DE2806879A1

DE2806879A1 - 4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsaeure- esterderivate

Info

Publication number: DE2806879A1
Application number: DE19782806879
Authority: DE
Inventors: Goetz Eduard Hartmann
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-02-17
Filing date: 1978-02-17
Publication date: 1979-08-23

Description

4-Hydroxy-2-chinolinon- 3-carbonsäureesterderivate
Die Erfindung betrifft 4 -Hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureester.
Gegenstand der Erfindung sin,d pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel Ip enthalten, in der RO Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, p Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigte Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 ist und Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten R1 und R2 Nitro oder Trifluormethyl sein kann und R1 und R2 zusammen die Methylendioxy-Gruppe bilden können.
Die Verbindungen der Formel Ip eisen pharmakologische Aktivität auf. Sie besitzen besonders eine Dinatriumchromoglykat (DSCG)-ähnliche Aktivität, speziell eine Aktivität, die die Freisetzung des Histamins hemmt.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Antiallergika, beispielsweise zur Behandlung von allergischem Asthma, angewendet werden.
Vorteilhaft wird pro Tag 20 bis 400 mg Aktivsubstanz verabreicht, vorzugsweise in Dosen von 5 bis 200 mg, 2 bis 4 mal pro Tag verteilt oder in Formen mit verzögerter Abgabe der Aktivsubstanz.
Die Verbindungen können in Form der freien Säure oder deren pharmazeutisch verträglichen basischen Salze verwendet werden. Die Salze sind etwa gleich aktiv wie die freie Säureform. Geeignete Salze sind beispielsweise das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz.
Die Verbindungen der Formel Ip können mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern oder eventuell mit Bindemitteln vermischt und als Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Neue Verbindungen innerhalb des Rahmens der Formel Ip sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Solche Verbindungen entsprechen der Formel I, in der entweder a) RO Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 ist und Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur eins von Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, und R, R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel Ip besitzen, mit der Bedingung, dass R1 und R2 nicht zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder b) R" und R die gleichen Bedeutungen wie RO und R P in Formel Ip besitzen und R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden oder c) RU Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R die gleichen Bedeutungen wie in Formel Ip besitzt, und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, in der RO , R1 und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III in der R die obenerwähnte Bedeutung hat, und M ein Alkalimetallatom darstellt, umgesetzt wird.
Das Verfahren wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 0° bis 1500C, vorzugsweise bei 60° bis 1200C, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Dialkylmalonaten durch Umsetzung mit einer starken Alkalimetallbase, z.B. Natriumhydrid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid (DI2), ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus verfügbaren Materialien hergestellt werden.
Beispielsweise kann l-Allyl-6,7-dimethoxyisatinsureanhydrid nach dem folgenden Schema hergestellt werden: Die Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, z.B. durch Behandlung mit einem Protonenlieferant, wie Wasser oder einer wässrigen Mineralsäure.
Die Verbindungen der Formel I können in der gezeigten Form,mit einer freien saureii Hydroxylgruppe oder als basische Salze bestehen. Salze und freie Säuren können in bekannter Weise ineinander übergeführt werden und wo die Salzform von einem Alkalimetall M in der Verbindung der Formel III abgeleitet ist, kann sie aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der freien Säureform erhalten werden.
Das gleiche Verfahren kann, mit den geeigneten Ausgangsmaterialien, für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel Ip angewendet werden.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind: a) solche, in denen R° Allyl bedeutet, b) solche, in denen R1 und R2 Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, bedeuten und besonders in den Stellungen 6 und 7 sind, c) solche, in denen R1 und R2 eine 6,7-Methylendioxygruppe bilden.
Der l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester wird besonders bevorzugt.
Bevorzugte pharmazeutische Zusanmensetzuncen, andere als die, welche eine Verbindung der Formel I enthalten, sind solche- mit einer Verbindung der Formel Ip, in der R1 und R2 beide Alkoxy und R°P Wasserstoff bedeuten.
1, p R1 und R2 bedeuten vorzugsweise beide Methoxy, besonders in den Stellungen 6 und 7.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1: 1-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxv-2-chinolinon-3 -carbonsäure-äthvlester Zu einer Lösung von Natriumdiäthylmalonat, das durch Umsetzung von 3,1 g Diäthylmalonat in 75 ml Dimethylacetamid mit 0,9- g Natriumhydrid (57 % in Mineralöl) bei Zimmertemperatur und dann kurz bei 1200C hergestellt wurde, wird eine Lösung von 5,0 g l-Allyl-6,7-dimethoxyisatinsäureanhydrid in 50 ml Dimethylacetamid zugefügt.
Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden auf 1200C erhitzt.
