DE2023977A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzylpyn midinen und Zwischenprodukten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzylpyn midinen und ZwischenproduktenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2, HILBLESTRASSE SO
Df. Barg Dipl.-Ing. Stopf, 8 MOncJien 2, Hllblettrofie 20 ·
Ihr Schreiben
Unser Zeichen
19 580
Datum
17. August 1970 ι
The Wellcome Foundation Ltd. London / England
Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von 2.4-Diafoino-5-benzylpyrimidinen.
2.4-Diaralno~5-(3f.4 *,5'-triraethoxybenzyl)-pyrimidin
109808/2224
der Formel (l)
OCH-
OCH.
das ebenso als Trimethoprim bekannt ist, ist eine wertvolle bekannte Verbindung mit antibakteriellen Eigenschaften
(siehe U.S.-Patentschrift 2 909 522 und 3 049 544).
Trimethoprim ist besonders wertvoll, zur Behandlung von Oberflächeninfektionen und insbesondere wirksam gegen durch
Bazillen hervorgerufene. Euhr, die durch das Bakterium
Shigella dysenteriae verursacht wird und es ist weiterhin wirksam gegen das Bakteriura Eschericia coli. Trimethoprim
kann vorzugsweise oral als Tabletten, Kapseln und so weiter oder es kann in Lösungen oder Suspensionen verabfolgt
werden. Die bevorzugte Dosierung dieser Verbindung (I) ist 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei Säugern, wenn es zweibis
dreimal pro Tag verabfolgt wird. Wenn es als Salz verwendet wird, muß bei dem Anion eine diesem innewohnende
Toxizität vermieden werden. Salze der folgenden Säuren werden bevorzugts Salzsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure,
Milchsäure, Essigsäure, Benztraubensäure, Oxalessigsäure, Fumarsäure und Zitronensäure. \
Wenn man das Arzneimittel zusammen mit Sulfonamiden verab- ·
-3-
109808/224« "BADORfGlNAL
folgt, wird eine stark potenzierte Wirkung als Folge,
der nachfolgenden Blockade des biochemischen Ablaufs beobachtet, der zu der de novo-üynthese von Goenzymen F
führt. Diese .Fotenzierung kann sowohl in vitro als auch
bei experimentiellen Infektionen bei Mäusen mit ötaphyloccoccus
und iJroteus-öpecies demonstriert werden. So kann
beispielsweise Trimethoprim vorteilhaft mit SuIfamethoxa-'
zol gegen bestimmte Atmungsinfektionen kombiniert werden.
Weitere Verbindungen dieser Art haben ebenso antibakterielle
Wirksamkeit oder potenzierende Wirkungen gezeigt. Die maximale antibakterielle Wirksamkeit wurde bei den Derivaten
festgestellt, die Elektronen-spendende Substituenten in Benzolkernen tragen und in 6-Stellung des Pyrimidinteils
nicht substituiert sind. Diaveridin-/2,4~diamino-5-(3' ,4-'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin7
oder Ormetoprim-^j^-diamino-5-(2'-methyl-4l,5l-dimethoxybenzyl)-pyrimidin7
sind dafür bekannt, daß sie coccidiostatische Eigenschaften aufweisen,
wenn sie zusammen mit Sulfachinoxalin oder Sulfadimethoxin
verwendet werden.
Die gesamten bekannten kommerziell brauchbaren Herstellungsverfahren
für Trimethoprim oder für seine Homologen laufen über den geeigneten Benzaldehyd ab. So wurde der
vor einigen Jahren entwickelte Weg, bei dem man
(I) den Benzaldehyd mit ß-substituiertem Propionitril
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2023077
in Gegenwart sowohl eines Alkohols als auch eines Lösungs^
mittels und einer starken Base kondensiert und
(II) das α-substituierte-a-Benzylacrylnitril mit Guanidin
umsetzt (siehe U. S.-Pat ent schrift 504-9544 und Stenbuck,
ßaltzly und Hood, J. org. öhem. 1985 (1963)) bisher in den
Grundzügen nicht geändert, obgleich beträchtliche Fortschritte bei bestimmten der angegebenen Punkte erzielt werden
konnten. Der Benzaldehyd ist oedooh ein Material, das
nicht leicht zur Verfügung steht, sodaß seine Kosten einen wesentlichen Teil bei der Herstellung von Trimethoprim ausmachen.
Nichtsdestoweniger wurde bisher trotz, wesentlicher Anstrengungen hinsictitlich der Synthese oder um wenigstens
den Benzaldehyd mit angemessenen Kosten zu erhalten, kein Fortschritt in diesem Punkt bis zur vorliegenden Erfindung
erzielt.
Es wurde jedoch nunmehr gefunden, daß Trimethoprim sehr leicht unter zahlreichen besonderen Vorteilen ernalten werden
kann, wenn man den in den begleitenden Zeichnungen dargestellten Verfahrensablauf verwendet, worin
die Verbindung (II) die leicht verfügbare Gallussäure ist, die. Stuf e (I) und (II) Nethylierungen sind,
die Stufe (III) die Keaktion mit Dimethylsulfon beinhaltet,
• die Stufe (IV) eine Reduktion ist,
die Stufe (V) eine Keaktion mit einem ß-substituierten
Propionitril ist, wobei Z .eine Alkoxy-, Thioalkjl- oder
109808/2224 bad
Aminogruppe ist,
die Verbindung (VI) ein ß-Z-substituiertes α-Benzylaorylnitr'iH/ist
und O
die Stufe (IV) die Reaktion mit Guanidin ist.
Von besonderer Bedeutung ist, daß dieser Ablauf es nicht notwendig macht, teuren 3»4-,5-r-Primethoxybenzaldehyd-zu
verwenden. Zusätzlich kann jede Stufe des Verfahrensablaufs
sehr leicht, entweder im Laboratorium oder im kommerziellen Umfang durchgeführt werden. Darübe-rhinaus sind die
Ausbeuten an gewünschtem Erodukt in jeder Stufe zufriedenstellend.
