ml中のＮ−
エチル−５−ブチリルイサト酸無水物３．８０ｇを１時
間内で滴加し、１２０℃で１０時間そして室温で一晩か
きまぜる。次にケイソウ土を介してろ過し、ジメチルア
セトアミドを減圧下で蒸留し、氷水２５０mlおよび２ｎ
塩酸２０mlを添加し、しばらくの間かきまぜ、吸引ろ過
し、風乾する。粗生成物をメタノール／水９０ml＋４５
ml）から再結晶し、吸引ろ過し、５０％メタノールで洗
浄し、減圧下で乾燥する。融点１６３〜１６５℃の１−
エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシカルボスチリル
−３−カルボン酸エチルエステルが得られる。
アミド４０mlに溶解し、４０℃に冷却し、窒素中でナト
リウムハイドライド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％
懸濁液０．７６８ｇ）によりナトリウム塩に変える。１
０５℃に加熱し、ジメチルアセトアミド２０ml中のＮ−
エチル−５−ブチリルイサト酸無水物３．８０ｇを１時
間内で滴加し、１２０℃で１０時間そして室温で一晩か
きまぜる。次にケイソウ土を介してろ過し、ジメチルア
セトアミドを減圧下で蒸留し、氷水２５０mlおよび２ｎ
塩酸２０mlを添加し、しばらくの間かきまぜ、吸引ろ過
し、風乾する。粗生成物をメタノール／水９０ml＋４５
ml）から再結晶し、吸引ろ過し、５０％メタノールで洗
浄し、減圧下で乾燥する。融点１６３〜１６５℃の１−
エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシカルボスチリル
−３−カルボン酸エチルエステルが得られる。
原料は例えば次のようにして作ることができる： アセトアニリド８１．３ｇを２硫化炭素６００ml中に懸
濁させ、塩化ブチリル６．７ｇと共にかきまぜながら塩
化アルミニウム１９８ｇを少量宛添加する。しばらくの
間３０〜３５℃でかきまぜ、沸騰状態に１８時間加熱す
る。次に冷却し、氷水２００ml中でかきまぜ、酢酸エス
テル各５００mlで２回抽出する。有機相を合併し、添加
の酸500mlおよび各５００mlの１５％炭酸ナトリウム溶
液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で１５０mlに濃縮する。冷却し、吸引ろ過し、ジエチル
エーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥する。融点１４１
〜１４３℃のｐ−アセトアミノブチロフェノンが得られ
る。
濁させ、塩化ブチリル６．７ｇと共にかきまぜながら塩
化アルミニウム１９８ｇを少量宛添加する。しばらくの
間３０〜３５℃でかきまぜ、沸騰状態に１８時間加熱す
る。次に冷却し、氷水２００ml中でかきまぜ、酢酸エス
テル各５００mlで２回抽出する。有機相を合併し、添加
の酸500mlおよび各５００mlの１５％炭酸ナトリウム溶
液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で１５０mlに濃縮する。冷却し、吸引ろ過し、ジエチル
エーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥する。融点１４１
〜１４３℃のｐ−アセトアミノブチロフェノンが得られ
る。
ｐ−アセトアミノブチロフェノン２０ｇを半濃縮塩酸４
０mlに懸濁させ、２５分間還流加熱し、氷１００mlおよ
び濃カセイソーダ３０mlの混合物中に注ぐ。吸引ろ過
し、氷冷水で２回洗浄し、風乾し、メタノール／水（２
０ml＋１００ml）から再結晶する。融点９３〜９４℃の
ｐ−アミノブチロフェノンが得られる。
０mlに懸濁させ、２５分間還流加熱し、氷１００mlおよ
び濃カセイソーダ３０mlの混合物中に注ぐ。吸引ろ過
し、氷冷水で２回洗浄し、風乾し、メタノール／水（２
０ml＋１００ml）から再結晶する。融点９３〜９４℃の
ｐ−アミノブチロフェノンが得られる。
ｐ−アミノブチロフェノン８．１５ｇを塩化メチレン３
００mlに溶解し、窒素中で−３０℃に冷却する。次に第
３ブチルハイポクロライト５．９６ｇを滴加し、このと
き徐々に−６５℃に冷却する。−６５℃で１０分間かき
まぜ、メチルチオ酢酸エチルエステル７．３７ｇを滴加
し、−６５℃で１時間放置し、トリエチルアミン５．５
５ｇを添加し、徐々に室温に加熱する。次いで水１００
mlを添加し、有機相を分離し、水１００mlで洗浄し、水
相を塩化メチレンで２回抽出し、有機相を合併し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固す
る。蒸発残さをジエチルエーテル200mlに溶解し、２ｎ
塩酸２５mlを添加し、室温で一晩かきまぜる。次に水５
０mlで希釈し、有機相を分離し、水相をジエチルエーテ
ル１００mlで洗浄し、有機相を合併し、水５０mlと２ｎ
塩酸１０mlの混合物で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発乾固し、ジエチルエーテルでスラリーにし、
吸引ろ過し、減圧下で乾燥する。融点１３３〜１３６℃
の５−ブチリル−３−メチルチオオキシドールが得られ
る。
００mlに溶解し、窒素中で−３０℃に冷却する。次に第
３ブチルハイポクロライト５．９６ｇを滴加し、このと
き徐々に−６５℃に冷却する。−６５℃で１０分間かき
まぜ、メチルチオ酢酸エチルエステル７．３７ｇを滴加
し、−６５℃で１時間放置し、トリエチルアミン５．５
５ｇを添加し、徐々に室温に加熱する。次いで水１００
mlを添加し、有機相を分離し、水１００mlで洗浄し、水
相を塩化メチレンで２回抽出し、有機相を合併し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固す
る。蒸発残さをジエチルエーテル200mlに溶解し、２ｎ
塩酸２５mlを添加し、室温で一晩かきまぜる。次に水５
０mlで希釈し、有機相を分離し、水相をジエチルエーテ
ル１００mlで洗浄し、有機相を合併し、水５０mlと２ｎ
塩酸１０mlの混合物で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発乾固し、ジエチルエーテルでスラリーにし、
吸引ろ過し、減圧下で乾燥する。融点１３３〜１３６℃
の５−ブチリル−３−メチルチオオキシドールが得られ
る。
テトラヒドロフラン５０ml中の５−ブチリル−３−メチ
ルチオオキシンドール１．５０ｇに水酸化カリウム１．
１０ｇを添加し、空気を導入しながら３時間烈しくかき
まぜる。２ｎ塩酸でｐ＝１に酸性化し、減圧下でテトラ
ヒドロフランを蒸留し、２ｎカセイソーダ１０mlを添加
し、かきまぜながら３０％過酸化水素０．５mlを添加
し、室温で１５分間かきまぜ、２ｎ塩酸でpH＝１に酸性
化し、吸引ろ過し、風乾する。粗生成物を炭酸ナトリウ
ム水溶液に溶解し、活性炭で澄明にし、ろ過し、再び２
ｎ塩酸でpH＝１に酸性化し、吸引ろ過し、減圧下で乾燥
する。融点１９５〜１９７℃の５−ブチリルアントラニ
ル酸（２−アミノ−５−ブチリル安息香酸）が得られ
る。
ルチオオキシンドール１．５０ｇに水酸化カリウム１．
１０ｇを添加し、空気を導入しながら３時間烈しくかき
まぜる。２ｎ塩酸でｐ＝１に酸性化し、減圧下でテトラ
ヒドロフランを蒸留し、２ｎカセイソーダ１０mlを添加
し、かきまぜながら３０％過酸化水素０．５mlを添加
し、室温で１５分間かきまぜ、２ｎ塩酸でpH＝１に酸性
化し、吸引ろ過し、風乾する。粗生成物を炭酸ナトリウ
ム水溶液に溶解し、活性炭で澄明にし、ろ過し、再び２
ｎ塩酸でpH＝１に酸性化し、吸引ろ過し、減圧下で乾燥
する。融点１９５〜１９７℃の５−ブチリルアントラニ
ル酸（２−アミノ−５−ブチリル安息香酸）が得られ
る。
上記化合物４．４ｇのジオキサン６０mlおよび２ｎ塩酸
２０ml中の溶液に外部冷却しながら（強い発熱反応！）
おだやかにホスゲンを、発熱反応が終了するまで（約９
０分間）導入する。吸引ろ過し、水およびジエチルでそ
れぞれ２回洗浄し、減圧下で乾燥する。融点２１８〜２
２０℃の５−ブチルイサト酸無水物が得られる。
２０ml中の溶液に外部冷却しながら（強い発熱反応！）
おだやかにホスゲンを、発熱反応が終了するまで（約９
０分間）導入する。吸引ろ過し、水およびジエチルでそ
れぞれ２回洗浄し、減圧下で乾燥する。融点２１８〜２
２０℃の５−ブチルイサト酸無水物が得られる。
上記化合物４．００ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド
３５mlに溶解し、５℃に冷却し、窒素中でナトリウムハ
イドライド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液
０．８６４ｇ）を添加する。室温にあたため、よう化エ
チル２．８ｇを添加し、先づ室温で１時間、次に４０℃
でかきまぜ、氷水300mlと２ｎ塩酸２０mlの混合物に注
ぎ、吸引ろ過し、水で洗浄し、風乾燥する。融点１３０
〜１３２℃のＮ−エチル−５−ブチルイサト酸無水物が
得られる。
３５mlに溶解し、５℃に冷却し、窒素中でナトリウムハ
イドライド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液
０．８６４ｇ）を添加する。室温にあたため、よう化エ
チル２．８ｇを添加し、先づ室温で１時間、次に４０℃
でかきまぜ、氷水300mlと２ｎ塩酸２０mlの混合物に注
ぎ、吸引ろ過し、水で洗浄し、風乾燥する。融点１３０
〜１３２℃のＮ−エチル−５−ブチルイサト酸無水物が
得られる。
例４ マロン酸ジ第３ブチルエステル３．８ｇをジメチルアセ
トアミド４０mlに溶解し、ナトリウムハイドライド（ヘ
キサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．８４３ｇ）で
処理することによってナトリウム塩に変える。１０５℃
に加熱し、Ｎ−エチル−５−ブチリル−４−メチルイサ
ト酸無水物のジメチルアセトアミド３０ml中の溶液を１
時間内で添加する。１２０℃で５時間かきまぜ、減圧下
でジメチルアセトアミドを充分に蒸留し、氷水１００ml
を添加し、２ｎ塩酸１０mlと氷水２００mlの混合物に注
ぐ。結晶した沈殿を吸引ろ過し、冷水で２回洗浄し、塩
化メチレンに溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する。粗生成物をトルエ
ン３部と酢酸エステル１部との混合物２０mlに溶解し、
上記溶剤混合物を展開剤として使用しケイ酸ゲル６０ｇ
でクロマトグラフ処理する。各３０mlのフラクションを
捕集する。薄層クロマトグラフの指示により所望の生成
物を含有しているフラクション３〜９を合併し、蒸発
し、メタノール１５mlから再結晶する。融点１２４〜１
２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−
７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸第３ブチル
エステルが得られる。
トアミド４０mlに溶解し、ナトリウムハイドライド（ヘ
キサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．８４３ｇ）で
処理することによってナトリウム塩に変える。１０５℃
に加熱し、Ｎ−エチル−５−ブチリル−４−メチルイサ
ト酸無水物のジメチルアセトアミド３０ml中の溶液を１
時間内で添加する。１２０℃で５時間かきまぜ、減圧下
でジメチルアセトアミドを充分に蒸留し、氷水１００ml
を添加し、２ｎ塩酸１０mlと氷水２００mlの混合物に注
ぐ。結晶した沈殿を吸引ろ過し、冷水で２回洗浄し、塩
化メチレンに溶解する。有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発する。粗生成物をトルエ
ン３部と酢酸エステル１部との混合物２０mlに溶解し、
上記溶剤混合物を展開剤として使用しケイ酸ゲル６０ｇ