Das Dimethylacetamid wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch wird einmal mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2N Salzsäure abgesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Diäthyläther urrLkristallisiert, wobei die Titelverbindung vom Smp. 165-1660C erhalten wird.
Beispiele 2 bis 11 In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden, unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen, in etwa äquivalenten Mengen, die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten.
2) 1-Allyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 88-91"C, 3) 1-Cyclopentyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester, 4) 1-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester, 5) 1-(o-Nitrobenzyl)-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester von Smp. 14801510C, 6) 1-Propargyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 17l'-1740C, 7) 1- (p-Fluorbenzyl) -4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 126-129°C, 8) 1-Phenyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 180-183oCt 9) 1-Methyl-4-hydroxy-6,7-methylenaioxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 21202150C, 10) l-Allyl-4-hydroxy-6, 7-methylendioxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester, 11) l-Methyl-6 , 7-dimethoxy-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester.
Beispiele 12 bis 20 In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in etwa äquivalenten Mengen die folgenden zusätzlichen Verbindungen der Formel Ip erhalten: 12) 1-Hexyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 64-660C, 13) 1-Aethyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 68"-710C, 14) l-Butyl-7-chlor-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 540-550C, 15) 1-Methyl-4-hydroxy-6-methoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 130-133UC, 16) l-Methyl-4-hydroxy-6-chlor-2-chinolinon-3-carbon--säure-äthylester vom Smp. 1320-1350C, 17) l-Methyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 1000-l020C, 18) .4-Hydroxy-6-r,lethyl-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester, 19) 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester, 20) 4-Hydroxy-6-chlor-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester.
Beispiele 21, 22: Pharmazeutische ZusaP'r'ensetzungen Repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen von Verbindungen der Formeln Ip und I sind Kapseln, die mit Standardmethoden hergestellt werden und die folgende Komponenten enthalten: Beisp.Nr. Aktive Komponente Gewicht Gewicht aktive Nompo- Kaolin in nente in ra ng 21) l-Methyl-4-hydroxy-2- 70 210 chinolinon-3-carbonsäureäthylester 22) l-Allyl-4-hydroxy-6,7- 5 275 dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester Solche Kapseln können für die Behandlung von allergischem Asthma 4mal pro Tag verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche: 1. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung der Formel Ip, in der RO Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyclop alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und mit 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigte Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 ist und Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingunq, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R1 und R2 unabhängig voneinander, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten R1 und R Nitro oder Trifluormethyl sein kann und 2 R1 und R2 zusammen die Methylendioxy-Cruppe bilden können, in Form der freien Säure oder eines pharmazeutisch verträglichen basischen Salzes, mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der entweder a) RO Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigte Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 und Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, R, R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Formel Ip nach Patentanspruch 1 besitzen, mit der Bedingung, dass R1 und R2 nicht zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder b) RO und R die gleichen Bedeutungen wie RO und R in p Formel Ip nach Patentanspruch 1 besitzen und R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder c) RO Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, R die gleiche Bedeutung wie in Formel Ip nach Patentanspruch 1 hat, und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, in der RO, R1 und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III, in der R die obenerwähnte Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
3. Verbindungen der Formel I, wiedergegeben im Patentanspruch 2, hergestellt nach den Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
4. Verbindungen der Formel I, wiedergegeben im Patentanspruch 2.
5. Verbindungen gemäss Patentanspruch 4, in deren Formel I RO Allyl bedeutet.
6. Verbindungen gemäss Patentansprüchen 4 und 5, in deren Formel I R1 und R2 beide Alkoxy bedeuten.
7. Verbindung gemäss Patentanspruch 6, in deren Formel I R1 und R2 Methoxy in Stellungen 6 und 7 sind.
8. l-Allyl-4-hydroxy-6 ,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester.
9. Verbindungen gemäss Patentansprüchen 4 und 5, in deren Formel I R1 und R2 zusammen die Plethylendioxygruppe bilden.
10. l-Allyl-4-hydroxy-6 ,7-methylendioxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung gemäss Patentansprüchen 3 bis 10, in Form der freien Säure oder eines pharmazeutisch verträglichen basischen Salzes mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.