Das Dimethylsulfon CH5.SO2.OH5, das in der Stufe (III) verwendet
wird, kann durch Dimethylsulfoxid OH^.bO.Oil·, ersetzt
werden, obgleich festgestellt wurde, daß Dimethylsulfon
vorteilhafter ist; so ist Dimethylsulfon in der Stufe (III) wirksamer und das Aldolprodukt (V) liefert in
Stufe (V) eine höhere Ausbeute.
Es wurde weiterhin festgestellt, daß die oben angegebenen
.Reaktionen allgemein anwendbar sind. So reagieren Alkoxysubstituierte
Benzoesäureester leicht mit Dimethylsulfon oder Dimethylsulfoxid nach dem Reaktionsablauf (a)
\cOOR + CH-VSOn.CH- >
*t£ \S-CO.CH2.SO .CH3
(viii) (VII) (ix) . -6-
!09800/2224
wobei in den !Formeln H eine Alkylgruppe mit vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, H eine oder menrere Alkoxygruppen,
vorzugsweise mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, t-
Butoxygruppe), R ein Substituent nach uiahl, wie ein HaIogenatom,
besonders Chlor, Brom oder Jod, eine Alkylgruppe,
vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel
eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe), eine Amido- oder eine Arninogruppe und η = 1 oder 2 ist; die Verbindung
der lormel (VII) ist Dimethylsulfon, sofern η = 2
und Dimethylsulfoxid, sofern η = 1 ist.
Weiterhin werden die Verbindungen der Formel (IX) leicht nach der nachfolgenden Reaktion (b) reduziert
(IX) > f y CHQH.CHa.SQn.CH5 (X)
λ ρ
wobei in der Formel die Reste R , R und η die oben angegebenen
Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel (X) reagieren leicht mit ß-Z-substituierten Propionitrilen
nach dem Reaktionsablauf (c) .
(X)+I 2Γ /"GH2-CV (XI)
CH2.Z R ^\ / ^CH.Z
1 2
worin die Reate R , R und Z die oben angegebene Bedeutung
worin die Reate R , R und Z die oben angegebene Bedeutung
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haben.
i den vorausgehend beschriebenen .Reaktionen wird es vorgezogen,
daß die Phenylgruppe mit einer Alkoxygruppe, besonders
Methoxygruppe, in para- oder meta-otellung und am
vorteilhaftesten in beiden oder allen derartigen Stellungen substituiert ist. Zu den in den obigen Formeln definierten
Alkyl- oder Alkoxygruppen gehören normal-, iso-ader
tertiär-verzweigte i'ormen.
Verbindungen der Formeln (λ) oder (fx) sind neuartig
und können mit Vorteil bei dem oben angegebenen Verfahrensweg zur Herstellung von l'rimethoprim oder seinen Analogen
verwendet werden. £s schafft daher die vorliegende Erfindung
in einer Hinsicht eine Verbindung der I'Ormel (XII)
von besonderem Wert als chemisches Zwischenprodukt
von besonderem Wert als chemisches Zwischenprodukt
CH2-SOn-CH3 (XU)
12
worin die Reste R , R und η die oben definierte Bedeutung
haben und die Reste R^ und R Wasserstoffatome sind . oder zusammen eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoff-
und Sauerstoffatomen darstellen. In besonderer Hinsicht haben derartige Verbindungen einen Alkoxysubstituenten
-8-
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in para-btellung zu der Fhenylgruppe und sie tragen vorzugsweise solche Substituierungen in beiden oder in allen
para- und meta-stellungen. Vorzugsweise ist die Alkoxy-. ,
gruppe eine Methoxygruppe und die Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) oder deren üulfoxidanalogen sind 3,4,5-l'rimethoxy-substituiert,
wobei sie besonders zur Herstellung von Trimethoprim geeignet sind.
Verbindungen der !formel (XII) können vorteilhafterweise
weiter verarbeitet werden, um Zwischenprodukte der Formel (Xl) oder im besonderen der Formel (VI) mit hoher Ausbeute
und Reinheit zu erhalten.
Sofern der öubstituent Z eine Aminogruppe■ist, wird das
Produkt in einer Form erhalten, die praktisch frei von Verunreinigung durch das entsprechende Isomere ß-substituierte ·
a-Benzylidenpropionitril ist. Es wurde gefunden, daß solche
Zwischenprodukte besonders zur weiteren Verarbeitung zu 5-Benzylpyrimidine geeignet sind, was auf die Stabilität
und Homogenität der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zurückgeführt
werden kann.
Die Reaktion eines Benzoesäureester mit der Verbindung
der Formel (VIi.), wie sie in beispielhafter Weise durch
die Stufe (III) im Reaktionsablauf der begleitenden Zeichnungen und bei der Reaktion (a) oben angegeben ist, wird.
-9-
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in Gegenwart einer Base bewirkt, die, um beste Ergebnisse
zu erhalten, zusammen mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel
fur die Verbindung der !formel (VII) verwendet wird.
Wünschenswerterweise werden diese beiden vor der"Zugabe
zu dem Benzoesäureester gemischt. Jede Base, die ausreichend stark ist, um das Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylcarbanion
in einer entsprechenden Menge zu bilden, ist für diese Reaktion geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion
in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei die Base
als Natrium-amid oder -hydrid zugeführt wird, aus der Ammoniak oder Wasserstoff bei der vollkommenen Umwandlung
zu den oben erwähnten Anionen abgegeben werden.
Die Reduktion, die in beispielhafter Weise durch die Stufe
(IV) und die Reaktion (b) aufgezeigt wird, kann geeignetefweise
dadurch bewirkt werden, daß man ein Reduzierungsmittel
verwendet, das in Lösung, zum Beispiel in einem homogenen
System reagiert. Geeigneterweise können komplexe Hydride, wie solche von Bor oder Aluminium, die mit alkoholischen oder wäßrigen Lösungsmitteln verträglich sind,
beispielsweise in Form eines geeigneten Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium- oder Lithium-, Salzes verwendet werden.
Andere Arten von Reduzierungsmitteln,wie Aluminiumisopropoxid
in Isopropanol, können ebenso für diesen Zweok verwendet werden. Vorzugsweise soll das Reduzierungsmittel
die Sulfon- oder Sulfoxidgruppe in den Verbindungen der
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- ίο -
Formeln (IV) und (IX) nicht reduzieren.