でクロマトグラフ処理する。各３０mlのフラクションを
捕集する。薄層クロマトグラフの指示により所望の生成
物を含有しているフラクション３〜９を合併し、蒸発
し、メタノール１５mlから再結晶する。融点１２４〜１
２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−
７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸第３ブチル
エステルが得られる。
例５ １−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルカルボスチリル−３−カルボン酸第３ブチルエステル
７．１３ｇをジエチルエーテル100mlに懸濁させ、注意
してかきまぜながら７０％過塩素酸２．０mlを添加す
る。３０℃で１０分間かきまぜ、氷浴で冷却し、吸引ろ
過し、少量のジエチルエーテルで２回そして次にヘキサ
ンで洗浄し、室温で乾燥する。こうして融点１５７〜１
５８℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−
７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸が得られ
る。
ルカルボスチリル−３−カルボン酸第３ブチルエステル
７．１３ｇをジエチルエーテル100mlに懸濁させ、注意
してかきまぜながら７０％過塩素酸２．０mlを添加す
る。３０℃で１０分間かきまぜ、氷浴で冷却し、吸引ろ
過し、少量のジエチルエーテルで２回そして次にヘキサ
ンで洗浄し、室温で乾燥する。こうして融点１５７〜１
５８℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−
７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸が得られ
る。
例６ マロン酸ジエチルエステル３．６４ｇをジメチルアセト
アミド５０mlに溶解し、冷却中に窒素中でナトリウムハ
イドライド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液
１．０９ｇ）によりナトリウム塩に変える。次に１０５
℃に加熱し、ジメチルアセトアミド３０ml中のＮ−アリ
ル−５−ブチリル−４−メチルイサト酸無水物５．９５
ｇを１時間内で滴加し、１２０℃で９時間そして室温で
一晩かきまぜる。次に減圧下でジメチルアセトアミドを
充分に蒸留する。かきまぜながら氷約１００ｇおよび２
ｎ塩酸２０mlを添加し、沈殿する結晶を吸引ろ過し、冷
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、約３０ml
のメタノールから再結晶させる。融点１１２〜１１４℃
の１−アリル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メ
チルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが
得られる。
アミド５０mlに溶解し、冷却中に窒素中でナトリウムハ
イドライド（ヘキサンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液
１．０９ｇ）によりナトリウム塩に変える。次に１０５
℃に加熱し、ジメチルアセトアミド３０ml中のＮ−アリ
ル−５−ブチリル−４−メチルイサト酸無水物５．９５
ｇを１時間内で滴加し、１２０℃で９時間そして室温で
一晩かきまぜる。次に減圧下でジメチルアセトアミドを
充分に蒸留する。かきまぜながら氷約１００ｇおよび２
ｎ塩酸２０mlを添加し、沈殿する結晶を吸引ろ過し、冷
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、約３０ml
のメタノールから再結晶させる。融点１１２〜１１４℃
の１−アリル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メ
チルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが
得られる。
原料は例１に述べたと同様にして５−ブチリル−４−メ
チルイサト酸無水物を臭化アリルと反応させることによ
り作ることができる。
チルイサト酸無水物を臭化アリルと反応させることによ
り作ることができる。
例７ マロン酸ジエチルエステル３．９５ｇをジメチルアセト
アミド５０mlに溶解し、ナトリウムハイドライド（ヘキ
サンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液１．０７ｇ）でナト
リウム塩に変える。１０５℃に加熱し、ジメチルアセト
アミド３０ml中のＮ−ブチル−５−ブチリル−４−メチ
ルイサト酸無水物６．２０ｇを９０分間内で滴加し、１
２０℃で１０時間そして室温で１晩かきまぜる。次にジ
メチルアセトアミドを蒸留し、氷水２００mlおよび２ｎ
塩酸２０mlを添加し、しばらくの間烈しくかきまぜ、吸
引ろ過し、氷水で２回洗浄し、風乾する。この粗生成物
をケイ酸ゲル６０ｇ上で溶離剤としてトルエン／酢酸エ
ステル（９：１）を用いてクロマトグラフにより精製す
る。蒸発し、ジエチルエーテル３０mlと共にそして次に
ヘキサン５０mlと共にすりつぶし、吸引ろ過し、ヘキサ
ンで洗浄し、減圧下で乾燥する。融点１０４〜１０５℃
の１−ブチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メ
チルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが
得られる。
アミド５０mlに溶解し、ナトリウムハイドライド（ヘキ
サンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液１．０７ｇ）でナト
リウム塩に変える。１０５℃に加熱し、ジメチルアセト
アミド３０ml中のＮ−ブチル−５−ブチリル−４−メチ
ルイサト酸無水物６．２０ｇを９０分間内で滴加し、１
２０℃で１０時間そして室温で１晩かきまぜる。次にジ
メチルアセトアミドを蒸留し、氷水２００mlおよび２ｎ
塩酸２０mlを添加し、しばらくの間烈しくかきまぜ、吸
引ろ過し、氷水で２回洗浄し、風乾する。この粗生成物
をケイ酸ゲル６０ｇ上で溶離剤としてトルエン／酢酸エ
ステル（９：１）を用いてクロマトグラフにより精製す
る。蒸発し、ジエチルエーテル３０mlと共にそして次に
ヘキサン５０mlと共にすりつぶし、吸引ろ過し、ヘキサ
ンで洗浄し、減圧下で乾燥する。融点１０４〜１０５℃
の１−ブチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メ
チルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが
得られる。
原料は例１に述べたと同様にして５−ブチリル−４−メ
チルイサト酸無水物をよう化ブチルと反応させることに
より作ることができる。
チルイサト酸無水物をよう化ブチルと反応させることに
より作ることができる。
例８ マロン酸ジエチルエステル２．９８ｇをジメチルアセト
アミド５０mlに溶解し、ナトリウムハイドライド（ヘキ
サンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．８９５ｇ）によ
りナトリウム塩に変える。１０５℃に加熱し、ジメチル
アセトアミド３０ml中の５−ブチリル−４−メチル−Ｎ
−プロピルイサト酸無水物４．９ｇを１時間内で滴加
し、１２０℃に１０時間加熱し、室温で１晩かきまぜ
る。次に減圧下でジメチルアセトアミドを蒸留し、氷20
0ｇおよび２ｎ塩酸２０mlを添加し、しばらくの間烈し
くかきまぜる。結晶性沈殿を吸引ろ過し、氷水で２回洗
浄し、乾燥し、ジエチルエーテルでスラリーにし、再び
吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。この粗生成
物をケイ酸ゲル６０ｇ上で展開剤としてトルエンを使用
しクロマトグラフにより精製する。溶離液を減圧下で蒸
発し、ジエチルエーテルでスラリーにし、吸引ろ過し、
冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。融点１１６〜
１１７℃の６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチル
−１−プロピルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルが得られる。
アミド５０mlに溶解し、ナトリウムハイドライド（ヘキ
サンで脱脂した鉱油中５０％懸濁液０．８９５ｇ）によ
りナトリウム塩に変える。１０５℃に加熱し、ジメチル
アセトアミド３０ml中の５−ブチリル−４−メチル−Ｎ
−プロピルイサト酸無水物４．９ｇを１時間内で滴加
し、１２０℃に１０時間加熱し、室温で１晩かきまぜ
る。次に減圧下でジメチルアセトアミドを蒸留し、氷20
0ｇおよび２ｎ塩酸２０mlを添加し、しばらくの間烈し
くかきまぜる。結晶性沈殿を吸引ろ過し、氷水で２回洗
浄し、乾燥し、ジエチルエーテルでスラリーにし、再び
吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。この粗生成
物をケイ酸ゲル６０ｇ上で展開剤としてトルエンを使用
しクロマトグラフにより精製する。溶離液を減圧下で蒸
発し、ジエチルエーテルでスラリーにし、吸引ろ過し、
冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。融点１１６〜
１１７℃の６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチル
−１−プロピルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルが得られる。
原料は例１に述べたようにして５−ブチリル−４−メチ
ルイサト酸無水物の反応によって得られる。
ルイサト酸無水物の反応によって得られる。
例９ マロン酸ジエチルエステル６．１ｇの無水ジメチルホル
ムアミド２１０ml中の溶液に、室温でかきまぜそして窒
素ガスを導入しながらナトリウムハイドライド−鉱油分
散物（６０％）２．６ｇを少量宛添加する。この混合物
を室温で３０分間そして１２０℃で３０分間かきまぜ、
室温に冷却し、Ｎ−アリル−５−メトキシカルボニルイ
サト酸無水物１４．０ｇの無水ジメチルホルムアミド１
４０ml中の溶液を添加する。続いてこの反応混合物を１
２０℃で４時間かきまぜ、冷却し、０．１３ｍバール、
６０℃で蒸発乾固する。残さに水３５０mlを添加し、各
１２０mlの塩化メチレンで２回抽出する。水性相を０℃
で２ｎ塩酸により酸性にする。分離する油状物を各１７
０mlの塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を
水５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で蒸発乾固する。次いで残さを塩化メチレン−石油エ
ーテルから結晶させる。融点１２３〜１２５℃の１−ア
リル−６−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシカルボ
スチリル−３−カルボン酸エチルエステルが得られる。
ムアミド２１０ml中の溶液に、室温でかきまぜそして窒
素ガスを導入しながらナトリウムハイドライド−鉱油分
散物（６０％）２．６ｇを少量宛添加する。この混合物
を室温で３０分間そして１２０℃で３０分間かきまぜ、
室温に冷却し、Ｎ−アリル−５−メトキシカルボニルイ
サト酸無水物１４．０ｇの無水ジメチルホルムアミド１
４０ml中の溶液を添加する。続いてこの反応混合物を１
２０℃で４時間かきまぜ、冷却し、０．１３ｍバール、
６０℃で蒸発乾固する。残さに水３５０mlを添加し、各
１２０mlの塩化メチレンで２回抽出する。水性相を０℃
