DE2404158A1

DE2404158A1 - Verfahren zur herstellung eines 2-(4-alkylphenyl)- propionaldehyds

Info

Publication number: DE2404158A1
Application number: DE2404158A
Authority: DE
Inventors: Katura Kognre; Kunio Nakagawa
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1973-01-29
Filing date: 1974-01-29
Publication date: 1974-08-01
Also published as: US3925458A; GB1445212A; FR2215410A1; JPS5037183B2; DE2404158C3; DE2404158B2; FR2215410B1; JPS4995931A

Description

Dipl.-Ing. R. H. BAHR 2^041 R 8

DioWhys. E. BETZLER ^ ' ^ ^V . ν -■ -'·■·· ;,'r.:-T"3ENTEPOHl.

MO 459 7 Dr.L/bgr

Kisshin Flour Milling Co. Ltd,
Tokyo, »Tapan

Verfahren zur Herstellung eines 2--(4-Alkylphenyl)ri

propi on aldehyds

Die Erfindung betrifft ein. neuartiges Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Älky!phenyl)-propionaldehyden,. die wesentliche Zwischenprodukte für die Herstellung von 2-(4-Älky!phenyl)-propionsäuren sind.

Es ist bekannt, daß die 2-(4-niedere Alkylphenyl)-propionsäuren und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate eine starke Aktivität gegen Entzündungen zeigen und eine weit verbreitete Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten finden, die durch Entzündungen verursacht werfen. Eine solche. Krankheit ist beispielsweise der Rheumatismus. Unter den 2-(4-Älky!phenyl)-propionsäuren ist die 2-(4~Isobutylphenyl)-propionsäure eine besonders wertvolle therapeutische Verbindung.

Die Synthese von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren der Formel IV

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tJ~\

CH₃

² (IV)

'worin R¹ eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird in den japanischen Patentschriften Nr. 7491/65, Nr. 22297/68 und 24550/72 beschrieben. Jedoch besitzen dia bekannten Verfahren.verschiedene Nachteile und eignen sich nicht für die Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure im industriellen Ausmaße.

In der japanischen Patentschrift Nr. 7491/65 (britisches Patent Nr. 971 700) wird ein 4-Alkylazetophenon der Formel VII

worin R eine Alky .!gruppe ist, als Ausgangs verbindung in dem dort beschriebenen Verfahren verwendet und in einem 6-stufigen Verfahren in die erwünschte 2~(4-Alky!phenyl)-propionsäure der Formel VI umgewandelt. Diese Verfahrensweise erfordert jedoch sehr viele Reaktionsstufen und eignet sich nicht zur Herstellung der erwünschten substituierten Propionsäure im industriellen Ausmaß.

In der japanischen Patentschrift Nr. 22297/68 (britisches Patent Nr. 971 700) wird ein Verfahren beschrieben, bei dem ein 4-Alkylphenyläthanderivat der Formel VIII

^CHZ (VIII)

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worin R eine Alkylgruppe und Z ein Nitrilradikal oder eine Carbonsäureesterradikale bedeuten, hydrolysiert und man erhält die entsprechende 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel VI. Dieses Verfahren besitzt einen Nachteil, daß die Ausgangsverbindung nach der Formel VIII sehr schwer herzustellen ist und dadurch wird dieses Verfahren sehr kostspielig.

In der japanischen Patentschrift Nr. 24550/72 (britisches Patent Nr. 1 160 725) wird ein Verfahren beschrieben, bei dem ein Glycidester der Formel II

CH-CO₂R²

(H)

worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und

2
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet wird und in der Gegenwart eines Alkalidydroxids hydrolysiert wird, wodurch ein Alkaliglycidat der Formel IX erhalten wird:

CH-CO₀M

darin hat R die gleiche Bedeutung wie oben angegeben und -M bedeutet ein Alkalimetall. Die Verbindung IX wird wiederum mit einer Säure behandelt und ergibt ein Propionaldehydderivat der Formel I

ClICHO (I)