Die Reaktion mit einem ß-Z-substituierten Propionitril, wie es in der Btufe (V) und in der Reaktion (c) beispielsweise
aufgezeigt ist, wird am vorteilhaftesten in Gegenwart sowohl einer Basaals auch eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Base muß als solche ausreichend stark sein, um eine bedeutende Menge der zur Umwandlung vorgesehenen Ver-
W bindungen der Formeln (V) und (X) in die entsprechenden Anionen zu überführen. Die Base ist wünschenswerterweise
ein Hydroxid- oder Alkoxid-, vorzugsweise ein Methoxid- oder ein tertiäres Butoxidion oder das Methylsulfinylcarbanion
in einem Dimethylsulfoxidmedium und wird geeigneterweise in Form eines Alkalimetall- (zum Beispiel Natriumoder
Kalium-) oder quarternären (zum Beispiel N-Benzyl-N,N,-N-trimethyl-)-Ammoniumhydroxid
oder -alkoxid zugeführt. Das Lösungsmittel ist ein polares nicht wäßriges Lösungs-
k mittel, das mit den beiden Reaktionspartnern verträglich
ist und sie löst. Es kann ein Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, sein, jedoch wird insbesondere ein
polares nicht protonisches Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphoramid oder N,N-Dimethylacetamid verwendet.
Das Propionitril kann eines der Verbindungen der definierten Art sein, wie sie in der U.£3.-Patentschrift
3 049 544 beschrieben sind,oder bevorzugter der Art, wie
sie spezifisch in der gleichzeitig anhängigen Britischen
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Patentanmeldung 11909/69 beschrieben sind oder insbesondere
der primären Anilinoart, wie sie spezifisch in der gleichzeitig anhängigen britischen Patentanmeldung
11908/69 (beide Deutsche Patentanmeldung P 2010166,6) beschrieben sind.
Es kann demgemäß die definierte Gruppe Z eine Aminogruppe ■hJtrR sein, die eine aliphatischen heterocyclische oder
aromatische Aminogruppe ist und diese kann als R? und E nur ein 'Wasserstoffatom aufweisen. Im allgemeinen kann
festgestellt werden, dais als ein freies Amin, HNR-5Ii bevorzugt
wird, das einen pKa-Wert aufweist, der nicht geringer
als υ und insbesondere nicht höher als ungefähr 6 ist.
Im besonderen wird es insbesondere bevorzugt, daß die
WK R -Gruppe eine primäre Anilinogruppe ist. Der Phenylring
dieser Gruppe kann wahlweise - mit einem oder mehreren bubstituenten wie Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen
substituiert sein, jedoch wird die nicht substituierte
Anilinogruppe bevorzugt. Das Halogenatom kann ein Fluor-, Brom- oder Jod- oder geeigneterweise ein Ohiorat
om sein und die Alkyl- oder Alkoxidgruppen haben vorzugsweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie dies bereits
im Hinblick auf die üubstituenten in den Verbindungen der
Formel (XII) definiert wurde.
-12-
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dieser Art" sind beispielsweise ο-
und p-Toluidin-, p-Anisidin-, p-Chlor-anilin, -2,5-d.i- .
chloranilin und -3,4-dichloranilin. .
Die NR^R -Gruppe kann außer der voraus bezeichneten primären
Anilinogruppe ebenso eine primäre Aminogruppe, wie
eine Monoalkylamino-, Benzylaraino- oder Naphthylamine-,
vorzugsweise eine ß-Naphthylaminogruppe oder sie kann eine
sekundäre Aminogruppe, wie eine Dialkylamin.o-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methylanilino- oder Piperazinogruppe,
zum Beispiel N-Methylpiperazino- oder vorzugsweise die
Morpholinogruppe sein.
Nach der vorliegenden Erfindung wird daher in anderer Hinsicht ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (X) oder im besonderen einer Verbindung der Formel (V) oder ihr SuIfoxidanalog, wie hier erläutert, geschaffen,
wozu man eine Verbindung der Formel (IX) reduziert.
In weiterer Hinsicht schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) oder im
besonderen einer Verbindung der Formel (IV) oder ihr bulfoxidanalog,
wie vorausgehend definiert, wozu man ein ijenzoesäurederivat
deformel (VIII), oder im besonderen der
Formel (III), wie vorausgehend definiert, mit Dimethylsulfon
oder Dimeth.ylsulfoxid in Gegenwart einer Base, die
ausreichend stark ist, um das geeignete Oarbanion in einer
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entsprechenden Menge für die Reaktion zu bilden, umsVtfzif.
Vorzugsweise wird die .Reaktion in einem Lösungsmittel mit
Natriumamid oder Natriumhydrid als Base durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (X) können zur Bildung der geeigneten α-substituierten ß-Benzylacrylnitrile der Formel
(XI) verwendet werden. In weiterer Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (XI), besonders wenn der Substituent Z eine Aminogruppe, vorzugsweise eine primäre
Anilinogruppe, wie vorausgehend definiert, ist, wozu man
eine Verbindung der Formel (X) mit dem entsprechenden ßsubstituierten
Propionitril umsetzt. In besonderer Hinsicht wird die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines
Lösungsmittels durchgeführt. Um das geeignete Ausgangsmaterial
für Trimethoprim zu erhalten, wird eine Verbindung der Formel (V) so umgesetzt, daß man eine Verbindung der
Formel (VI) erhält.
Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung das hier beschriebene Verfahren .zur Herstellung von Trimethoprim oder
seinen Analogen, wozu man eine Verbindung der Formel (VI) und deren üulfoxidanalog oder im allgemeinen eine Verbindung
der Formel (XI) verwendet, sowie Trimethoprim oder dessen Analog, wenn sie auf diese Weise hergestellt sind.
In weiterer Hinsicht schafft die Erfindung Verfahren einschließlich
Korabinationen zu den oben definierten Verfahren
-14-
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und itn b"e"s6naer^rTdie Verwendung der Zwisehenverbinduffg-'
der Formel (V) oder ira allgemeinen der Formel (X) bei der Herstellung von Trimethoprim· oder seinen Analogen.
Eine Verbindung der Formel (VI) oder der Formel (XI) wird
mit Guanidin unter Bildung des entsprechenden 5--Benzylpyrimidins
umgesetzt.
