DE2706752A1 - Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen - Google Patents

Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen

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DE2706752A1
DE2706752A1 DE19772706752 DE2706752A DE2706752A1 DE 2706752 A1 DE2706752 A1 DE 2706752A1 DE 19772706752 DE19772706752 DE 19772706752 DE 2706752 A DE2706752 A DE 2706752A DE 2706752 A1 DE2706752 A1 DE 2706752A1
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DE
Germany
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carbon atoms
formula
alkyl
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nitro
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DE19772706752
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Goetz Eduard Hardtmann
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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Description

Case 6O0-65
£¥86752
Verbesserungen von oder bezüglich organischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureester.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel Ip
enthalten, in der
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- t - 600-6519/D
^ 270675?
R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2
Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigte Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom
beteiligt ist, oder
in der
η O oder 1 ist und
Y und Y1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y1 Nitro oder Trifluormethyl sein kann,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R- und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten R. und R_ Nitro oder Trifluormethyl sein kann und R. und R_ zusammen die Methylendioxy-Gruppe bilden können.
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- J - 600-6519/D
Die Verbindungen der Formel Ip v/eisen pharmakologische Aktivität auf. Sie besitzen besonders eine Dinatriumchromoglykat (DSCG)-ähnliche Aktivität, speziell eine Aktivität, die die Freisetzung des Histamins hemmt. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Antiallergika, beispielsweise zur Behandlung von allergischem Asthma, angewendet werden.
Vorteilhaft wird pro Tag 20 bis 400 mg Aktivsubstanz verabreicht, vorzugsweise in Dosen von 5 bis 200 mg, 2 bis 4 mal pro Tag verteilt oder in Formen mit verzögerter Abgabe der Aktivsubstanz.
Die Verbindungen können in Form der freien Säure oder deren pharmazeutisch verträglichen basischen Salze verwendet werden. Die Salze sind etwa gleich aktiv wie die freie Säureform. Geeignete Salze sind beispielsweise das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz.
Die Verbindungen der Formel Ip können mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern oder eventuell mit Bindemitteln vermischt und als Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Neue Verbindungen innerhalb des Rahmens der Formel Ip sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Solche Verbindungen entsprechen der Formel I,
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in der entweder
a) R° Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder
in der
η O oder 1 ist und
Υ und Υ1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur eins von Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, und
R, R und R die gleichen Bedeutungen wie in der Formel Ip besitzen, mit der Bedingung, dass R. und R-nicht zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder
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- % - 600-6519/D
b) R° und R die gleichen Bedeutungen wie R° und R in Formel Ip besitzen und R. und R zusammen die Methylendioxygruppe bilden oder
c) R° Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R die gleichen Bedeutungen wie in Formel Ip besitzt, und
R1 und R- unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
II
in der
R° , R. und R- die obenerwähnte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
MCH III
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9 -
600-6519/D
in der
R die obenerwähnte Bedeutung hat, und M ein Alkalimetallatom darstellt, umgesetzt wird.
Das Verfahren wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 0° bis 1500C, vorzugsweise bei 60° bis 1200C, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Dialkylmalonaten durch Umsetzung mit einer starken Alkalimetallbase, z.B. Natriumhydrid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid (DMA), ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus verfügbaren Materialien hergestellt werden.
Beispielsweise kann l-Allyl-6,7-dimethoxyisatinsäureanhydrid nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
MeOH
COOH
HCl
CH3O
CH3O
OOCH.
70% HNO3 CH3 COOH
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COOCH.
2) COCl.
H.
5% Pd/C
0 DNaH/DMA
2) Br-CH2-Ql=CH2
6OO-6519/D
COOCH.
Die Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, z.B. durch Behandlung mit einem Protonenlieferant, wie Wasser oder einer wässrigen Mineralsäure.
Die Verbindungen der Formel I können in der gezeigten Form,mit einer freien sauren Hydroxylgruppe oder als basische Salze bestehen. Salze und freie Säuren können in bekannter Weise ineinander übergeführt werden und wo die Salzform von einem Alkalimetall M in der Verbindung der Formel III abgeleitet ist, kann sie aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der freien Säureform erhalten werden.
Das gleiche Verfahren kann, mit den geeigneten Ausgangsmaterialien, für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel Ip angewendet werden.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind:
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-JB- 600-6519/D
a) solche, in denen R° Allyl bedeutet,
b) solche, in denen R1 und R_ Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, bedeuten und besonders in den Stellungen 6 und 7 sind,
c) solche, in denen R. und R_ eine 6,7-Methylendioxygruppe bilden.
Der l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester wird besonders bevorzugt.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen, andere als die, welche eine Verbindung der Formel I enthalten, sind solche mit einer Verbindung der Formel Ip, in der R. und R beide Alkoxy und R° Wasserstoff bedeuten.
5i£
besonders in den Stellungen 6 und 7.
R und R bedeuten vorzugsweise beide Methoxy,
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
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- Jf - 600-6519/D
Beispiel 1; l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthy!ester
Zu einer Lösung von Natriumdiäthylmalonat, das durch Umsetzung von 3,1 g Diäthylmalonat in 75 ml DimethyI-acetamid mit 0,9 g Natriumhydrid (57 % in Mineralöl) bei Zimmertemperatur und dann kurz bei 120°C hergestellt wurde, wird eine Lösung von 5,0 g l-Allyl-6,7-dimethoxyisatinsäureanhydrid in 50 ml Dimethylacetamid zugefügt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden auf 1200C erhitzt.
Das Dimethylacetamid wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch wird einmal mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2N Salzsäure abgesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Diäthyläther umkristallisiert, wobei die Titelverbindung vom Smp. 165-166°C erhalten wird.
Beispiele 2 bis 11
In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden, unter Ver-Wendung entsprechender Ausgangsverbindungen, in etwa äquivalenten Mengen, die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten.
2) l-Allyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthy!ester vom Smp. 88-91UC,
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3) l-Cyclopentyl-^-hydroxy-^-chinolinon-S-carbonsäureäthylester,
4) l-Cyclopropylmethyl^-hydroxy^-chinolinon-O-carbonsäure-äthylester,
5) 1-(o-Nitrobenzyl) ^-hydroxy^-chinolinon-S-carbonsäure-äthylester vom Smp. 148-1510C,
6) l-Propargyl^-hydroxy^-chinolinon-S-carbonsäureäthylester vom Smp. 171-174°C,
7) 1-(p-Fluorbenzyl) -^-hydroxy-^-chinolinon-S-carbonsäureäthylester vom Smp. 126-1290C,
8) l-Phenyl^-hydroxy^-chinolinon-B-carbonsäureäthylester vom Smp. 18O-183°C,
9) l-Methyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 212-215°C,
10) l-Allyl^-hydroxy-e^-methylendioxy^-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester,
11) l-Methyl-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-chinollnon-3-carbonsäure-äthylester.
Beispiele 12 bis 20
In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in etwa äquivalenten Mengen die folgenden zusätzlichen Verbindungen der Formel Ip erhalten:
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600-6519/D
12) l-Hexyl^-hydroxy^-chinolinon-S-carbonsäureäthylester vom Smp. 64-660C,
13) l-AethylM-hydroxy^-chinolinon-S-carbonsäureäthylester vom Smp. 68*-71°C,
14) l-Butyl^-chlor^-hydroxy^-chinolinon-S-carbonsäureäthylester vom Smp. 54'-550C,
15) l-Methyl^-hydroxy-ö-methoxy^-chinolinon-S-carbonsäure-äthylester vom Smp. 13O^-133UC,
16) l-Methyl^-hydroxy-e-chlor^-chinolinon-S-carbonsäure-äthylester vom Smp. 132e-135oC,
17) l-Methyl^-hydroxy^-chinolinon-S-carbonsäureäthylester vom Smp. 100-1020C,
18) 4-Hydroxy-6-methy1-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester,
19) 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester,
20) 4-Hydroxy-6-chlor-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester.
Beispiele 21, 22; Pharmazeutische Zusammensetzungen
Repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen von Verbindungen der Formeln Ip und I sind Kapseln, die mit Standardmethoden hergestellt werden und die folgende Komponenten enthalten:
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yt - 6OO-651S/D
Beisp.Nr. Aktive Komponente Gewicht Gewicht
aktive Kompo- Kaolin in nente in mg mg
21) l-Methyl-4-hydroxy-2- 70 210 chinolinon-3-carbonsäureäthylester
22) l-Allyl-4-hydroxy-6,7- 5 275 dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester
Solche Kapseln können für die Behandlung von allergischem Asthma 4mal pro Tag verabreicht werden.
/■
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Claims (11)