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worin R die gleiche Bedeutung wie oben tiat. Das Propionaldehydderivat nach Formel I wird dann oxydiert und ergibt die erwünschte 2-(4-Alky!phenyl)-propionsäure der Formel VI. Dieses bekannte Verfahren eignet sich nicht für die industrielle Herstellung der Verbindung mit der Formel VI, da das Zwischenprodukt mit der Forme, IX instabil ist und die Verbindung mit der Formel I nur in einer niedrigen Ausbeute ergibt, so daß die Gesamtausbeute des Endprodukts VI nach dieser Verfahrensweise sehr niedrig liegt.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionaldehyd zu entwickelt, das in leichter Weise durchgeführt werden kann und das erwünschte Produkt in einer hohen Ausbeute ergibt und dadurch im industriellen Ausmaße durchgeführt werden kann. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein neuer Weg zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)rpropionsäuren.

Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß die Behandlung eines 3-Methyl-3-(4-alky!phenyl)-glycidsäurealkylesters der Formel II

CII-CO₂R²

mit einer Lewissäure in einem aprotonisehen, polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, oder Isopropyläther zu einer neuen Substanz führt, und zwar zum 2-Hydroxy-3- (4-alkyIpheny3.) -3-butensäureester der Formel X

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12 '

wobei R und R in den Formeln II und X die oben angegebene Bedeutlang haben. Der in einer hohen Ausbeute erhaltene 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäureester der Formel X ist leicht umwandelbar in das 2-(4-Alkylphenyl)-propionaldehyd der oben angegebenen Formel I. Es konnte weiterhin festgestellt

werden, daß die Estergruppe R mittels einer Hydrolyse leicht aus dem 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäureester der Formel X abgespalten werden kann und dadurch die entsprechende 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäure der Formel V erhalten wird.

(V) \=S OH

darin hat R die gleiche Bedeutung wie oben angegeben. Vorzugsweise wird der 2-Hydroxy~-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäureester der Formel X unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, die durch die Gegenwart von Alkalihydroxyd _f wie beispielsweise Natrium- oder Kaliurahydroxyd, erzeugt werden. In diesem Falle wird die Butensäure der Formel V in der Form eines Alkalisalzes davon erzeugt, das mittels Behandlung von Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, leicht in die freie Säureform umgewandelt werden kann und das ebenfalls sofort mit einer Säure bei einer erhöhten Temperatur behandelt werden kann, um die Propionaldehydverbindung nach der Formel I zu ergeben.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung eines 2-(4-Alky!phenyl)-propionaldehyds der Formel I

CH-CHO

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worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 2-Hydroxy-3-(4-Alky!phenyl)-3-butensäureester der Formel IV mit einer Säure behandelt wird

CH₀

-C-CHCO₀R² (IV)

I
OH

1 2

worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung änes 2-(4-Alky!phenyl)-propionaldehyds der Formel I

(D

CH-CHO

worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 2-Hydroxy-3-(4-alky!phenyl)-3-butensäureester der Formel iv

CII _v

,2

(IV)

1 2

worin R die gleiche Bedeutung wie oben definiert und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, hydrolysiert wird, um eine 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäure der Formel V zu erzeugen

-C-CH-CO₂H

(V)

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worin R die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert, oder ein Salz davon. Dann wird die Butensäureverbindung der Formel V oder das Salz davon mit einer Säure behandelt, um die erwünschte Propioiialdehydverbindung der Formel I zu ergeben.

Bei dem bekannten Verfahren,'das in der japanischen Patentschrift Nr. 24550/72 beschrieben wird, ist das Zwischenprodukt der Formel IX instabil und ergibt die Propionaldehydverbindung der Formel I nur in einer geringen Ausbeute, wenn mit Säure behandelt-wird; Dieses Verfahren eignet sich daher nicht für die Herstellung der Propionaldehydverbindung müder Formel I. Dagegen ist die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Butensäureverbindung der Formel IV, die bei diesem Verfahren'als Ausgangsverbindung verwendet wird, stabil und ergibt die Propionaldehvdverbindung der Formel I in einer hohen Ausbeute. Das Verfahren nach der Erfindung kann in Vielter Weise und industriellem Ausmaße zur Herstellung dor Propionaldohydverbindung der Formel I angewendet werden.