Um solche Verbindungen zu erhalten, .sind die geeigneten ß-Anilinoderivate
besonders brauchbar. Vorteilhafterweise wird ein solches Amin mit Guanidin, geeigneterweise in
einem niederen Alkohollösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen
umgesetzt. Es wird besonders bevorzugt, daß die Reaktion bei Rückflußtemperatur· des Reaktionsgemischs durchgeführt
wird, aber es wurde festgestellt, daß brauchbare Geschwindigkeiten
ebenso bei geringeren Temperaturen bis herunter zu Zimmertemperaturen erreicht werden. Es wurde insbesondere
gefunden, daß die Reaktion bei Rückflußtemperaturen sehr schnell stattfindet, wobei sie Stunden statt Wochen
für ihren Ablauf in Anspruch nimmt.
Obgleich "die Reaktionsfähigkeit mit Guanidin der ß-Aminooc-benzylacrylnitrile
der Formel (VI) oder (XI), anderen als denen mit einer ß-primären Anilinogruppe, wie der
Morpholinoderivaten, insbesondere in Alkanolen geringer
ist, wurde festgestellt, daß sie erhöht und die Ausbeute
-15-
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» wesentlich verbessert werden kann, wenn das Guajaidin-dnr 7—:
Form des Carbonate in einem polaren, nicht protonischen
Lösungsmittel, wie vorausgehend in Bezug auf andere Verfahren beschrieben, zum Beispiel besonders mit Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphoramid verwendet wird. Die Reaktion lauft unter 1400C langsam ab, aber schnell bei
ungefähr 1600C oder darüber. Beste Ergebnisse wurden in
diesen besonderen Fällen mit Dimethylsulfoxid bei oder nahe den Hückflußtemperaturen erhalten und wenn die vorausgehende
Keaktionsstufe ebenso in dem gleichen Medium durchgeführt wurde, muß das ß-Amino-oc-benzylacrylnitril-Zwischenprodukt
nicht isoliert werden, obgleich die Isolierung gewöhnlich bevorzugt wird, weil auf diese Weise ein reineres
Benzylpyriraidin erhalten wird.
Alle nach den obigen Verfahren hergestellten Endprodukte haben entweder antibakterielle Wirksamkeit oder potenzierende
Eigenschaften, obgleich der Grad dieser Wirksamkeit und g der potenzierenden Wirkung sich mit der bubstituierung und
dem Zweck, für den die Verbindungen verwendet werden, ändern kann. Darüberhinaus können die Produkte selbst als
Ausgangsmaterialien zur Herstellung anderer Derivate und deren Analogen durch weitere Reaktionen mit funktioneilen
Gruppen verwendet werden.
jjs wurde festgestellt, daß die JPyrimidinprodukte sowohl in '
zufriedenstellend hoher Ausbeute als auch ohne Verunreini-
_16-·
109808/2224 .
gung rait Polymerisaten und gefärbten Verunreinigungen erhalten
werden. Dieser Gegenstand der Erfindung ist, wie oben angegeben, von kritischer Bedeutung, weil die zur Zeit
geltenden Bestimmungen hinsichtlich der Reinheit der pharmazeutischen
Produkte sehr streng sind und die Produkte in einer sehr reinen Form und natürlich unter vernünftigen
Kosten hergestellt werden müssen. Diese beiden Erfordernisse sind nunmehr als Ergebnis der vorliegenden Erfindung
für Benzylpyrimidine leicht zu erreichen.
■ Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Trimethyl-Gallussäure ,
Eine Lösung von Natriumhydroxid (904 g) und Wasser (5642 g) und Eis, sodaß die Endtemperatur von 0 0 erreicht wurde,
wurde in" einem 12 1 Dreihals-Hundbodenkolben hergestellt, ^ wobei dieser mit Rührwerk, Temperaturprüfer, Gabelrohr
(Y-Tube) und Tauchrohr (dip tube) versenen war. Das Reaktionsgefäß
wurde kontinuierlich mit einem Stickstoffstrom, der durch die Lösung geperlt wurde, geaeLnigt. Gallussäure
(564 g) wurde zugegeben, wobei die Wärme der Lösung die
Temperatur auf ca. 100G ansteigen ließ. Dimethylsulfat
(575»9 ml) wurde zugegeben, die Temperatur auf 20 bis 25°G
ansteigen .lassen und dann mit Hilfe eines Eisbades 20 Minuten
gesteuert (wobei man die Temperatur allmählich ansteigen
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ließ). Zwei aufeinanderfolgende Portionen Dimethylsulfat
gleicher Größe wurden zugegeben und die Temperatur 20 Minuten bei 30 bis 35°0 und 10 Minuten bei 40 bis 450C gehalten.
Das Gabelrohr wurde entfernt und durch einen Rückflußkiihler
ersetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden über einen Mantel am Rückfluß gehalten, dann in einem Eisbad auf 500G
abgeschreckt und der pH-Wert auf 3 bis 4 mit kalter Salzsäure
(ca. 260 ml) eingestellt. Das Kühlen wurde auf 100O
fortgesetzt und das Produkt gesammelt. Das Produkt wurde 'mit Eiswasser (1000 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 600C
über Wacht getrocknet. Die Ausbeute betrug 565 g rohe Trimethyl-Gallussäure
(verunreinigt mit einer geringen Estermenge) mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 154°C;(89#ige
Ausbeute).
Trimethyl-Gallussäure (5^5 s) und Methanol (2300 ml) wurden
gemischt und dann auf 55°C 5 Stunden erhitzt. In dieser Zeit wurde wasserfreier Chlorwasserstoff (46 g) in das
Gemisch geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis-Wassergemisch
(8 1), das 1ON Natriumhydroxidlösung (290 ml) enthielt,unter Rühren gegossen. Die feststoffsohlämme wurde
filtriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrooknet, wodurch man 3»4,5-rlti'imethoxyraethylbenzoat,
.523 g, Schmelzpunkt 87 bis 880C, erhielt.