で２ｎ塩酸により酸性にする。分離する油状物を各１７
０mlの塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を
水５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で蒸発乾固する。次いで残さを塩化メチレン−石油エ
ーテルから結晶させる。融点１２３〜１２５℃の１−ア
リル−６−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシカルボ
スチリル−３−カルボン酸エチルエステルが得られる。
同様にＮ−エチル−またはＮ−プロパルギル−５−メト
キシカルボニルイサト酸無水物およびマロン酸ジエチル
エステルから出発して１−エチル−６−メトキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸
エチルエステル（融点１７８〜１８０℃、塩化メチレン
／石油エーテルから再結晶）および４−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニル−１−プロパルギルカルボスチリ
ル−３−カルボン酸エチルエステルを作ることができ
る。
キシカルボニルイサト酸無水物およびマロン酸ジエチル
エステルから出発して１−エチル−６−メトキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸
エチルエステル（融点１７８〜１８０℃、塩化メチレン
／石油エーテルから再結晶）および４−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニル−１−プロパルギルカルボスチリ
ル−３−カルボン酸エチルエステルを作ることができ
る。
原料は例えば次のようにして作ることができる： ５−メトキシカルボニルアントラニル酸３４．５ｇのジ
オキサン２００ml中の溶液にかきまぜながら２ｎ塩酸１
００mlを添加する。この懸濁液に４０℃でかきまぜなが
らホスゲンを導入すると、先づ溶液ができ、続いて結晶
が析出する。ホスゲンを２時間導入した後、この混合物
を５℃に冷却し、ろ過する。この結晶を水５０mlで洗浄
し、減圧下で乾燥し、エーテル２００mlに溶解し、ろ過
し、５０℃、０．１３ｍバールで１５分間乾燥する。融
点２５６〜２５７℃の５−メトキシカルボニルイサト酸
無水物が得られる。
オキサン２００ml中の溶液にかきまぜながら２ｎ塩酸１
００mlを添加する。この懸濁液に４０℃でかきまぜなが
らホスゲンを導入すると、先づ溶液ができ、続いて結晶
が析出する。ホスゲンを２時間導入した後、この混合物
を５℃に冷却し、ろ過する。この結晶を水５０mlで洗浄
し、減圧下で乾燥し、エーテル２００mlに溶解し、ろ過
し、５０℃、０．１３ｍバールで１５分間乾燥する。融
点２５６〜２５７℃の５−メトキシカルボニルイサト酸
無水物が得られる。
ナトリウムハイドライド−鉱油分散液（６０％）４．３
３ｇの無水ジメチルホルムアミド１８０ml中の懸濁液に
窒素を導入しかきまぜながら５−メトキシカルボニルイ
サト酸無水物２０．０ｇの無水ジメチルホルムアミド６
３０ml中の溶液を滴加する。この混合物を室温で１５分
間かきまぜ、臭化アリル２３．２ｇの無水ジメチルホル
ムアミド１３０ml中の溶液を添加する。この反応混合物
を室温で２０時間かきまぜ、０．１３ｍバール、５０℃
で３００mlに濃縮し、残さを氷水２０００mlに注ぐ。析
出した結晶を各５００mlのジエチルエーテルで抽出す
る。合併したエーテル抽出物を水２００mlで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。先
づ残さをジエチルエーテル／石油エーテルから、そして
次にテトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサンから結晶させ
る。このＮ−アリル−５−メトキシカルボニルイサト酸
無水物は１１６〜１１８℃で融解する。
３ｇの無水ジメチルホルムアミド１８０ml中の懸濁液に
窒素を導入しかきまぜながら５−メトキシカルボニルイ
サト酸無水物２０．０ｇの無水ジメチルホルムアミド６
３０ml中の溶液を滴加する。この混合物を室温で１５分
間かきまぜ、臭化アリル２３．２ｇの無水ジメチルホル
ムアミド１３０ml中の溶液を添加する。この反応混合物
を室温で２０時間かきまぜ、０．１３ｍバール、５０℃
で３００mlに濃縮し、残さを氷水２０００mlに注ぐ。析
出した結晶を各５００mlのジエチルエーテルで抽出す
る。合併したエーテル抽出物を水２００mlで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。先
づ残さをジエチルエーテル／石油エーテルから、そして
次にテトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサンから結晶させ
る。このＮ−アリル−５−メトキシカルボニルイサト酸
無水物は１１６〜１１８℃で融解する。
同様にして融点１４５〜１４７℃のＮ−エチル−５−メ
トキシカルボニルイサト酸無水物（テトラヒドロフラン
／ｎ−ヘキサンから再結晶）または５−メトキシカルボ
ニル−Ｎ−プロパルギルイサト酸無水物が得られる（臭
化エチルまたは臭化プロパルギルとの反応による）。
トキシカルボニルイサト酸無水物（テトラヒドロフラン
／ｎ−ヘキサンから再結晶）または５−メトキシカルボ
ニル−Ｎ−プロパルギルイサト酸無水物が得られる（臭
化エチルまたは臭化プロパルギルとの反応による）。
例１０ １−アリル−６−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
カルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル３．３
ｇのｎ−カセイソーダ２０．０ml中の溶液を室温で１５
時間かきまぜ、ジエチルエーテル１０．０mlで抽出し、
塩酸で酸性にする。分離する結晶をろ過し、メタノール
から再結晶する。得られた１−アリル−６−カルボキシ
−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステルは２８０℃以上で融解する。
カルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル３．３
ｇのｎ−カセイソーダ２０．０ml中の溶液を室温で１５
時間かきまぜ、ジエチルエーテル１０．０mlで抽出し、
塩酸で酸性にする。分離する結晶をろ過し、メタノール
から再結晶する。得られた１−アリル−６−カルボキシ
−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステルは２８０℃以上で融解する。
同様にして１−エチル−６−メトキシカルボニル−４−
ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエス
テルから出発して融点＞２８０℃（メタノールから再結
晶）の１−エチル−６−カルボキシ−４−ヒドロキシカ
ルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルを作るこ
とができる。
ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエス
テルから出発して融点＞２８０℃（メタノールから再結
晶）の１−エチル−６−カルボキシ−４−ヒドロキシカ
ルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルを作るこ
とができる。
例１１ １−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルカルボスチリル−３−カルボン酸ニトリル１．４ｇを
９６％エタノール５０mlおよび無水塩化アンモニウム１
０ｇの中で一晩還流加熱する。ろ過し、減圧下で蒸発乾
固し、５０％メタノールから再結晶する。融点１２５〜
１２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ
−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエ
ステルが得られる。
ルカルボスチリル−３−カルボン酸ニトリル１．４ｇを
９６％エタノール５０mlおよび無水塩化アンモニウム１
０ｇの中で一晩還流加熱する。ろ過し、減圧下で蒸発乾
固し、５０％メタノールから再結晶する。融点１２５〜
１２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ
−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエ
ステルが得られる。
原料は例１に述べたと同様にしてシアン酢酸エチルエス
テル／ナトリウムハイドライドをＮ−エチル−５−ブチ
リル−４−メチルイサト酸無水物と反応させることによ
り作ることができる。
テル／ナトリウムハイドライドをＮ−エチル−５−ブチ
リル−４−メチルイサト酸無水物と反応させることによ
り作ることができる。
例２５ 例１〜２４に述べたと同様にして次の各化合物を作るこ
とができる： ６−エトキシカルボニル−１−エチル−４−ヒドロキシ
カルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル、 １−エチル−６−ピバロイルオキシメトキシカルボニル
−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステル、 １−エチル−６−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
トキシカルボニル〕−４−ヒドロキシカルボスチリル−
３−カルボン酸エチルエステル、 １−エチル−６−｛２−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）−エトキシ〕−エトキシカルボニル｝−４−ヒドロ
キシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル、 １−エチル−６−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エトキシ〕−エトキシカルボニル｝−４−ヒドロ
キシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル、 ６−エトキシカルボニル−１−エチル−４−ヒドロキシ
カルボスチリル−３−カルボン酸第３ブチルエステル。
とができる： ６−エトキシカルボニル−１−エチル−４−ヒドロキシ
カルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル、 １−エチル−６−ピバロイルオキシメトキシカルボニル
−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステル、 １−エチル−６−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
トキシカルボニル〕−４−ヒドロキシカルボスチリル−
３−カルボン酸エチルエステル、 １−エチル−６−｛２−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）−エトキシ〕−エトキシカルボニル｝−４−ヒドロ
キシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル、 １−エチル−６−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エトキシ〕−エトキシカルボニル｝−４−ヒドロ
キシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル、 ６−エトキシカルボニル−１−エチル−４−ヒドロキシ