Bei einer Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird die Ausgangs-Butenatverbindung der Formel IV mit einer Säure bei erhöhter Temperatur behandelt und ergibt die Propioiialdehydverbindung der Formel I in hoher Ausbeute. Zu diesem Zwecke kann eine mineralische Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet v/erden. Falls eine niedere aliphatische Säure und insbesondere eine Alkansäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und Butyrsäure in der Reaktionsmischung vorhanden sind, dann kann die Reaktion sehr glatt verlaufen (smoothly) und daher ist es vom Vorteil, wenn eine solche niedere aliphatische Säure als Reaktionsmedium verwendet wird, indem die Reaktionsteilnehmer aufgelöst sind. Die Säurebehandlung kann in geeigneter Weise bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 1OO°C durchgeführt werden und über eine Zeitdauer von etwa 5 bis

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10 Minuten. Die so hergestellte Propionaldehydverbindung der Formel I kann ohne Isolierung und Reinigung zu der 2~(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel VI oxidiert werden, indem die Propionaldehydverbindung in bekannter Weise mit einem Oxidationsmittel behandelt wird. Ein geeigneter Oxidationsmittel zu diesem Zweck ist Silberoxid oder Kaliumpermanganat, Silberoxid kann vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen in der Gegenwart von wäßrigem Alkalihydroxid wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet werden. Kaliumpermanganat wird in geeigneter Weise unter sauren Bedingungen angewendet, wie beispielsweise in der Gegenwart von Schwefelsäure.

Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird die Ausgangs-Butanatverbindung der Formel IV in der ersten Stufe hydrolysiert, um die Butensäureverbinöung der Formel V und ein Salz davon in einer guten Ausbeute freizumachen. Die 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäurever™ bindungen der Formel IV und V sind neue Substanzen, die bisher in der Literatur nicht aufgeführt wurden. Beispielsweise ist das Methyl-2-hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenat

1 2

(siehe Formel IV; R & isobutylrest, R = Methylrest) eine ölige Substanz, die hitzestabil ist und die ein jrfrarotes Absorptionsspektrum mit Hauptpeaks bei 3480, 1740 und 860 cm zeigt. Das kernmagnetische Resonanzspektrum davon zeigt Hauptabsorptionspeaks (ppm) bei δ = 0,86 (6 H.d) , 2,42 (2 ELd) 3,57 (3 H.s) und 4,91 (1 H.s). Die 2-Hydroxy-3—(4-isobutylphenyl)-3-butensäure (siehe Formel V); R = Isobutylrest), besteht aus farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 96,0 bis 97,2°C und zeigt Hauptpeaks bei 3380, 1740 und 850 cm im infraroten Absorptionsspektrum. Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieser Verbindung zeigt Hauptabsorptionspeaks bei δ = 0,86 (6 H.d), 2/43 (2 H.d) und 5.03 (1 H.s). Die Hydrolyse der Butenatverbindung nach Formel IV wird vorzugs-

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weise unter alkalischen Bedingungen in der Gegenwart von wäßrigem Alkalihydroxyd durchgeführt wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Dabei entsteht das Alkalisalz der Butensäureverbindung der Formel V als Hydrolyseprodukt. Das Alkalisalz der Butensäure kann Mcht in die freie Säureform umgewandelt werden, in dem mit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, behandelt wird. Die Butensäureverbindung der Formel V oder das Salz davon werden anschließend mit einer Säure bei erhöhter Temperatur behandelt und man erhält in der zweiten Verfahrensstufe die Propionaldehydverbindung der Formel I. Die Säurebehandlung der Butensäureverbindung der Formel V kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, indem die gleiche Säure verwendet wird, wie bei der Säurebehandlung der Butenatverbindung der Formel IV. Folglich kann die Butensäureverbindung der Formel V mit einer Mineralsäure wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von 80 bis 100°C über
behandelt werden.

80 bis 100°C über einen Zeitraum von etwa 5 bis 10 Minuten

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Propionaldehydverbindung der Formel I kann gegebenenfalls in bekannter Weise mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel wie Silberoxid oder Kaliumpermanganat oxydiert werden und ergibt eine 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel VI, die als ein vorteilhaftes therapeutisches Mittel zur Behandlung von Entzündungen bekannt ist. Daher eignet sich die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte 2-(4-Alkyl· phenyl)-propionaldehydverbindung der Formel I für eine einfache Weiteroxidierung zu der entsprechenden 2-(4~AlkyI-phenyl)-propionsäure der Verbindung VI oder einem Salz davon, so daß ein neuer Weg zur Herstellung der 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren ermöglicht wird.