Natriumaraid (27 g, 0,69MoI), Dimethylsulfoxid (225 ml) und
-18-
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Dimethylsulfon (56,5 g, 0,6 Mol) wurden zusammen eine Stünde
bei 55°C erhitzt und auf 500C gekühlt. i>,4,5-'i'rimethoxyraethylbenzoat
(65,4 Si 0>29 Mol) wurde zugegeben und das
Gemisch eine Stunde bei 600G erhitzt, um die .Reaktion zum
Ablauf zu bringen.
Das Gemisch wurde in Eis (1100 g) gegossen, mit verdünnter
(1:1) Salzsäure (180 ml) angesäuert und in einem Eisbad * gekühlt. Das kristalline Produkt wurde filtriert, mit Eiswasser
(2 χ 150 ml) und eiskaltem Äthanol (2 χ 100 ml) gewaschen.
Nachdem man es über Nacht an der Luft getrocknet hatte, erhielt man Methyl-a-(5,4,5-trimethoxyacetophenon)-sulfon,
Ausbeute: 74 g, Schmelzpunkt 147 bis 1480O.
Methyl-a-(3»4,5-trimethoxyacetophenon)-sulfon (58,1 g),
entsalzenes Wasser (100 ml) und Äthanol (30 ml) wurden gemischt
und auf 15°0 gekühlt. Eine vorgekühlte Lösung von Natriumborhydrid (2 g) in entsalzenem. Wasser (40 ml) wurde
allmählich zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Die Schlämme wurde
auf 20O gekühlt, die Feststoffe filtriert, mit Eiswasser
gewaschen und unter Vakuum bei 500O getrocknet, wodurch
man 54,2 g des entsprechenden ß-Hydroxy^-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylsulfon,
Schmelzpunkt 155 bis 1540C, erhielt.
a) Das oben angegebene SuIfon (29 g), ß-Anilinopropionitril
(16,5 g) und Dimethylsulfoxid (40 ml) wurden zusammen
109808/2224
bei 4-O0O erhitzt und eine Lösung von Kai ium-t-but oxid in
b-Butaaol (13,6#; 83 ml) sorgfältig zugegeben« Die Temperatur
wurde eine Ütunde bei 4-50C gehalten. Der Alkohol
wurde dann aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter
Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser (200 ml)
gegossen. Das kristalline Rohprodukt wurde gesammelt und aus Äthanol utnkristallisiert unter Bildung von ß-Anilinoa-3,4,>-trimethoxybenzylacrylnitril.
Ausbeute = 26 g (nach Waschen mit Äthanol und Hexan).
Unter den oben unter a) beschriebenen Bedingungen wurden die nachfolgenden /Sulfone mit ß-Anilinopropionitril unter
Bildung der entsprechenden ß-Anilino-cx-Halogenbenzylacrylnitrile
kondensiert:
b) ß-Hydroxy-ß-(3,4— dichlorphenethyl)-methylsulfon liefert
ß-Anilino-otT-3,4—dichlorbenzylacrylnitril,
c) ß-Hydroxy-ß-(2-Jodphenethyl)-methylsulfon liefert ß-Anilino-a-2-jodbenzylacrylnitril,
d) ß-Hydroxy-ß-(3-dodphenethyl)-methylsulfon liefert ß-Anilino-a-3-Oodbenzylacrylnitril,
e) ß-Hydroxy-ß-(4-oodphenethyl)-methylsulfon liefert ß-Anilino-a-4~jodbenzylacrylnitril,
f) ß-Hydroxy-ß-(2-bromphenethyl)-methylsulfon liefert Ji-
-20-
109808/2224 ·
- 20 Anilino-a-2-brombenzylacrylnitril.
Ein Dreihalskolben, ausgestattet mit Kühler, Kührmitteln
und Thermometer wurde mit Hexan-gewaschenem Natriumamid
(4,0 g) und destilliertem und getrocknetem Dimethylsulfoxid
(75 ml) beschickt. Das Gemisch wurde langsam in einem Außenwasserbad
auf 45°C erwärmt und die Reaktion eingeleitet. * Die Temperatur wurde allmählich auf 60 G erhöht und eine
Stunde zur Beendigung der Heaktion beibehalten.
Das Gemisch wurde auf +150C gekühlt und eine Lösung von
' 3,4,5-Trifflethoxymethylbenzoat. (12 g) in Dimethylsulfoxid
(25 nil) tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wurde durch
äußeres Kühlen zwischen 20 und 25° C gehalten. Das Gemisch
wurde eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in Eiswasser (300 ml) abgeschreckt. Es wurde dann sorgfälk
tig auf pH 5 his 6 mit kalter verdünnter balzsäure (1:1)
angesäuert.
Es wurde in Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert, die organische
Schicht mit Wasser (4 χ 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das gesamte Lösungsmittel schnell verdampft.
Das schwere 01 wog 15 g und kristallisierte langsam beim
stehenlassen.
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Die Reinigung wurde dadurch bewirkt, daß man das dicke
Ol in Athylacetat (75 ml) löste, Holzkohle zugabund das
Filtrat in einem Eisacetonbad kühlte. Das weiße ω-(Methyl ■
sulfinyl)-5,4,5-tritnethoxyacetophenon wurde filtriert und
dann getrocknet. Ausbeute = 10 gj Schmelzpunkt 113 bis
1150O.
Wach Umkristallisieren aus Aceton war der Schmelzpunkt
115 bis 1160G und die analytischen Ergebnisse waren:
| 4 | G | errechnet | gefunden | |
| - | H | 53,0,5 | 52,69 | |
| 5,92 | 5,84 | |||
| Beispiel | ||||
α/-(Methylsulfinyl)-3,4,5-trimetho:xyacetophenon (14 g),
entsalzenes Wasser (50 ml) und Methanol (35 ml) wurden zusammengegeben
und auf + 15°0 gekühlt. Unter magnetischem Bühren wurde eine Lösung von Natriuraborhydrid (0,5 g) in
Wasser (10 ml) zugegeben. Die .Reaktion war exotherm, konnte
aber durch äußere Kühlung zwischen 15 bis 200O gehalten
werden.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt . und das Methanol unter Vakuum bei 45 bis 500C abgestrippt.
Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform (3 χ 75 ml) extrahiert, die organische Sohicht mit Wasser (1 χ 75 ml) ge-
109808/2224
waschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zu einem klaren dicken Öl verdampft. Ein paar Tropfen Äthylacetat bewirkten eine völlige Kristallisierung
von ß-Hydroxy-ß-J^^-trimethoxyphenethylmethylsulfoxid.
Ausbeute =» 14 g„ Das Produkt konnte in der nachfolgenden
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Der Schmelzpunkt war 150 bis 155°O (Isomeren). Nach Umkristallisieren
aus Äthylacetat erhielt man die folgenden analytischen Ergebnisse:
| errechnet | gefunden | |
| 0 | 52,4 | 52,37 ' |
| H | 6,61 | 6,70 |
ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfoxid (5sA g)
ß-Anilinopropionitril (3g)» Dimethylsulfoxid (25 ml) und
™ Natriummethylat (2,0 g) wurden in einem Kolben bei Zimmertemperatur
zusammengegeben und langsam unter Rühren auf einem Dampfbad bis zu 90 bis 95 0 erhitzt. Das Gemisch wurde
sehr dunkel und die Reaktion war nach 20 Minuten bei 950G beendet.
Das Gemisch wurde in Eiswasser abgeschreckt und die dunkle ölige Ausfällung durch Dekantieren gewaschen„ Sie wurde in
Äthanol (15 ml) gelöst und gekühlt. Die schwer© gelbe
109808/2224
■-..- 23 - ■
kristalline Ausfällung wurde filtriert, mit kaltem Äthanol .
und Hexan gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 2 g. Das
!Produkt war einer Probe identisch^ die aus 3i4,5-l1rimethoxybenzaldehyd
und ß-Anilinopropionitril hergestellt wurde.
Hexamethylphosphoraniid wurde anstelle von Dimethylsulfoxid
und Kaliumhydroxid in Methanol anstelle von Natriummethylat
verwendet, wobei die gleichen Ergebnisse in allen Fällen erhalten wurden.
Eine Guanidinlösung wurde aus Guanidinhydrochlorid (15 s)»
Hatriummethoxid (10 g) und Äthanol (100 ml) hergestellt.
Sie wurde gekühlt, salzfrei filtriert und mit α-(3,4,5-·TΓi-methoxybenzyl)-ß-anilinoaerylnitril
(16 g) kombiniert. Das Gemisch wurde dann auf dem Dampfbad über Nacht am Bückfluß
gehalten und die heiße Lösung mit Holzkohle Darco G-60 (2,0 g) behandelt und auf 1/4 Volumen verdampft. Es wurde
zur vollständigen Kristallisation gekühlt, filtriert und mit kaltem Äthanol, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute = 13 g 01# der theoretischen Menge);
öchmelzpunkt 198 bis 2QO0G.
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei man
Hexamethylphosphoramid (40 ml) anstelle von Dimethylsulf-
-24-
109808/2224
oxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilinoa~3,4,5-trimethoxybenzyläcrylnitril.
Ausbeute = 26 g; Schmelzpunkt 126 bis 128°C.
Ein Gemisch von (3,3 g; 0,0115 Mol) Methyl-o^(3r4^!>-tri-"
iiiethoxyacetopherion)-su;ifoEtt Isöpropanol (destilliert, aus
Aluminiumisopropoxid) (75 ml} un;d von Aluminiuiiiasopropoxid
(2,7 g; 0,0132 Mol) wurde am Rückfluß: erhitzt. Periödiseh
wurden wenige Oiropfexi des Destillats über eine 15;
inch ¥igr©aux-Kolonne laufen lassen und durch das ¥orhandensein
νοη Aceton rait 2f4-DinitrOphe.nj'lhy/draz
geprüft. Käc-h zwei ifageo am MieifcfluJÄalteM uiad
des Destillats wurde der Aeetoiatesii negativ.. IPateeercä der'
Kückflußzeit war zusätzlicher trockener Isopropylalkohol
(50 ml) notwendig, um das zu ersetzen, was man durch Prüfen entfernt hatte. Das Heaktionsgemiseh wurde zur trockne
κ verdampft und mit rM Salzsäure: (230 ml) gemischt. Das Gemisch
wurde viermal mit Chloroform gewaschen. Die kombinierten ChloroformWaschlaugen wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Bildung eines Feststoffs verdampft; 3,3 g (97#)i Schmelzpunkt I5I bis 1530C Nach Umkristallisieren
aus Chloroform-benzol erhielt man ß-Hydroxy-ß-3,4-,5-trimethoxyphenethylmethylsulfon;
Ausbeute 3,1 g (92^);
Schmelzpunkt 153»5 bis 155,50G. Das umkristallisierte Produkt
zeigte einen Flecken auf einer Silikagel-Dünnschicht
10980872224
nach Entwickeln mit Ghloroform-Aceton (9:1) und Sichtbarmachen
mit Joddämpfen.
ß-Hydroxy~ß~3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfbn (5 g),
ß-Anilinopropionitril (3)» Dimethylsulfoxid (20 ml) und
eine Lösung von Kaiiumhydroxid in Methanol (2O#; 2 ml)
wurden zusammen bei 90 bis 950G 20 Minuten umgesetzt»
Nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-a-3,4-,5-triraethoxybenzylacrylnitril
(3 g)» Schmelzpunkt 126 bis Ί29°0 (umkristallisiert
aus Äthanol).
Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid (20 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid
verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß_Anilinooc-3»zi-i5-'t;rimethoxybenzylacrylnitril
(2 g); Schmelzpunkt 125 bis 1270O (umkristallisiert aus Äthanol).
Pas Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wozu man
Natriuiiimethoxid (0,5 g) anstelle von Kai iumhydr oxid in
Methanol verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß~
Anilino-ar-3>zl-»5-triraethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute =
3 g; Schmelzpunkt 128 bis 130°C.
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Beispiel 12 ■
ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfoh (10 g),
ß-Anilinopropionitril (5,1 g), Hexamethylphosphoramid
(20 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden bei 600O 50 Minuten
umgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilinoa-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
Ausbeute = 6 g, Schmelzpunkt 127 bis 1290O. :
Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei man Ν,Ν-Dimethylacetamid (25 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid
verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-a-3,4-,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
Ausbeute = 2,5 g> Schmelzpunkt 125 bis 1280O.
