DE1793825A1 - Neue 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)-propionsaeurederivate und deren herstellung - Google Patents

Neue 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)-propionsaeurederivate und deren herstellung

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DE1793825A1 DE19681793825 DE1793825A DE1793825A1 DE 1793825 A1 DE1793825 A1 DE 1793825A1 DE 19681793825 DE19681793825 DE 19681793825 DE 1793825 A DE1793825 A DE 1793825A DE 1793825 A1 DE1793825 A1 DE 1793825A1
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Description

PATENTANWALT Π93825
Dipl.-ing. P. WlRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIpL-In9. G. DANNENBERQ ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (06113
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE
SK/ki PA-308/Div.
Syntex Corporation Apartado Postal 7386
Panama , Panama
ITeue 2-(6'-substituierte-2f-Naphthyl)-propionsäurederivate und deren Herstellung
(Ausscheidungsanmeldung aus P 16 68 654.7)
509886/1095
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-(6!- substituierte-2'-Naphthyl)-propionsäurederivate, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen, und ihre Herstellung.
Die neuen Verbindungen besitzen die Formel (I)
worin R für eine OH o.der SH Gruppe steht, in racemischer oder optisch aufgetrennter Form, sowie deren Ester mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und deren Salze.
Die neuen Verbindungen können aus den entsprechenden 6'-Methoxy-· oder 6'-Methylmercaptoderivaten in an sich bekannter Weise durch Dealkylierung , z. B. mittels Bromwasserstoff in Eisessig, hergestellt werden. Liegt das Ausgangsmaterial in Esterform vor, so findet auch eine Hydrolyse der Estergruppe statt.
Eventuell erhaltene freie Säuren können in an sich bekannter Weise verestert, ζ. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkanol in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure etc., oder in ihre Salze übergeführt werden.
Die Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wobei vorzugsweise pharmazeutisch annehmnbare, nicht-giftige Basen bzw. Salze angewendet werden, z. B. solche von Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium, oder organischen Aminen, wie von Triäthylamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin, usw.
Die neuen Verbindungen können als Mischungen der Enantipmorphen • · 5 0 9 8 8 6/1095.
erhalten und diese gegebenenfalls getrennt werden.
Die optischen Isomeren können durch übliche Maßnahmen, wie z.B. selektive "biologische Zersetzung, oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-Naphthylpropionsäuren mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin, und Abtrennung der Diastereo-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt v/erden. Die aufgetrennten Diastereo-Isomerensalze v/erden dann zur Gewinnung der entsprechenden optischen Isomeren der 2-' Naphthylpropionsäurederivate aufgespalten.
Aus den neuen Verbindungen lassen sich wertvolle Heilmittel auf der Basis von 2-(6'-substituierten-^ '~Naphthyl)-propion~ säurederivaten herstellen.
So kann die 6'-0xyverbindung durch Umsetzung mit Chlordifluormethan in die e'-Difluormethoxyverbindung umgewandelt werden. Aus der 6'-Mercaptoverbindung erhält man das entsprechende 6'-Difluormethylmereaptoderivat. Durch Alkylierung mittels üblicher Verfahren lassen sich Alkoxy- bzw. Alkylraercaptoderivate mit mehr als 2 C-Atomen im Alkylteil herstellen (z.B. die C2H2O-, C5H7O- oder C2H5S-Verbindung).
Diese genannten Verbindungen sind von hohem therapeutischen "Wert bei der Behandlung verschiedener Entzündungserkrankungen, z. B. der Haut, Augen, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe, Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen und rheumatoide Arthritis. ¥0 die obigen Erkrankungen mit Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, die mit der Entzündung gekoppelt sind, bringen diese Verbindungen Erleichterung dieser Nebenwirkungen sowie der Haupterkrankung. Die aus den neuen Zwischenprodukten herstellbaren Verbindungen sind weiterhin jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Juckreiz und anderer Syndrome derselben per se, z. B. aufgrund von Knochenfrakturen, Zahnschmerzen, bakterielle und Virusinfektionen, Berührung mit giftigen Materialien, Neuralgien,
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Neutritis, Ein- oder Zerreissungen, Quetschungen, Auskratzungen (Abrasionen), usw. (Siehe OLS 16 68 654.7).