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Der bei dem Verfahren der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy-3-(4-älkylphenyl)-3-butensäureester der Formel IV kann beispielsweise auf folgende Weise hergestellt werden: Ein Azetophenonderivat der Formel X

COCH

worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wird mit einem a-Halogenessigsäureester der Formal XI

XCH₂CO₂R² (XI)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom oder ein Bromatom ist, umgesetzt und ergibt den Glycidester der Formel II

SV

T³

_c l CH-CO₀R²

\—/ ^x '

> f Q

1 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzung des Acetophenonderivats nach der Formel X mit dem a-Halogenacetat mit der Formel XI kann in bekannter Weise durchgeführt werden, wie beispielsweise mittels der Darzens-Kondensation.

Die Gruppe R kann beispielsweise eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Isopropy!gruppe sein. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre und

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unter wasserfreien Bedingungen in der Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators durchgeführt, der beispielsweise ein Natriumamid oder ein Natriumalkoxid wie beispielsweise Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Natriumisopropoxid und dergleichen sein kann.

Wenn der so erhaltene Glycidester der Formel II mit einer Lewissäure wie beispielsweise Bortrifluorid oder Aluminium-Chlorid in einem aprotonischen polaren Lösungsmittel wie Beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Isopropylather behandelt wird, dann bildet sich der 2rHydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensänreester der Formel IV in hoher Ausbeute. Die hierbei verwendete Lewissäure kann vorzugsweise Bortrifluorid, Bortrifluorxdatherat oder Aluminium-Chlorid sein und wird vorzugsweise und mindestens in einem äquimolaren Verhältnis zu dem Glycidester der Formel II verwendet. Falls die Lewissäure in einer geringeren Menge als das äquimolare Verhältnis zu dem Glycidester verwendet wird, dann wird ein Teil des Glycidesters nicht umgesetzt. Das Lösungsmittel, in dem die Reaktion mit dem Glycidester der Formel II und der Lewissäure durchgeführt wird, ist nicht kritisch, solange es sich um ein aprotonisches, polares Lösungsmittel handelt. Vorzugsweise wird jedoch Dimsthylsulfoxid oder Dimethylformamid verwendet, wenn Bortrifluorid als Lewissäure verwendet wird. Das Lösungsmittel kann ein Äther mit einem relativ hohen Siedepunkt sein, wie beispielsweise Isopropylather. Die Reaktion des Glycidesters der Formel II mit der Lewissäure wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von etwa O°C bis etwa 1OO°C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit etwa 30 Minuten bis 1 Stunde beträgt. Der dabei erhaltene 2-Hydroxy-3--(4-alkylphenyl)~3-butensäureester der Formel IV kann auch der Reaktionsmischung isoliert und in einfacher Weise gereindi£ werden.

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Der in dem Verfahren nach der Erfindung als Ausgangsverbindung verwendete 2-Hydroxy~3-(4-alkylphenyl)-3-butensäureester der Formel IV kann auch in anderer Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann bei dem Glycidester der Formel II der Ring mittels Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure in Tetrahydrofuran geöffnet werden, wobei man ein Diolderivat der Formel III erhält

I I OH OH

1 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Verbindung wird dann dehydriert mittels einer Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Xylol.

Der Verfahren nach der Erfindung wird in den folgenden Beispielen nun einzeln erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von Methyl-2-hydroxy-3~(4-isobutylphenyl)-3-butenat.

Zu einer gerührten Mischung von 54,0 4-Isobutylacetophenon und 65_f0 g Methylchloracetat wurden langsam über einen Zeitraum von 3 Stunden, einer Temperatur von nicht mehr als 5°C unter unter Stickstoffatmosphäre 30 g Natrummethoxid zugesetzt. Man ?ieß dann die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und rührte über Nacht. Die Mischung wurde dann auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 1/2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthyläther vermischt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

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trocknet. Der Äther wurde mittels. Destillation entfernt. Der zurückbleibende Rückstand wurde destilliert und man erhielt 61,0 g Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)-glycidat mit einem Siedepunkt von 108 bis 112°C bei 0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug 80,0 % bezogen auf die theoretische Ausbeute.