カルボスチリル−３−カルボン酸第３ブチルエステル。
原料として使用するＮ−エチル−５−カルボキシイサト
酸無水物の高級エステルはメチルエステルから出発して
エステル交換またはカセイソーダでケン化して酸にし、
これを溶剤としてのテトラヒドロフラン中でジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下で該当のアルコールでエステル化することに
より得ることができる。
酸無水物の高級エステルはメチルエステルから出発して
エステル交換またはカセイソーダでケン化して酸にし、
これを溶剤としてのテトラヒドロフラン中でジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下で該当のアルコールでエステル化することに
より得ることができる。
例１３ ナトリウム１．１５ｇの無水エタノール３０ml中の溶液
に室温で無水エタノール６０ml中のＮ−エチル−５−ブ
チリル−４−メチル−Ｎ−（１′−オキソ−２′−エト
キシカルボニルエチル）−アントラニル酸エチルエステ
ル１９．６ｇを滴加する。この黄色溶液を３時間還流下
で沸騰する。次に得られた懸濁液から真空中でエタノー
ルを除去する。残さを氷水に溶解し、塩酸で酸性にす
る。分離する油状物を塩化メチレンで抽出し、この塩化
メチレン溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、真空中で蒸発乾固する。油状物が得られ、
これをメタノールから結晶させる。こうして融点１２４
〜１２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキ
シ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルが得られる。
に室温で無水エタノール６０ml中のＮ−エチル−５−ブ
チリル−４−メチル−Ｎ−（１′−オキソ−２′−エト
キシカルボニルエチル）−アントラニル酸エチルエステ
ル１９．６ｇを滴加する。この黄色溶液を３時間還流下
で沸騰する。次に得られた懸濁液から真空中でエタノー
ルを除去する。残さを氷水に溶解し、塩酸で酸性にす
る。分離する油状物を塩化メチレンで抽出し、この塩化
メチレン溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、真空中で蒸発乾固する。油状物が得られ、
これをメタノールから結晶させる。こうして融点１２４
〜１２６℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキ
シ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルが得られる。
原料として必要なＮ−エチル−５−ブチリル−４−メチ
ル−Ｎ−（１′−オキソ−２′−エトキシカルボニルエ
チル）−アントラニル酸エチルエステルは次のようにし
て得られる： ナトリウム２．３ｇをエタノール２５０mlに溶解する。
この溶液に、エタノール３００ml中に懸濁したＮ−エチ
ル−５−ブチリル−４−メチルイサト酸無水物２７．５
ｇを添加する。１時間還流沸騰する。この溶液を蒸発乾
固し、氷水を添加し、注意して２ＮHClで酸性にする。
次に塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発する。こうして得たＮ−エチル−５−ブチリル
−４−メチルアントラニル酸エチルエステルは精製しな
いで次のように更に反応に用いられる： 上記アントラニル酸エチルエステル１３．８６ｇを無水
トルエン１４０mlに溶解し、エチルジイソプロピルアミ
ン６．４５ｇを添加する。この溶液にクロルカルボニル
酢酸エチルエステル７．６ｇの無水トルエン７５ml中の
溶液を室温で３０分内に滴加する。室温で１０時間かき
まぜた後、トルエン中のクロルカルボニル酢酸エチルエ
ステル７．６ｇを１５分内でもう一度添加し、室温で１
５時間かきまぜる。反応混合物を水、重炭酸ナトリウム
溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、真空中で蒸発乾固する。こうしてＮ−エチ
ル−５−ブチリル−４−メチル−Ｎ−（１′−オキソ−
２′−エトキシカルボニルエチル）−アントラニル酸エ
チルエステルが淡黄色油状物として得られ、これは精製
しないで更に使用される。
ル−Ｎ−（１′−オキソ−２′−エトキシカルボニルエ
チル）−アントラニル酸エチルエステルは次のようにし
て得られる： ナトリウム２．３ｇをエタノール２５０mlに溶解する。
この溶液に、エタノール３００ml中に懸濁したＮ−エチ
ル−５−ブチリル−４−メチルイサト酸無水物２７．５
ｇを添加する。１時間還流沸騰する。この溶液を蒸発乾
固し、氷水を添加し、注意して２ＮHClで酸性にする。
次に塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発する。こうして得たＮ−エチル−５−ブチリル
−４−メチルアントラニル酸エチルエステルは精製しな
いで次のように更に反応に用いられる： 上記アントラニル酸エチルエステル１３．８６ｇを無水
トルエン１４０mlに溶解し、エチルジイソプロピルアミ
ン６．４５ｇを添加する。この溶液にクロルカルボニル
酢酸エチルエステル７．６ｇの無水トルエン７５ml中の
溶液を室温で３０分内に滴加する。室温で１０時間かき
まぜた後、トルエン中のクロルカルボニル酢酸エチルエ
ステル７．６ｇを１５分内でもう一度添加し、室温で１
５時間かきまぜる。反応混合物を水、重炭酸ナトリウム
溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、真空中で蒸発乾固する。こうしてＮ−エチ
ル−５−ブチリル−４−メチル−Ｎ−（１′−オキソ−
２′−エトキシカルボニルエチル）−アントラニル酸エ
チルエステルが淡黄色油状物として得られ、これは精製
しないで更に使用される。
例１４ １−エチル−４−ヒドロキシ−６−カルボキシカルボス
チリル−３−カルボン酸エチルエステル１０．１ｇをピ
リジン１００mlに溶解し、室温で塩化チオニル２．４ml
と共に２時間かきまぜる。次にこの暗色溶液を蒸発乾固
し、各３０mlのトルエンを２回添加し、更に蒸発する。
こうして得た酸クロライドを無水テトラヒドロフラン１
００mlに溶解し、この溶液をろ過し、−２０℃でプロピ
ルリチウムのジエチルエーテル中溶液に滴加する。−２
０℃でプロピルリチウムのジエチルエーテル中溶液に滴
加する。−２０℃で３０分間かきまぜ、室温で２時間か
きまぜる。次に外部冷却しながら飽和塩化アンモニウム
水溶液を添加し、有機層を分離し、これを硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。ろ過した溶液を蒸発乾固する。この粗
製物質をケイ酸ゲル１００ｇでクロマトグラフ処理す
る。トルエン／酢酸エステル（１：１）により融点１６
３〜１６５℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロ
キシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが
溶離される。
チリル−３−カルボン酸エチルエステル１０．１ｇをピ
リジン１００mlに溶解し、室温で塩化チオニル２．４ml
と共に２時間かきまぜる。次にこの暗色溶液を蒸発乾固
し、各３０mlのトルエンを２回添加し、更に蒸発する。
こうして得た酸クロライドを無水テトラヒドロフラン１
００mlに溶解し、この溶液をろ過し、−２０℃でプロピ
ルリチウムのジエチルエーテル中溶液に滴加する。−２
０℃でプロピルリチウムのジエチルエーテル中溶液に滴
加する。−２０℃で３０分間かきまぜ、室温で２時間か
きまぜる。次に外部冷却しながら飽和塩化アンモニウム
水溶液を添加し、有機層を分離し、これを硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。ろ過した溶液を蒸発乾固する。この粗
製物質をケイ酸ゲル１００ｇでクロマトグラフ処理す
る。トルエン／酢酸エステル（１：１）により融点１６
３〜１６５℃の１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロ
キシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが
溶離される。
参考例２ ナトリウム−４−エトキシ−６−ブチリル−７−メチル
キノリン−２−カルボキシレートの吸入に適した２％水
溶液は次のようにして作ることができる。
キノリン−２−カルボキシレートの吸入に適した２％水
溶液は次のようにして作ることができる。
組成（１００ml用） ナトリウム−４−エトキシ−６− ブチリル−７−メチルキノリン− ２−カルボキシレート 2000ｇ エチレンジアミンテトラ酢酸の２ ナトリウム塩（安定剤） 0.010ｇ ベンズアルコニウムクロライド （防腐剤） 0.010ｇ 蒸留水 全体を100mlにする量 ナトリウム−４−エトキシ−６−ブチリル−７−メチル
キノリン−２−カルボキシレートを新しい蒸留水に溶解
し、この溶液にエチレンジアミンテトラ酢酸のジナトリ
ウム塩とベンズアルコニウムクロライド（これはアルキ
ルメチルベンジルアンモニウムクロライドの混合物であ
り、アルキル基は８〜１８個の炭素原子を含有してい
る）を添加する。成分が完全に溶解した後に、得られた
溶液を水で体積１００mlにし、容器に充填し、気密に封
鎖する。
キノリン−２−カルボキシレートを新しい蒸留水に溶解
し、この溶液にエチレンジアミンテトラ酢酸のジナトリ
ウム塩とベンズアルコニウムクロライド（これはアルキ
ルメチルベンジルアンモニウムクロライドの混合物であ
り、アルキル基は８〜１８個の炭素原子を含有してい
る）を添加する。成分が完全に溶解した後に、得られた
溶液を水で体積１００mlにし、容器に充填し、気密に封
鎖する。
参考例３ １−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル０．
０２５ｇを含有している吸入に適したカプセルは次のよ
うにして作ることができる。
ルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル０．
０２５ｇを含有している吸入に適したカプセルは次のよ
うにして作ることができる。
組成（カプセル１０００個分） １−エチル−６−ブチリル−４− ヒドロキシ−７−メチルカルボ スチリル−３−カルボン酸エチル エステル（作用物質） 25.00ｇ 乳糖（粉末） 25.00ｇ 作用物質および乳糖（微粉砕されたもの）を互いによく
混合する。得られた粉末をフルイにかけ、各０．０５ｇ
宛をゼラチンカプセルに充填する。
混合する。得られた粉末をフルイにかけ、各０．０５ｇ
宛をゼラチンカプセルに充填する。
参考例４ 作用物質として１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロ
キシ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステル１００mlを含有している錠剤は例えば次の組
成から作ることができる組成 錠剤１個当り 作用物質 100mg 乳糖 50mg 小麦でんぷん 73mg コロイド状ケイ酸 13mg タルク 12mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 250mg 製造：作用物質を乳糖、小麦でんぷんの一部およびコロ
イド状ケイ酸と混合し、この混合物をフルイにかける。
小麦でんぷんの更に一部を５倍量の水と共に水浴上でペ
ーストにし、粉末混合物をこのペーストでこねて弱可塑
性物を作る。この物質を約１mmメッシュのフルイにか
け、乾燥し、乾燥したか粒体をもう一度フルイに通す。
次に残りの小麦でんぷん、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合する。得られた錠剤混合物をプレスし