B-Hydroxy-B-Jj^-^-toimetihoxyphenethylinethylsulfoxid (5,4- g),
P ß-Anilinopropionitril (3 g), Dimethylsulfoxid (25 ml) und Natriummethylat (0,5 g) wurden zusammen bei 90 bis 950C"
1 Stunde umgesetzt. Das Gemisch wurde dann in Eis-Wasser gegossen, der Feststoff gesammelt und aus denaturiertem
Äthanol umkristallisiert unter Bildung von ß-Anilino-cx-3,4,5~trimethoxybenzylacrylnitril.
Ausbeute = 2 g (30$);
Schmelzpunkt 125 bis 12?°Ce
Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei man
109801/2224
-.27-
Kaliumhydroxid (2 g) in Methanol (5 ml) anstelle von Natriumraethöxid
verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man
ß-Anilino-a-3,4,5-triffiethoxybenzylaGrylnitril. Ausbeut e 2
Si ÜGhroelzpunkt 125 bis 1280C.
Das Verfahren von- Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei man.
aasteil© von Mffiet^lsaifoxid; und
id (Z g;); verwendelie und naeÄ Aufacubeir&em er—
hielt wan Bij^y
Ausbeute = 2 g-j Behraelzpunkt 125 bis 129^0.■
Ausbeute = 2 g-j Behraelzpunkt 125 bis 129^0.■
1?
Das Verfahren von Beispiel 14- wurde wiederholt f wobei man
kalium-t-butoxid in t-ßutanol (13,6?öj 15 i&l) anstelle von
Natriummethoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt
man ß-Anilino-a-^»4·»5-trimethoxybenzylacryInitril. Ausbeute = 1 g; öchm-elspunkt. 1-2Ö bis 0
man ß-Anilino-a-^»4·»5-trimethoxybenzylacryInitril. Ausbeute = 1 g; öchm-elspunkt. 1-2Ö bis 0
Das Verfahren von Beispiel 17 wurde wiederholt, wobei man
Hexamethylphösphoramid (25 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid
verwendete und naGh Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-.
a-$,4,5-triraethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute = 1 g;
iachmelzpunkt 123 bis 1260C.
iachmelzpunkt 123 bis 1260C.
-28-
109808/2224
Beispiel 19 ,
ß-Morpholinopropionitril ( 3} O g), ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfon
(2,9 s)5 Natriummethoxid (0,3 g) und Hexamethylphosphoramid (6 ml) wurden zusammen
bei 60 bis 65°C 4-0 Minuten umgesetzt und dann in Eis-Wasser
(50 ml) gegossen« Der rohe Feststoff wurde durch Dekantieren gesammelt und aus Äthanol (10 ml) umkristallisiert
unter Bildung von ß-Morpholino-cx^» 4·, 5--"fcrirnetho xylit
benzy!acrylnitril. Ausbeute = 2 g,
Das Verfahren von Beispiel 18 wurde wiederholt, wobei man Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle von Natriummethoxid
verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Morpholino-Ot~3»/l-,5~'b3?iraethoxybenzylacrylnitril
mit 50#iger Ausbeute.
. ß-Anilino-a-J^^-trimethoxybenzylacrylnitril (32 g)und
eine Lösung von Guanidinhydrochlorid (19 g) und Natriummethoxid (13 g) in denaturiertem Äthanol (100 ml) wurden
am Rückfluß 2 1/2 Stunden erhitzt, das Lösungsmittel (31ml) durch Bieden entfernt und das Gemisch ..." abgekühlt.
Die sich ergebenden Kristalle von 2,4-Diamino»5~(3t »4·1 ,5'-.
trimethoxybenzyl)~pyrimidin wurden gesammelt und mit denaturiertem
Äthanol und Aceton gewaschen» Ausbeute = 27- g (9W; Schmelzpunkt 198 bis 200°0e
-29-
109808/2224
Verwendet man Methanol anstelle von denaturiertem Äthanol,
so erhielt man 2,4-Diamino-5-(3f ,4' ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
in 86$iger Ausbeute nach 6 Stunden RücMluß; mit
Isopropanol lief die Reaktion über 2 Stunden und die Ausbeute
betrug 78$.
Die .Produkte der Beispiele 2(b) bis (f) wurden nach dem
Verfahren von Beispiel 21 umgewandelt, in
a) 2,4-i)iamino-5-(3'j^'-dichlorbenzyl^pyrimidin;
Schmelzpunkt 23? bis 239°»
b) 2,4—Diamino-5-(2'-öodbenzyl)-pyrimidin; Schmelzpunkt
265 bis 267°,
c) 2,4-Diamino-5-(3'-3odbenzyl)-pyrimidin,
schmelzpunkt 220,5 bis 222°,
d) 2,4-Diaraino-5-(4-l-Jodbenzyl)-pyrimidin,
Schmelzpunkt 246 bis 248°,
θ) und 2,4-Diamino-5-(2'-brombenzyl)-pyrimidin,
Schmelzpunkt 248 bis 250°.
ß-Morpholino-a!-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (32 g),
'Guanidincarbonat (34 g) und Dimethylsulfoxid (50 ml) wurden
zusammen 1 Stunde bei 1600O unter gutem Rühren erhitzt.
-30-
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Das Keaktionsgemisch wurde gekühlt und in Eis-Wasser
(200 nil) gegossen und lieferte 2,4-Diamino-5-(3l ,4·' ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin,.
das gesammelt und mit Wasser und Aceton gewaschen wurde. Ausbeute =.23,6 g (80$);
Schmelzpunkt 196 bis 1980C.
-31-
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iieo koionsablauf
MeO
(i)
COOH
MeO
(ii) ·
(iii)
COOMe
MeO
(ID (ID
MeO
(IV) CKOH.CH,.SOnMo
(V)
(V)
HeO ·
H0. C.