Als Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen 6-substituierten-2-Naphthylessigsäuren v/erden die entsprechenden 2-substituierten Naphthaline der Formel
R'
angewendet, in denen R' eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe ist.
Man setzt ein solches ß-substituiertes Naphthalin mit Acetyl-Chlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des in 6-Steilung entsprechend substituierten 2-Acety!naphthaline um. Dieses Derivat wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 150° C erhitzt, und das erhaltene Produkt wird mit konz. Salzsäure zur Bildung der entsprechenden 6-substituierten-2-Naphthylessigsäure zum Rückfluß erhitzt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien geht von entsprechend substituierten 1-Tetraionen aus und kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
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_ 5 —
R--I55.
-στ
COOH
OH
.-CO"™"
xCOOAlkyl
R1-
R1-R'-
R'-R1-
COOH
-COOAlkyl
COOAlkyl OOAlkyl
COOAlkyl
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Alk für eine Alkylgruppe steht.
Die 1-Tetralone - die Verbindung der Formel C - werden mit zwei oder mehr Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von einem oder mehr Äquivalenten
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eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol usw., erhitzt und ergeben die entsprechenden Alkoxycarbony!verbindungen der Formel D. Diese letzteren v/erden mit einem Alkaline tallhyd rid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem d. -Halogenessigsäureester, wie Äthyl- -a -bromaoetat, Methyl- .iL-jodacetst usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy-carbonyl-2~ •(alkoxycarbonylraethyl)-i-tetralone - den Verbindungen der Formel E - behandelt. Diese letzteren werden mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., zu
w den 2-(Carboxymethyl)-verbindungen der Formel F hydrolysiert, letztere werden mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Adam's Katalysators usw., zur Bildung der Hydroxyverbindungen von Formel G reduziert, die anschließend durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium usw., zu den entsprechenden 1,2,3»4- Tetrahydro-2-naphthyl-essigsäurederivaten der Formel H hydriert v/erden. Die Verbindungen der Formel H werden in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben, zu den Verbindungen der Formel I verestert, die dann durch Erhitzen mit Palladium-
A Tierkohle-K.otalysator bei Temperaturen von 180° C und mehr zu den entsprechenden 2-lTaphthyl-essigsäureesterderivaten der Formel J dehydriert werden. Die letztgenannten Verbindungen werden durch übliche Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit einer wässrigen, methanolischen, 5-^igen ftatriumhydroxidlösung, zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäurederivaten der Formel K hydrolysiert.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formel D mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem oC-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-o^-brotnpropionat usw., werden die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-(f>--alkoxycarbonylalkyl)-1-tetralone erhalten. Diese Verbindungen können in der zur Behandlung der Verbindungen von Formel E angewendeten Weise hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert, dehydriert und hydrolysiert werden,
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wodurch man die entsprechenden 2-Naphthyl-2 ,Ά-alkylessigsäurederivate erhält.
Die 1-Tetralone der Formel C werden in "bekannter V/eise hergestellt.
Die 1-Tetralone der Formel G können auch in üblicher Weise direkt aus Napthalinen hergestellt werden. So können z. B. die substituierten 1-Tetralone aus substituierten ITapthalinen hergestellt werden. Die substituierten Napthalene werden mit '2 molaren Äquivalenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-, Palladium-, Nickelkatalysators usw. zum entsprechenden substituierten Tetralin reduziert (die Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt).
Das substituierte Tetralin wird dann, z. B. mit Chromtrioxid in Eisessig oder ΘΝ-Schwefelsäure, zum entsprechenden substituierten 1-Tetraion oxidiert.
Die in der 6-Stellung substituierten 1-Tetralone der Formel G können hergestellt werden aus den entsprechenden 4-Tetralonen (die Zwischenprodukte in der obigen Herstellung von in 6-Stellung substituierten Naphthaiinen sind), indem man letztere mit Natriuraborhydrid reduziert und mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium hydriert, wodurch die entsprechenden Tetraline erhalten werden. Diese werden mit Chromtrioxid in Essigsäure zu den entsprechenden in der 6-Stellung substituierten 1-Tetralonen oxidiert. Die Tetralone werden in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation,getrennt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien besteht in der Umsetzung von 2-Tetralonen mit einem oder mehr Äquivalenten eines I-Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphorans, wie I-Methoxycarbonyläthylidentriphenylphosphoran, zur Bildung des entsprechenden 2,2-(1-Alkoxycarbonylalkyliden)-tetralins. Letzteres ergibt nach Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator das entsprechende 2-Naphthylessigsäureesterderivat.