7.44 g Methyl-3-methyl-3-(4-isobuty!phenyl)-glycidat wurden in 30 ml trockenem Dirnethylsulfoxid aufgelöst und zu der Lösung wurde 5 ml einer 47%igen Bortrifluoridlösung in Äthyläther unter Eiskühlung zugesetzt. Man ließ diese Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und goß diese dann in Wasser ein. Die wäßrige Mischung wurde mit Äthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wurde hintereinander mit Wasser, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äthyläther wurde unter reduziertem Druck wcgdestilliert und die Destillation des Rückstandes ergab 6,6 g der erwünschten Verbindung mit einem Sjßäepunkt von 113 bis 115°C bei 0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug 88 % (bezogen auf die theoretische Ausbeute) .

Die Elementaranalyse lieferte folgende Werte: Berechnet für C₁₅H₃₀O₃: C 72,55 H 8,12 % gefunden: C 71,99 H 8,18 %

B e j' s' ρ i e 1 2

Herstellung von Äthyl~2~hydroxy-3-(4-t-butylphenyl)-3-butenat«

Zu einer gerührten Mischung von 26,4 g' 4-t-Butylacetophenon und 16,2 g Äthylchloroacetat wurden langsam 10,2 g Natriumäthoxid zugesetzt, und zwar über einen Zeitraum von 30 Minuten

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und bei einer Temperatur von 10 bis 15 C. Man ließ die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und rührte bei Raumtemperdur über Nacht. Dann wurde auf 85 C erhitzt und es wurde weitere 1 V2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthyläther versetzt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann destilliert, um den Äthyläther zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 25,5 g Äthyl-3-methyl-3-(4-t-buty!phenyl)-glycidat mit einem Siedepunkt von 108 bis 111°C bei 0,2 mmHg. Die Ausbeute betrug 67% (bezogen auf die theoretische Ausbeute) .

7.86 g des Äthyl-3-methy1-3-(4-t-buty!phenyl)-glycidats wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid aufgenommen und in dieser Lösung wurden 5 ml einer 47%igem Bortrifluoridlösung in Äthyläther unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde anschließend wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und man erhielt 6,3g der erwünschten Verbindung mit einem Siedepunkt von· 115 bis 119°C bei 0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug 80 % (bezogen auf die theoretische Ausbeute), die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für ^c-j₆ ^H ₂2^O3^{: c} 73,25 H 8,45 % gefunden: C 72,91 H 8,60 %

B e i s ρ i e 1" 3

Herstellung von Isopropyl-2~hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenoat.

8,28 g Isopropyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)-glycidat wurden in 30 ml trockenem Dimethylacetoamid aufgelöst und die so hergestellte Lösung wurde mit 5 ml einer 47%igen Bortrifluorid-

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lösung in Äthyläther unter Eiskühlung versetzt. Diese Mischung wurde anschließend in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man erhielt 7,0 g der erwünschten Verbindung.

Diese Verbindung hat einen Siedepunkt von 122 bis 124°c / 0,2 mmHg. Die Ausbeute betrug 85 % (bezogen auf dieiheoretisehe Ausbeute).

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnung für C₁₇H₂₄O₃: C 73,88 H 8,75 % gefunden: C 74,01 H 8,91 %

B" e i s ρ i e 1 4 Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyde

7,5 g Methy1-2-hydroxy-3-(4-isobuty!phenyl)-3-butenat wurden mit 50 ml Eisessig imd 1O ml konz. Salzsäure vermischt. Diese Mischung wurde 10 Minuten lang unter Rühren auf 90 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde hintereinander mit Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wiederum mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen und der ölige Rückstand (5,5g) ergab nach der Destillation 4,8 g der erwünschten.Aldehydverbindung mit einem Siedepunkt von 77 bis 73°C/O,2 mmHg. Die Ausbeute betrug 84% (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse (in der Form des 2,4-Dinitrophenylhydrazons) ergab folgende Werte: '