CN
CH. Z
MeO
(VI) -52-
109808/222A
Claims (35)
1. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2o4-Diamino-™
5-benzylpyrimidinSj, dadurch gekennzeichnet s daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
CO.CH„.SO .GH»
2 η j
V/m - - 2 -
109808/2224
1 '
worin ι R eine oder mehrere Alkoxygruppen, Vorzugs- ι
weise mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. eine '
Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, t-Butoxygruppe, R ein Substituent !
nach Wahl wie ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder \
Jod, eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoff- j
i atomen wie z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propy1—oder Butylgruppe, :
eine Amido- oder eine Aminogruppe und η = 1 oder 2 bedeutet, ·]
reduziert, ' ' j
das Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel (X) !
CHOH.CH0.SO .CH '
mit ß-Z-substituiertem Propionitril der Formel
.CN
CII2.2
worin Z eine Amino-, Alkoxy- oder Thioalkylgruppe bedeutet,
zur Umsetzung bringt und
zur Umsetzung bringt und
das erhaltene ß-Amino-Ci-benzylacrylnitril der allgemeinen
Formel (XI) . ι r—λ CN
Formel (XI) . ι r—λ CN
^ CH.Z
(XI)
10980872224
ORiGiNAL INSPECTED
mit Guanidin zur Umsetzung bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX)
ca.ciu.so .ch_
> : 2 η 3
eine Benzoesäurederivat der Formel (VIII)
COOR (VIII)
1 2 worin die Reste R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoff**
atomen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII)
worin η entweder 1 oder 2 ist, in Gegenwart einer Base,
die ausreichend stark ist, das geeignete Carbanion in einer für die Reaktion ausreichenden'Menge zu liefern, zur Umsetzung
bringt.
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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reaktion in einem Lösungsmittel mit der zugeführten Base, wie Natriumamid oder Natriumhydrid durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet,
daß R eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
verwendete Benzoesäurederivat 3.4.5-trimethoxy-substituiert ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
W-CHOH.CH0.SO .CH- (X)
2 η j
•ι
worin der Rest R eine oder mehrere Alkoxygruppen, die vor-
2 zugsweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R ein
Substituent nach Wahl wie ein Halogenatom, besonders Chlor, Brom oder Jod, eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-
109808/2224
oder Butylgruppe, eine Amido» oder eine Aminogruppe und
η entweder 1 oder 2 ists eine Verbindung der Formel (IX)
(IX)
CO.CH0.SO .CH,
2 η j
1 2
worin R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.
worin R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η = 2 ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
komplexe Hydrid, wie das von Bor oder Aluminium, das mit
alkoholischen oder wässrigen Lösungsmitteln verträglich ist, als Reduktionsmittel verwendet wirdo
10. Verfahren nach Anspruch 99 dadurch gekennzeichneta daß das
komplexe Hydrid in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall wie z. B. Natrium oder Lithium verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 8S dadurch gekennzeichnet, daß
Aluminiumisopropoxid in Isopropanol als Reduktionsmittel verwendet wird.
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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 - 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man Methyl^-(3.4.5-trimethoxyacetophenon)-sulfon
oderU) -(Methylsulfinyl)-3.1J.5-trimethoxyacetophenon unter
Bildung von ß-Hydroxy-ß-3.4,5-trimethoxyphenethylmethyl-sulfon
oder -sulfoxid reduziert.
13· Verfahren nach einem der Ansprüche 7 - 12, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) nach einem Verfahren gemäß der Ansprüche 3 - 6 herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung
der allgemeinen Formel (XI)
(XI)
12
worin R , R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (X) mit dem entsprechenden ß-substituierten Propionitril zur Umsetzung bringt.
worin R , R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (X) mit dem entsprechenden ß-substituierten Propionitril zur Umsetzung bringt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
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16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Hydroxid oder Alkoxid oder das Methylsulfinylcarbanion
verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Alkoxid ein Methoxid oder ein tertiäres Butoxid ist.
Ψ 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Base in Form eines Alkalimetall- oder
quarternären Ammoniumhydroxids oder -alkoxids zugesetzt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel ein polares, nicht wässriges Lösungsmittel ist, das mit den beiden Reaktionspartnern verträglich
ist und sie löst.
k 20. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, daß man
als Lösungsmittel einen Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein polares nicht protonisches Lösungsmittel
ist.
109808/2224
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als polares, nicht protonisches Lösungsmittel Diraethylsulfoxid
verwendet wird, ·
verwendet wird, ·
23. Verfahren nach einem der Ansprüche Ik - 22, dadurch gekennzeichnet,
daß Z eine Aminogruppe NR R ist, die eine aliphatische,
heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist und nur ein
Wasserstoffatom für die Reste R und R aufweist. i
'24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die, Aminogruppe als freies-Amin HNR^R einen pKa-Wert von 0 bis
hat.
25. Verfahren nach Anspruch 2k, dadurch gekennzeichnet, daß die
NR R -Gruppe eine primäre Anilinogruppe ist.
26. Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß die
Anilinogruppe nicht substituiert ist.
27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Anilinogruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Substituenten, wie Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert ist.
Substituenten, wie Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert ist.
■
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das
Halogenatom ein Chloratom ist.
109808/2224 - 9 -
HO
29. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe anstelle einer Anilino- eine primäre Aminogruppe,
wie eine Monoalkylamino-, Benzylamino- oder Naphthylamines-, vorzugsweise eine ß-Naphthylaminogruppe ist.
30. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe eine sekundäre Aminogruppe, wie Dialkylamino-,
Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methylanilino- oder eine Piperazinogruppe wie z. B. eine N-Methylpiperazinogruppe ist.
Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methylanilino- oder eine Piperazinogruppe wie z. B. eine N-Methylpiperazinogruppe ist.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die sekundäre Aminogruppe eine Morpholinogruppe ist.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 - 31, dadurch gekennzeich'ent,
daß R eine Alkoxygruppe in para-Stellung ist.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die
1 2
Reste R und R Methoxygruppen in beiden oder allen para-
Reste R und R Methoxygruppen in beiden oder allen para-
und meta-Steilungen sind.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ov-3.-4. 5-Trimethoxybenzyl-substituiertes ß-Aminoacrylnitril
hergestellt wird.
hergestellt wird.
- 10 -
109808/2224
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 - 34, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verbindung der Formel (X) nach einem Verfahren der Ansprüche 7-12 und/oder einem Verfahren der
Ansprüche 2 - 12 herstellt.
3/222 4
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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