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Zu diesem Zweck wird der 1-Alkoxycarbonylalkylidentriphenylpbosphoran-Reaktionsteilnehmer zweckmäßig durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem 2-Halogencarbjonsäureester in einem organischen Reaktionsroedium und anschließende Umsetzung mit einer Base hergestellt.
So wird z. B. durch Umsetzung von 6~Methoxy-2-tetralon mit dem von lthyl-2-halogenpropionat hergeleiteten Triphenylphosphoran 2,2-(1'-Carbäthoxyäth-1',1'-yliden)-6-methoxytetralin hergestellt. Die Dehydrierung liefert das lthyl-2-(6t-Methoxy-2lnaphthyl)-propionat, das nach Hydrolyse die 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure liefert.
Im obigen Verfahren können unsubstituierte und substituierte 2-Tetralone der folgenden Formel verwendet v/erden:
R1
in welcher R' die obige Bedeutung hat.
Die substituierten 2-Tetralone der Formel N werden hergestellt, indem man die entsprechenden 1-Tetralone mit Butylnitrit in Ä'ther behandelt und die erhaltenen 2-0ximino-1-tetralone mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, zu den substituierten 2-Acetylimino-2-tetralone verestert. Die Acetyliminosubstituenten werden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium usw. zu Acetylaminosubstituenten reduziert. Dann werden die Ketogruppen mit Natriumhydrid zu Hydroxygruppen reduziert. Die substituierten 2-Acetylamino-1-hydroxytetraline werden dann mit Eisessig in Anwesenheit einer konzentrierten Säure zu den entsprechenden substituierten 2-Tetralonen der Formel IT behandelt.
Die wie oben hergestellten Naphthylessigsäuren werden z. B. wie folgt in die als Ausgangsprodukte verwendeten Propionsäuren umgewandelt.
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COOH
COOAlkyl
COOAlkyl
Dabei sind R' und Alk wie oben definiert.
Die 2-JTa.phthylessigsäurederivate der Formel P werden in üblicher Weise verestert, indem man sie z. B. mit einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid reagieren läßt; so erhält man die entsprechenden Ester der Formel Q. Diese v/erden mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Ä'therlösungsmittel, wie Monoglym, und dann mit einem Methylbalogenid, wie Methyljodid, behandelt und ergeben die entsprechenden 2-(6l-substituierten-2T-Naphthyl)-propionsäuren der Formel R. Diese letzteren können hydrolysiert werden, indem man sie in einer basischen Lösung zum Rückfluß erhitzt, wodurch man die freie Säure erhält.
Man kann die Ausgangsverbindungen auch herstellen, indem man einen entsprechend 6-substituierten 2-Faphthylessigsäureester mit einem Alkalimetallhydrid in einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, umsetzt, wodurch das entsprechende d- -Alkoxycarbonylderivat gebildet wird.
Durch Behandlung der so erhaltenen 2-Naphthyl-oC-alkoxycarbonylessigsäureesterderivate mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrids in einem Koblenwasserstofflösungsmittel und anschließend mit einem Methylhalogenid werden die
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entsprechenden 2-Napbthyl-.'/ -alkoxycarbonyl- .-/--methylessigsäureesterderivate erhalten. Letztere werden zur Bildung der entsprechenden 2~(6!-substituierten-2'-Naphthyl)-propionsäurederivate hydrolysiert und decarboxyliert.
Diese Reaktion verläuft nach den folgenden Schema, in welchem Alkyl-für einen Alkylrest und Ar für den entsprechend 6-substituierten 2-Naphtbylrest stehen.
Ar - CH - COOAlkyl
COOAlkyl
CH
Ar-C-COOAlkyl
COOAlkvl
Ar-O-OOOH
COOH
CH,
Ar-CH-COOH
Die folgenden Versuche "beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindungen, die Beispiele die Herstellung der neuen Verbindungen.