Patentansprüche;
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung der Formel Ip,
ip
in der
R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und mit 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigte Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder
in der
η 0 oder 1 ist und
Y und Y1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor,
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ORIGINAL INSPECTED
600-6519/D
Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R- und R2 unabhängig voneinander, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten R. und R_ Nitro oder Trifluormethyl sein kann und R, und R_ zusammen die Methylendioxy-Gruppe bilden können,
in Form der freien Säure oder eines pharmazeutisch verträglichen basischen Salzes, mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
in der entweder
a) R° Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-
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600-6519/D
alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigte Bindung nicht das alpha-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder
in der
η O oder 1 und
Y und Y1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl
oder Nitro bedeutet, mit der Bedingung, dass nur
einer der Substituenten Y und Y1 Nitro oder Tri-
fluormethyl sein kann,
R, R und R„ die gleichen Bedeutungen wie in Formel Ip nach Patentanspruch 1 besitzen, mit der Be
dingung, dass R1 und R_ nicht zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder
b) R° und R die gleichen Bedeutungen wie R° und R in Formel Ip nach Patentanspruch 1 besitzen und R. und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden,
oder
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- ]*6 - 600-6519/D
c) R° Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist,
R die gleiche Bedeutung wie in Formel Ip nach Patentanspruch 1 hat, und
R und R- unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
ZZ
in der
R°, R, und R_ die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,
.,COOR
MCH III
^^COOR
in der
R die obenerwähnte Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom ist,
in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
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- J>7 - 600-6519/D
3. Verbindungen der Formel I, wiedergegeben im Patentanspruch 2, hergestellt nach den Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
4. Verbindungen der Formel I, wiedergegeben im Patentanspruch 2.
5. Verbindungen gemäss Patentanspruch 4, in deren Formel I R° Allyl bedeutet.
6. Verbindungen gemäss Patentansprüchen 4 und 5, in deren Formel I R, und R_ beide Alkoxy bedeuten.
7. Verbindung gemäss Patentanspruch 6, in deren Formel I R, und R- Methoxy in Stellungen 6 und 7 sind.
8. l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester.
9. Verbindungen gemäss Patentansprüchen 4 und 5,
in deren Formel I R. und R zusammen die Methylendioxygruppe bilden.
10. l-Allyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung gemäss Patentansprüchen 3 bis 10,
709835/0726
600-6519/D
in Form der freien Säure oder eines pharmazeutisch verträglichen basischen Salzes mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
37OO/KD/GD
709835/0726
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