て割り条の入った各２５０mgの錠剤にする。
キシ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステル１００mlを含有している錠剤は例えば次の組
成から作ることができる組成 錠剤１個当り 作用物質 100mg 乳糖 50mg 小麦でんぷん 73mg コロイド状ケイ酸 13mg タルク 12mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 250mg 製造：作用物質を乳糖、小麦でんぷんの一部およびコロ
イド状ケイ酸と混合し、この混合物をフルイにかける。
小麦でんぷんの更に一部を５倍量の水と共に水浴上でペ
ーストにし、粉末混合物をこのペーストでこねて弱可塑
性物を作る。この物質を約１mmメッシュのフルイにか
け、乾燥し、乾燥したか粒体をもう一度フルイに通す。
次に残りの小麦でんぷん、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合する。得られた錠剤混合物をプレスし
て割り条の入った各２５０mgの錠剤にする。
例１５ １−エチル−６−クロルカルボニル−４−ヒドロキシ−
７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエス
テル４．２ｇをアセトン６０mlに溶解し、かきまぜなが
ら式〔(C6H5)3P〕2CuBH4のビス−（トリフェニルホスフ
ィン）−銅ホウ酸塩９．９ｇのアセトン９０ml中の溶液
を添加する。室温で２時間かきまぜ、ろ液を蒸発乾固す
る。粗生成物を酢酸エステルに溶解し、ケイ酸ゲルでろ
過し、再び蒸発乾固する。淡黄色粘稠な油状物の形の１
−エチル−６−ホルミル−４−ヒドロキシ−７−メチル
カルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが得ら
れる；IR−スペクトル：ＶC=O＝１７１１cm−１（塩化
メチレン）。
７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエス
テル４．２ｇをアセトン６０mlに溶解し、かきまぜなが
ら式〔(C6H5)3P〕2CuBH4のビス−（トリフェニルホスフ
ィン）−銅ホウ酸塩９．９ｇのアセトン９０ml中の溶液
を添加する。室温で２時間かきまぜ、ろ液を蒸発乾固す
る。粗生成物を酢酸エステルに溶解し、ケイ酸ゲルでろ
過し、再び蒸発乾固する。淡黄色粘稠な油状物の形の１
−エチル−６−ホルミル−４−ヒドロキシ−７−メチル
カルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルが得ら
れる；IR−スペクトル：ＶC=O＝１７１１cm−１（塩化
メチレン）。
例１６ ３酸化クロム２．２２ｇを塩化メチレン１２０mlおよび
ピリジン３．５mlに溶解する。３０分間かきまぜ、次に
１−エチル−６−（１−ヒドロキシブチル）−４−ヒド
ロキシ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エ
チルエステル１．１２ｇの塩化メチレン１０ml中の溶液
を添加し、窒素中で室温で３０分間かきまぜる。ジエチ
ルエーテル６００mlに注ぎ、不溶解分をろ過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、蒸発乾固し、メタノールから再結
晶する。融点１２４〜１２６℃の１−エチル−６−ブチ
リル−７−メチル−４−ヒドロキシカルボスチリル−３
−カルボン酸エチルエステルが得られる。
ピリジン３．５mlに溶解する。３０分間かきまぜ、次に
１−エチル−６−（１−ヒドロキシブチル）−４−ヒド
ロキシ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エ
チルエステル１．１２ｇの塩化メチレン１０ml中の溶液
を添加し、窒素中で室温で３０分間かきまぜる。ジエチ
ルエーテル６００mlに注ぎ、不溶解分をろ過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、蒸発乾固し、メタノールから再結
晶する。融点１２４〜１２６℃の１−エチル−６−ブチ
リル−７−メチル−４−ヒドロキシカルボスチリル−３
−カルボン酸エチルエステルが得られる。
原料は例えば次のようにして作ることができる： １−エチル−６−ホルミル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル３．
６ｇをテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、−２０℃に
冷却し、プロピルリチウムのジエチルエーテル中の−２
０℃に冷却した溶液（臭化プロピル１．４７ｇとリチウ
ム０．１８ｇから調製）に滴加する。−２０℃で１時間
そして室温で２時間かきまぜ、氷冷した飽和アミノクロ
ライド溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相を塩化メチレ
ンと共に振盪する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発乾固する。この粗生成物をメタノール
／ジエチルエーテルから再結晶する。融点１６２〜１６
３℃の１−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロ
キシブチル）−７−メチルカルボスチリル−３−カルボ
ン酸エチルエステルが得られる。
ルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル３．
６ｇをテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、−２０℃に
冷却し、プロピルリチウムのジエチルエーテル中の−２
０℃に冷却した溶液（臭化プロピル１．４７ｇとリチウ
ム０．１８ｇから調製）に滴加する。−２０℃で１時間
そして室温で２時間かきまぜ、氷冷した飽和アミノクロ
ライド溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相を塩化メチレ
ンと共に振盪する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発乾固する。この粗生成物をメタノール
／ジエチルエーテルから再結晶する。融点１６２〜１６
３℃の１−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロ
キシブチル）−７−メチルカルボスチリル−３−カルボ
ン酸エチルエステルが得られる。
例１７ １−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルカルボスチリル−３−カルボン酸ニトリル１．０ｇを
かきまぜながら９０％硫酸３０mlに溶解する。かきまぜ
ながら７５℃に３０分間加熱し、氷２００ｇを添加し、
吸引ろ過し、水で洗浄し、風乾する。この粗生成物をメ
タノール１００mlに懸濁させ、沸騰加熱し、徐々に０℃
に冷却し、吸引ろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で
乾燥する。融点２３３〜２３５℃の１−エチル−６−ブ
チリル−４−ヒドロキシ−７−メチルカルボスチリル−
３−カルボキサミドが得られる。
ルカルボスチリル−３−カルボン酸ニトリル１．０ｇを
かきまぜながら９０％硫酸３０mlに溶解する。かきまぜ
ながら７５℃に３０分間加熱し、氷２００ｇを添加し、
吸引ろ過し、水で洗浄し、風乾する。この粗生成物をメ
タノール１００mlに懸濁させ、沸騰加熱し、徐々に０℃
に冷却し、吸引ろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で
乾燥する。融点２３３〜２３５℃の１−エチル−６−ブ
チリル−４−ヒドロキシ−７−メチルカルボスチリル−
３−カルボキサミドが得られる。
原料は例えば次のようにして作ることができる： シアン酢酸エチルエステル９．０４ｇのジメチルアセト
アミド２００ml中の１０℃に冷却した溶液に、窒素中で
５０％ナトリウムハイドライド懸濁液（ヘキサンで脱脂
した鉱油中）３．８４ｇを少し宛添加し、完全に溶解し
た後に１０５℃に加熱し、ジメチルアセトアミド１００
ml中のＮ−エチル−５−ブチリル−４−メチルイサト酸
無水物２０ｇを９０分間内で滴加し、１２０℃に８時間
加熱し、室温で一晩かきまぜ、水２０００mlと２ｎ塩酸
２００mlとの混合物に注ぎ、各５００mlの酢酸エステル
と共に２回振盪する。有機相を合併し、水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固す
る。残さをジエチルエーテル３００mlと共にすりつぶす
ことにより結晶化する。吸引ろ過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、減圧下で乾燥し、酢酸エステル２００ml中に
懸濁させ、沸騰状態に加熱し、かきまぜながら徐々に冷
却し、少量の酢酸エステルで２回洗浄し、減圧下で一定
重量になるまで乾燥する。融点２４４〜２４５℃の１−
エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチルカ
ルボスチリル−３−カルボン酸ニトリルが得られる。
アミド２００ml中の１０℃に冷却した溶液に、窒素中で
５０％ナトリウムハイドライド懸濁液（ヘキサンで脱脂
した鉱油中）３．８４ｇを少し宛添加し、完全に溶解し
た後に１０５℃に加熱し、ジメチルアセトアミド１００
ml中のＮ−エチル−５−ブチリル−４−メチルイサト酸
無水物２０ｇを９０分間内で滴加し、１２０℃に８時間
加熱し、室温で一晩かきまぜ、水２０００mlと２ｎ塩酸
２００mlとの混合物に注ぎ、各５００mlの酢酸エステル
と共に２回振盪する。有機相を合併し、水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固す
る。残さをジエチルエーテル３００mlと共にすりつぶす
ことにより結晶化する。吸引ろ過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、減圧下で乾燥し、酢酸エステル２００ml中に
懸濁させ、沸騰状態に加熱し、かきまぜながら徐々に冷
却し、少量の酢酸エステルで２回洗浄し、減圧下で一定
重量になるまで乾燥する。融点２４４〜２４５℃の１−
エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチルカ
ルボスチリル−３−カルボン酸ニトリルが得られる。
Claims (28)
- 【請求項１】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｘは直接結合又は酸素原子を表わし；Ｒ６は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシメチル基、ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、ω−（ω−Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ
４アルキル基、ω−［ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−Ｃ２〜Ｃ４
アルキル基又はω−［ω−（ω−Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキ
シ］−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ７は水素原子
又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ８はヒドロキシ