Versuche
Herstellung der Ausgangsmaterialien:
1a) Zu einer Mischung aus 1,6 g ß-Methoxynaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 ecm Nitrobenzol wurden 4,0 g Alurainiumchlorid langsam zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei 25 C gerührt, dann wurde mit Wasser chloridfrei gewaschen. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 2 ecm Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt; die Reaktionsmiscbung wurde dann filtriert und eingedampft. Das erhaltene Thioamidderivat
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wurde mit Diäthyläther extrahiert,· die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm konz. Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 25° C abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Methoxy-2-naphthylessig-säure abfiltriert.
F = 165° C. Ausbeute 16 ^.
In ähnlicher Weise wurde die 6-Kethylmercapto~2-naphthylessigsäure hergestellt.
Diese Säuren werden dann in an sich "bekannter Weise in ihre Alkylester, zv/eckraäBigerweise ihre Methyl- oder Äthylester, übergeführt.
b) Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-6-methoxy-2-naphthylacetat, 2,5 g Natriurahydrid und 150 ecm 1,2-Diraethoxyäthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehen gelassen, dann mit Äthanol und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra.hiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat.
Der Ester kann dann wie folgt zur freien Säure hydrolysiert werden:
Eine Mischung aus 25 g Methyl-2-(6'-methoxy-21-naphthyl)-propionat, 15 g Natriumcarbonat, 200 ecm Methanol und 25 ecm Wasser wurde 24 Stunden stehen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 200 ecm N-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 2-(6'-Methoxy-2fnaphthyl)-propionsäure. (Ausbeute etwa 100 $ bezogen auf
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_ ί 2 —
den eingesetzten Ester). P = I5I C.
In ähnlicher Weise wurde aus dem Metbyl-6-methylmercapto-2-naphthalinacetat die 2-(6'-Methyl-mercapto-2'-naphthyl)-propionsäure, P = 140° C, hergestellt.
Eine Mischung aus 18 g 6-Methoxy-i-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat, 2,5 g Natriumhydrid und 200 ecm Toluol wurde 5 Stunden auf 60° G erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, durch Zugabe von 200 ecm 1N-Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit je 75 ecm Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyl-1-tetralon enthaltende Mischung wurde mit 2,5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt. Dann wurden 20 g Äthyl-v>--broraacetat zugefügt und die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde zu 500 ecm Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 6-Methoxy-2-äthoxyearbonyl-2-(äthoxycarbonylmethyl)-1-tetralon enthaltende Rückstand wurde in 200 ecm 6N-Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann wurde die Rückflußmischung eingedampft. Der 6-Methoxy-2-(carboxymethyl)-1-tetralon enthaltende Rückstand wurde durch Behandlung mit 200 ecm Äthanol, die 8 g Natriumborhydrid enthalten, reduziert. Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von 100 ecm 3N-Salzsäure angesäuert und die erhaltene Mischung einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 6-Methyl-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde mit 1 Äquivalent Wasserstoff in Essigsäure, die 300 mg 5-^- iges Palladium-auf-Bariumsulfat enthielt, hydriert. Die Hydrierungsmischung wurde filtriert und eingedampft. Der 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure
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~ 13 —
enthaltende Rückstand wurde in 200 ecm Diätbyläther gelöst und die Mischung dann iv\ 100 ecm iJiäthylätherlösung, die 4 g Diazomethan enthielten, zugesehen. Dann vmrde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu 1 g lO-^igem Palladiun-auf-Tierlcohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung 6 Stunden auf 200° G dehydriert. Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 ecm Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl~6-raethoxy-2~naphthylacetat. (F=76 77° G, nach Umkristallisation aus Methanol«. Reinheit 98-99 £.; Gesamtausbeute 9 /«).
Nach dem gleichen Verfahren ksnn auch Methyl-6-raethyl-mercapto-napbthylacetat aus 6-EethylKiercapto-itetralon hergestellt v/erden.