Berechnet für C^H^O^ C 61,61 H 5,99. N 15,13 % gefunden: C 61,40 H 5,96. N 15,42 &

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Beispiel 5 Herstellung von 2-(4-t-Buty!phenyl)-propionaldehyd

'7,86 g Äthyl-2~hydroxy-3-(4-t-butylphenyl)-3-butenat wurden mit 50 ml Eisessig und 10 ml konz. Salzsäure vermischt. Diese Mischung wurde 10 Hinuten lang unter Rühren auf 90 C erhitzt. Die Reaktionsrnischung wurde anschließend wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt und man erhielt 4,56 g der erwünschten Aldehydverbindung mit einem Siedepunkt von 70 bis 71 C bei 0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug 80% (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse (in Form des 2,4-Dinitrophenylhydrazons) ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁₉H₂₂O₄W₄: C 61,61 H 5,99 N 15,13% gefunden: C 61,50 H 6,02 N 14,99 %

Bei s. g_i e 1 6

Herstellung von 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionaldehyd.

a) Herstellung von 2-Bydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butensäure.

2,0 g Methyl-2-\hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-butenat wurden mit 20 ml einer wäßrigen 5%igen Kaliumhydroxidlösung versetzt und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfln.ß erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile, wurden mittels Extraktion mit Äthyläther entfernt und die wäßrige Phase wurde durch Zusatz von Salzsäure angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherphase (Extrakt) wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und anschließend über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ätherextrakt wurde unter

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reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Benzol/Petroleumbenzin rekristallisiert und man erhielt 1,55 g der 2-Hydroxy-3~(4-isobutylphenyl)-3~butensäure mit einem Schmelzpunkt von 96,0 bis 97,2 C. Die Ausbeute j trug 82%. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁₄H gO: C 71,77 H 7,74 % gefunden: C 71,56 H 7,86 %

b) Herstellung des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyds

2,34 g 2-Hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butensäure wurde mit 20 ml Eisessig und 6 ml konz. Salzsäure vermischt und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und in der gleichen Weise wie im Beispiel 4 behandelt. Man erhielt 1,71 g des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyds mit einem Siedepunkt von 76-77°C bei 0,2 mmHg. Die Ausbeute betrug 90% (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse (in der Form des 2,4-Dinitrophenylhydrazons) ergab folgende Werte:

Berechnet für ^ci₉ ^H22°4^N4^{: C61}/⁶¹ H 5,99 N 15,13 % gefunden: C 61,69 H 6,10 N 15,41 %

B e i s P..i_e 1 7

Herstellung des 2- (4-t-Buty!.phenyl) -propionaldehyds a) Herstellung der 2-Hydroxy-3-(4-t~butylphenyl)-3-butensäure.

8,28 g Isopropyl-2--hydroxy-3-(4-t-buty!phenyl)-3-butenat wurden mit 80 ml .einer 5%igen Natriumhydroxidlösung in Methanol

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vermischt und die Mischung wurde 1 Stunde' lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und die nichtlöslichen Materialien wurden mittels Extraktion mit Äthyläther entfernt. Die wäßrige Phase (Lösung) wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt v/urde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und naschließend über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ätherextrakt wurde dann unter reduziertem Druck destilliert und das dabei erhaltene rche kristalline Produkt wurde aus Benzol/Petroleumbenzin rekristallisiert. Man erhielt 6,0 g der 2-Hydroxy-3-(4-tbutylphenyl)-3~butensäure mit einem Schmelzpunkt von 88,8 bis 90,1 C. Die Ausbeute betrug 85% ^bezogen auf die theoretische Auebeute). Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁₄H₁₈O₃: C 71,77 H 7,74 % gefunden: C 71,51 H 7,71 %

b) Herstellung des 2~(4~t-Buty!phenyl)-propionaldehyds

7,02 g 2-Hydroxy-3-(4-t-butylphenyl)-3-butensäure wurden mit 60 ml Propionsäure und 20 ml einer 50%igen Schwefelsäure vermischt. Diese Mischung wurde 2O min. lang bei 90 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 4 und man erhielt 3,0 g ■ 2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyd mit einem Siedepunkt von 70 bis 71°C bei 0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug"53° (bezogen auf die theoretische Ausbeute) und die Elementaranalyse (in der Form der 2,4-Dinitrophenylhydrazone) ergab folgende Werte:

Berechnet für ^C ₁₉ ^H ₂2^O4^N4^{: C 61}»^{61 H 5}'^{99 N} 15,13 % gefunden: C 61,59 H 6,O8 N 14,98 %

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Beispiel 8

Herstellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure aus 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyd.