基、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ基又はアミノ基を表わし；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル
基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基を表わす］で示される互
変異性体又はその塩。 - 【請求項２】Ｘが直接結合であり、Ｒ６がＣ１〜Ｃ７低
級アルキル基であり、Ｒ７が水素原子又はＣ１〜Ｃ４低
級アルキル基であり、Ｒ６−Ｘ−Ｃ（＝０）−基は６−
位に、そして低級アルキル基Ｒ７は７−位に結合してお
り、Ｒ８がヒドロキシ基又はＣ１〜Ｃ４低級アルコキシ
基であり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４低級アルキル基又はＣ２
〜Ｃ４低級アルケニル基である請求項（１）に記載の化
合物又はその塩。 - 【請求項３】Ｘが酸素原子であり、Ｒ６が水素原子又は
Ｃ１〜Ｃ７低級アルキル基であり、Ｒ７が水素原子又は
Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基であり、Ｒ６−Ｘ−Ｃ（＝
０）−基は６−位に、そして低級アルキル基Ｒ７は７−
位に結合しており、Ｒ８がヒドロキシ基又はＣ１〜Ｃ４
低級アルコキシ基であり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４低級アル
キル基又はＣ２〜Ｃ４低級アルケニル基である請求項
（１）に記載の化合物又はその塩。 - 【請求項４】６−ブチリル−４−ヒドロキシ−１，７−
ジメチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステ
ルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項５】６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メチ
ル−１−プロピルカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項６】１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキ
シ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項７】１−アリル−６−ブチリル−４−ヒドロキ
シ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項８】１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロキ
シカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルであ
る請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項９】１−ブチル−６−ブチリル−４−ヒドロキ
シ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１０】１−アリル−６−メトキシカルボニル−
４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１１】１−アリル−６−カルボキシ−４−ヒド
ロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステル
またはその塩である請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１２】６−エトキシカルボニル−１−エチル−
４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１３】１−エチル−６−ピバロイルオキシメト
キシカルボニル−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−
カルボン酸エチルエステルである請求項（１）に記載の
化合物。 - 【請求項１４】１−エチル−６−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−エトキシカルボニル］−４−ヒドロキシ
カルボスチリル−３−カルボン酸エチルエステルである
請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１５】１−エチル−６−｛２−［２−（２−メ
トキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシカルボニル｝
−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸エチ
ルエステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１６】１−エチル−６−｛２−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシカルボニ
ル｝−４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸
エチルエステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１７】６−エトキシカルボニル−１−エチル−
４−ヒドロキシカルボスチリル−３−カルボン酸第３ブ
チルエステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１８】１−エチル−４−ヒドロキシ−６−メト
キシカルボニルカルボスチリル−３−カルボン酸エチル
エステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項１９】４−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニ
ル−１−プロパルギルカルボスチリル−３−カルボン酸
エチルエステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項２０】６−ブチリル−４−ヒドロキシ−７−メ
チル−１−プロパルギルカルボスチリル−３−カルボン
酸エチルエステルである請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項２１】１−エチル−６−ブチリル−４−ヒドロ
キシ−７−メチルカルボスチリル−３−カルボン酸また
はその塩である請求項（１）に記載の化合物。 - 【請求項２２】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｘは直接結合又は酸素原子を表わし；Ｒ６は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシメチル基、ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、ω−（ω−Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ
４アルキル基、ω−［ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−Ｃ２〜Ｃ４
アルキル基又はω−［ω−（ω−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−
Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ７は水素原子又はＣ
１〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ
１〜Ｃ７アルコキシ基又はアミノ基を表わし；Ｒ１０は
Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基又はＣ
２〜Ｃ４アルキニル基を表わす］で示される互変異性体
又はその塩の製造方法であって、 式(IV) （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
であり、Ｚは脱離基を表わす）で示される化合物又はそ
の塩を、加熱して分子内環化させることを特徴とする製
造方法。 - 【請求項２３】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｘは直接結合又は酸素原子を表わし；Ｒ６は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシメチル基、ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、ω−（ω−Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ
４アルキル基、ω−［ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−Ｃ２〜Ｃ４
アルキル基又はω−［ω−（ω−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−
Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ７は水素原子又はＣ
１〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ
１〜Ｃ７−アルコキシ基又はアミノ基を表わし；Ｒ１０
はＣ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基又は
Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基を表わす］で示される互変異性
体又はその塩の製造方法であって、 式(VI) （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
であり、Ｚ１はヒドロキシ基又はエステル化されたヒド
ロキシ基を表わす）で示される化合物又はその塩を、酸
性条件下で分子内環化させることを特徴とする製造方
法。 - 【請求項２４】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｘは直接結合又は酸素原子を表わし；Ｒ６は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシメチル基、ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、ω−（ω−Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ
４アルキル基、ω−［ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−Ｃ２〜Ｃ４
アルキル基又はω−［ω−（ω−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−
Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ７は水素原子又はＣ
１〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ
１〜Ｃ７アルコキシ基又はアミノ基を表わし；Ｒ１０は
Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基又はＣ
２〜Ｃ４アルキニル基を表わす］で示される互変異性体
又はその塩の製造方法であって、 式(IX) ［式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義
である］で示される化合物又はその反応性誘導体又はそ
の塩を、分子内縮合反応させることを特徴とする製造方