Eine Mischung aus 24,4 g ithyl-6~methoxy-2~naphthylacetat, 6 g Natriuraätboxid in 400 ecm Äthanol und 100 ecm Diätbylcarbonat wurde 4 Stunden bei 20° C gerührt. Es vmrde Diäthyl-6-methoxy~2-naphthylraalonat erhalten, das durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt werden kann. F = 80° G; Ausbeute 23 & .
g
Eine Mischung aus 31,6/Diäthyl-6-methoxy~2-napbthylmalonat, 6,8 g Natriumäthoxid in 350 ecm Äthanol wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden 24 g Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit wässriger Oxalsäure neutralisiert. Das in 27 % Ausbeute erhaltene Diäthyl-6-methoxy-2-naphthyl-ö^-methylraalonat(Öl) wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert und durch Erhitzen zum Rückfluß in 250 ecm Methanol, die 5 g Kaliumhydroxyd und 5 ecm Wasser enthielten, hydrolysiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Oxalsäure angesäuert und die erhaltene substituierte Malonsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Das getrocknete Produkt wurde durch 6-stündiges Erhitzen auf 180° G decarboxyliert und so 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (F = 150-151° G , Ausbeute 90 %) erhalten.
509886/1095 8ADOtHaIlMi.
Eine Mischung aus 25 g Methyl-G-methoxy-Z-naphthylacetat, 50 g 48$-iger wässriger Bromwasserstoffsäure und 50 ecm Eisessig wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, durch vorsichtige Zugabe von wässrigem, 5 $£-igem Natriumcarbonat teilweise neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der 6~Hydroxy-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde durch Zugabe zu einer Mischung aus 50 g Methylmercaptan und 1 ecm konz. Schwefelsäure■thioveräthert; die Mischung wurde unter Druck 12 Stunden auf 180° G erhitzt, abgekühlt, mit 150 ecm Benzol verdünnt mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde in 200 ecm Methanol, die 10 g Natriuramethoxid enthielten, zum Rückfluß erhitzt; das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben Methyl-6-Methyl~ mercapto-2-naphthylacetat.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 26 g Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat, 200 ecm Eisessig und 2 ecm 48 $-iger Bromwasserstoff säure wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 2-(6'-0xy-2'-naphthyl)-propionsäure in 80 $-iger Ausbeute.
Die oben erhaltene Verbindung wurde zu einer Mischung aus ecm Dioxan und 150 ecm wässrigem 20 $-igem Natriumhydroxyd zugegeben, die erhaltene Mischung auf 65° C erhitzt und mit Chlordifluormethan gesättigt. Die Mischung wurde 2 Stunden stehen gelassen, wobei ständig Chlordifluormethan eingeleitet wurde. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von wässriger 1N-Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert,
509886/ 1 095
Die Extrakte wurden vereinigt, rait Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeda.ispft. So wurde 2-(6 t-])ifluorii]ethoxy-2I-naphthyl)-propiori3äure (J1 = 83-86° G ) in einer Ausbeute von ca. 5 $ erhalten. Diese Verbindung ist ein wertvolles Heilmittel.
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, wobei als Ausgangeprodukt jedoch die entsprechende ö'-Ketliyltnercapto--Verbindung verwendet wurde. So \%-urde die 2~(61~Mercapto-2l-naphthyl)-propionsäure in ähnlicher Ausbeute erhalten. Wie oben beschrieben, läßt sich aus dieser Verbindung die 2-(6'~DifluoriT;etbylnercapto-2'-naphthylj-propionsäure herstellen, die ebenfalls ein wertvolles Heilmittel ist«
Beispiel 3
2-(6'-Methoxy-2!-iiaphthyl)--propionsäure wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält so die 6'-Oxy-Verbindui2g in etwa gleich guten Ausbeuten.
Beispiel 4
Zu einer Mischung aus 4 g TTatriumhydroxyd und 500 ecm Methanol wurden 24,6 g 2- (6'-Oxy-2'-naph thy !propionsäure zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 50° C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde eingedampft und ergab das Natriumsalz der 2-(61-0xy-2'-naphthyl)-propionsäure mit einer Ausbeute von etwa 60-70 $>. . ■
509 886/1095
- Ansprüche -
8AD ORIGINAL

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    -COOH
    worin R für eine OH oder SH Gruppe steht, in.racemischer o?^~ optisoh aufgetrennter Form, sowie deren Salze oder Ester mit Alkanolen mit 1-12 Kohlenstoffatomen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    COOR
    t I t
    worin R1 für eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R1'' Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise dealkyliert, worauf man gegebenenfalls in üblicher Weise verestert oder in die Salze überführt.
    509886/1095
    BAD ORIGINAL
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