Zu einer gerührten Suspension aus 1,4 g Silberoxid in 20 ml eines 6%igen wäßrigen Natriumhydroxids wurden tropfenweise 2,1 g des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyds unter Rühren zugesetzt und zwar über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 60 C. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei 60 C gerührt und man ließ diese dann stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und die unlöslichen Materialien wurden mittels Extraktion mit Äthyläther entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petrolbenzin rekristallisiert und man erhielt 1,3 g der 2-(4-Isobutylphenyl) -propionsäure. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 74,8 bis 76,5°C. Die Ausbeute betrug 57% (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für: C₁₀H₁₀O₀: C 75 _f 69 H 8,80% gefunden: C 75,59 H 8,69%

B e i s ρ i e 1 9

Herstellung von 2-(4-t-Buty!phenyl)-propionsäure aus 2-(4-t-Buty!phenyl)-propionaldehyd.

Zu einer gerührten Mischung aus 2,0 g 2-(4-t-Buty!phenyl)-

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propionaldehyd und 20 ml einer 20%igen Schwefelsäure wurden 2,2 g Kaliumpermanganat über einen Zeitraum von 10 Minuten und unter EisJiühlung zugesetzt. Diese Mischung wurde unter Eiskühlung eine weitere Stunde bei 8 - 10 C gerührt. Dann wurde Natriumhydrogensulfat zu der Mischung zugesetzt und das Rühren wurde weitere 10 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wurde dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat extrahiert, um die saure Substanz davon abzutrennen. Der co hergestellte wäßrige Kaliumcarbonatextrakt wurde mittels Salzsäure angenäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Drir-ck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petrolbenzin rekristallisiert und man erhielt 1,0 g 2~(4-t-Butylphenyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 101° bis 103 C. Die Ausbeute betrug 46% bezogen auf die theoretische Ausbeute und die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁₃H₁₈O₂: C 75,69 H 8,80 % gefunden: C 76,76 H 8,69 %

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines 2-(4-Alkylphenyl)-propionaldehyds der Formel I

CH-CHO

(D

1
worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, daß ein 2-Hydroxy-3-(4-alky!phenyl)-3-butensäureesta: der Formel IV

(IV)

worin R die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat und

2
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Säure behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Hydroxy-3-(4-alkylphenyl)-3-butensäureester der Formel IV hydrolysiert wird, um die entsprechende 2-Hydroxy-3-(4-alky!phenyl)-3-butensäure freizumachen, bevor die Säurebehandlung durchgeführt wird, und dann die 2-Hydroxy-3-(4-alky!phenyl)-3-butensäure der Säurebehandlung bei einer erhöhten Temperatur unterworfen wird,.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Butenatverbindung der Formel IV mit Salzsäure oder Schwefelsäure bei einer erhöhten Temperatur behandelt wird.

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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Butenatverbindung (butenoate) der Formel IV bei einer Temperatur von 80 bis 100 C über einen Zeitraum von 5-10 Minuten mit Salzsäure und Schwefelsäure behandelt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Butenatverbindung nach Formel IV in Lösung in einer niederen aliphatischen Säure mit Salzsäure oder Schwefelsäure behandelt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Butenatverbindung nach Formel IV zur Freimachung der entsprechenden Butensäureverbindung unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird in der Gegenwart eines Alkalihydroxids, um das Alkalisalz der Butensäureverbindung zu erzeugen, das dann in die freie Säureform der Bntensäureverbindung umgewandelt wird, mittels Behandlung mit Salzsäure.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 2-(4-Alkylphenyl)-propionaldehydverbindung der Formel I mit einem bekannten Oxydationsmittel oxidiert wird, um die entsprechende 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure oder ein Salz bevon zu erzeugen.

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