法。 - 【請求項２５】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｘは直接結合又は酸素原子を表わし；Ｒ６は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシメチル基、ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、ω−（ω−Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ
４アルキル基、ω−［ω−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−Ｃ２〜Ｃ４
アルキル基又はω−［ω−（ω−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ］−
Ｃ２〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ７は水素原子又はＣ
１〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ
１〜Ｃ７アルコキシ基又はアミノ基を表わし；Ｒ１０は
Ｃ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基又はＣ
２〜Ｃ４アルキニル基を表わす］で示される互変異性体
又はその塩の製造方法であって、 式(XI) （式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１０は前記と同義であ
る）で示される化合物、その互変異性体又はその塩を、
加溶媒分解することを特徴とする製造方法。 - 【請求項２６】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｒ７は水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表
わし；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基又
はアミノ基を表わし、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ７アルキル基、
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基を
表わす］で示される互変異性体又はその塩の製造方法で
あって、 式(XIX) （式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、
Ｒ′６はアルキル基又は置換アルキル基を表わす）で示
される化合物、その互変異性体又はその塩を、加水分解
することを特徴とする製造方法。 - 【請求項２７】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｒ″６はＣ１〜Ｃ７アルキル基を表わし；Ｒ７
は水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし；Ｒ８は
ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ基又はアミノ基
を表わし；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ７アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４
アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基を表わす］で
示される互変異性体又はその塩の製造方法であって、 式（ＸＸVII） （式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、Ｚ
１０はハロゲン原子を表す）で示される化合物、その互
変異性体又はその塩を、 式Ｒ″６−Ｍ（ＸＸVIII） （式中、Ｒ″６は前記と同義であり、Ｍはリチウムマグ
ネシウム又はカドミウム原子を表わす）で示される化合
物と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２８】式（Ｉ′）、（Ｉ″）又は（Ｉ） ［式中、Ｒ７は水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表
わし；Ｒ８はヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ基
又はアミノ基を表わし；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ７アルキル
基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル
基を表わす］で示される互変異性体又はその塩の製造方
法であって、 式（ＸＸVII） （式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、Ｚ
１０はハロゲン原子を表わす）で示される化合物、その
互変異性体又はその塩を、ビス−（トリフェニルホスフ
ィン）−銅ホウ酸塩と反応させることを特徴とする製造
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1986/811 | 1981-03-24 | ||
| CH198681 | 1981-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57192366A JPS57192366A (en) | 1982-11-26 |
| JPH066576B2 true JPH066576B2 (ja) | 1994-01-26 |
Family
ID=4223231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57045754A Expired - Lifetime JPH066576B2 (ja) | 1981-03-24 | 1982-03-24 | アミノキノリン誘導体及びその製法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476132A (ja) |
| EP (1) | EP0062001B1 (ja) |
| JP (1) | JPH066576B2 (ja) |
| AR (4) | AR242189A1 (ja) |
| AT (1) | ATE27451T1 (ja) |
| AU (1) | AU560003B2 (ja) |
| CY (1) | CY1412A (ja) |
| DE (1) | DE3276432D1 (ja) |
| DK (1) | DK159427C (ja) |
| ES (7) | ES8400092A1 (ja) |
| FI (1) | FI77853C (ja) |
| GB (1) | GB2095668B (ja) |
| GR (1) | GR78345B (ja) |
| HK (1) | HK3988A (ja) |
| HU (1) | HU192103B (ja) |
| IE (1) | IE53158B1 (ja) |
| IL (1) | IL65327A0 (ja) |
| MY (1) | MY8700806A (ja) |
| NO (1) | NO160074C (ja) |
| NZ (1) | NZ200106A (ja) |
| PT (1) | PT74634B (ja) |
| ZA (1) | ZA821957B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58219166A (ja) * | 1982-06-14 | 1983-12-20 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ４−キノロン誘導体 |
| JPS58225065A (ja) * | 1982-06-21 | 1983-12-27 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ２−キノロン誘導体 |
| US4675432A (en) * | 1986-08-29 | 1987-06-23 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of anilinofumarate |
| US6034100A (en) * | 1993-03-10 | 2000-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting cytokine secretion |
| MXPA03002907A (es) * | 2000-10-02 | 2003-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antagonistas receptores metabotropicos de glutamato. |
| PL218788B1 (pl) * | 2002-03-29 | 2015-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Znakowane radioaktywnie pochodne chinoliny i jej zastosowanie |
| CN105073729A (zh) | 2012-10-16 | 2015-11-18 | 詹森药业有限公司 | RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂 |
| EP2909189B8 (en) | 2012-10-16 | 2017-04-19 | Janssen Pharmaceutica NV | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| WO2014062658A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9346782B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| WO2015057626A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB830832A (en) * | 1957-02-15 | 1960-03-23 | Ici Ltd | New quinolones and therapeutic compositions containing them |
| GB1013224A (en) * | 1962-06-21 | 1965-12-15 | Ici Ltd | Heterocyclic aminoethanols |
| CH529136A (de) * | 1966-09-29 | 1972-10-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbonsäuren |
| US3496184A (en) * | 1969-03-18 | 1970-02-17 | Ciba Geigy Corp | Cyclopropylmethoxy-3-quinoline carboxylic acids and esters |
| DE2103805C3 (de) * | 1970-01-28 | 1980-03-20 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen |
| GB1334705A (en) * | 1970-06-19 | 1973-10-24 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing kynurenic acid derivatives |
| CA942748A (en) * | 1970-09-18 | 1974-02-26 | Venkatachala L. Narayanan | 1-aziridinylcarbonyl substituted-3-quinolinecarboxylic acid compounds |
| US4190659A (en) * | 1973-08-27 | 1980-02-26 | Sandoz, Inc. | Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters |
| US4086349A (en) * | 1975-07-30 | 1978-04-25 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid derivatives and salts thereof as novel compounds and as medicines for treatment of allergic asthma |
| JPS609511B2 (ja) * | 1976-07-16 | 1985-03-11 | 大塚製薬株式会社 | ５−カルボスチリルメタノ−ル誘導体 |
| JPS609713B2 (ja) * | 1976-10-08 | 1985-03-12 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| US4186201A (en) * | 1977-02-07 | 1980-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | Methods of using 8(tetrazol-5-ylcarbamoyl)isoquinoline compounds |
| US4187309A (en) * | 1977-06-20 | 1980-02-05 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof |
| US4119720A (en) * | 1977-07-06 | 1978-10-10 | Sandoz, Inc. | Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof |
| DE2806879A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Sandoz Ag | 4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsaeure- esterderivate |
-
1982
- 1982-03-18 DE DE8282810126T patent/DE3276432D1/de not_active Expired
- 1982-03-18 AT AT82810126T patent/ATE27451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-18 EP EP82810126A patent/EP0062001B1/de not_active Expired
- 1982-03-19 US US06/360,016 patent/US4476132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-22 GR GR67672A patent/GR78345B/el unknown
- 1982-03-22 FI FI820983A patent/FI77853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 PT PT74634A patent/PT74634B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 HU HU82881A patent/HU192103B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 IE IE670/82A patent/IE53158B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 AU AU81819/82A patent/AU560003B2/en not_active Ceased
- 1982-03-23 NO NO820959A patent/NO160074C/no unknown
- 1982-03-23 IL IL65327A patent/IL65327A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 ZA ZA821957A patent/ZA821957B/xx unknown
- 1982-03-23 NZ NZ200106A patent/NZ200106A/en unknown
- 1982-03-23 GB GB8208394A patent/GB2095668B/en not_active Expired
- 1982-03-23 ES ES510685A patent/ES8400092A1/es not_active Expired
- 1982-03-23 DK DK130382A patent/DK159427C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 CY CY141282A patent/CY1412A/xx unknown
- 1982-03-24 JP JP57045754A patent/JPH066576B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-24 AR AR82288857A patent/AR242189A1/es active
-
1983
- 1983-06-16 ES ES523342A patent/ES523342A0/es active Granted
- 1983-06-16 ES ES523339A patent/ES523339A0/es active Granted
- 1983-06-16 ES ES523341A patent/ES523341A0/es active Granted
- 1983-06-16 ES ES523338A patent/ES8503662A1/es not_active Expired
- 1983-06-16 ES ES523340A patent/ES523340A0/es active Granted
- 1983-06-16 ES ES523337A patent/ES523337A0/es active Granted
- 1983-11-30 AR AR294972A patent/AR240044A1/es active
- 1983-11-30 AR AR83294975A patent/AR242376A1/es active
- 1983-11-30 AR AR29497383A patent/AR240739A1/es active
-
1987
- 1987-12-30 MY MY806/87A patent/MY8700806A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-14 HK HK39/88A patent/HK3988A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH066576B2 (ja) | アミノキノリン誘導体及びその製法 | |
| AU679222B2 (en) | Quinolines as type IV phosphodiesterase inhibitors | |
| JPH0649027A (ja) | インドール誘導体 | |
| CZ391891A3 (en) | Xanthine derivatives,process of their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
| EP0304063A2 (en) | Quinoline type mevalonolactones | |
| EP3144303B1 (en) | 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives | |
| US5945450A (en) | Naphthalene derivative | |
| JPH07121941B2 (ja) | ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体 | |
| EP0540400A1 (fr) | Dérivés de quinoléine, utile comme angiotensine II antagonistes | |
| JPS58194887A (ja) | １，８−ナフチリジンおよび１，５，８−アザナフチリジン誘導体類 | |
| JP2001511792A (ja) | 置換（１，３−ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９ｈ−プリン−８−イル）フェニル誘導体、それらの調製、および炎症性疾患および免疫疾患の治療におけるそれらの使用 | |
| JPH05221980A (ja) | アセチレン化合物 | |
| US4289777A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations thereof for treatment of an allergic disease of the respiratory tract | |
| FI90870B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyratsolopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5432283A (en) | Quinoline derivatives | |
| EP0433064A1 (en) | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds | |
| US5508408A (en) | Quinoline compound | |
| CA1219873A (en) | Diazine-ethenyl-phenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| AU686820B2 (en) | Quinoline derivatives as leukotriene antagonists | |
| RU2115648C1 (ru) | Производные тетразола и антиаллергическая композиция | |
| JPH10504027A (ja) | ＮＭＤＡ拮抗物質としての４−ヒドロキシ−３−フェニル−インデノ（１，２−ｂ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体類 | |
| KR890004662B1 (ko) | 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO1991017149A1 (en) | 3-naphthyl-3-carboxyalkylthio or oxy substituted alkanoic acid leukotriene antagonists | |
| EP0097468A2 (en) | Thio-naphthotriazoles, methods for producing them and their use in treating allergic diseases |