DE2322932A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(6methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DipWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK

DipHng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

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Verfahren zur Herstellung von 2-(&-Methoxy—2-naphthyi)— propionsäure

Die vorliegende Erfindung^ bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2—(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Im allgemeinen ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-(o-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methoxy-2-(1-propinyl)—naphthalin mit einem Thalli™-salz, wie Thalliumtrinitrate und einem niedrigen Alkenol zur Bildung des entsprechenden Esters der 2—(&-Methoxy-2-naphthyl)-prapionsäure behandelt und den so erhaltenen Ester zur gewünschten Verbindung, d.h. einer racemischen Mischung als dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-prdpionsäure_t hydrolysiert. Nach Abtrennung der 2-(&-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäura von der Reaktionsmischung wird diese vorzugsweise zur Erzielung des biologisch aktiven d-Isomeren aufgetrennt.

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Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Herstellung von 6-Methoxy-2— (1— propinyl}<-naphthalin aus 2-Methoxynaphthalin und wird durch die folgende schematische Reaktionsgleichung dargestellt:

Il C₀H₁-C -Cl

CH

(H)

PCl₅
Kther

rs c - gh.

DMSO

NaOCH

(IV)

3 CH₃O

Cm)

Thalliumnitrat; niedriges Alkanol

(VI)

Dabei bedeutet R. einen niedrigen Alkylrest entsprechend dem verwendeten, nie«= drigen Alkanol.

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Das 2-Methoxynaphthalin der Formel I ist eine bekannte Verbindung, die durch Erhitzen von 3-Naphthol und Methylalkohol in Anwesenheit von Schwefelsäure oder durch Methylieren von ß-Naphthal mit Dimethylsulfat hergestellt werden kann. Weitere Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxynaphthalin sind in der Literatur zu finden.

Die Verbindung der Formel II kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden, in welcher 2-Methoxynaphthalin mit Propionylchlorid in eine» inerten Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators, z.B. Aluminiumtrichlorid, FeCl₃₁ ZnCIg usw., umgesetzt wird. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa -20 C. und etwa 25 C. für etwa 8-24 Stunden unter Verwendung von Mol-Verhältnissen von etwa 1,05-1,60 Mol Propionylchlorid pro Mol 2-Methoxynaphthalin. Das Kitrobenzol wird durch Wasserdampfdestillation entfernt, und das organische Material wird durch Extraktion mit Benzol und anschließende Destillation zur Bildung der Verbindung der Formel II erhalten (vgl» die US-Patentschrift 2 6Θ3 738).

Die neue Verbindung der Formel III, d.h. 6-Methoxy-2-(1 -chlor-1 -propenyl}-naphthalin,.kann durch Reaktion der Verbindung von Formel II mit PC1_ in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, andere Äther, Benzol, Toluol usw., hergestellt werden, wobei jedoch Diethylether bevorzugt wird, da die Verwendung anderer Äther oder Lösungsmittel niedrigere Ausbeuten and .unreinere Produkte ergibt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 5 C. bis etwa zur Rückflußtemperatur des aprotischen Lösungsmittels für etwa 14-24 Stunden unter Verwendung von etwa 2-4 Mol PCl₅ pro Hol der Verbindung von Formel II durchgeführt werden. Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel II vorzugsweise mit etwa 3 Mol PCl₅ für 15 Stunden in «esserfreiem Äther zum Rückfluß erhitzt. Um eine Beendigung der Reaktion zu gewährleisten, sollten große Mengen an PC1_ verwendet werden. Andere Chlorierungsmittel umfassen Acetylchlorid, Thionylchlorid, 2,2-Di-

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chlordimethyläther usw.

Die neue Verbindung der Formel IV₁ d.h. 6-Methoxy-2-(i-propinyl)-naphthalin, kann durch Behandlung der Verbindung von Formel ITI mit Dimethylsulfoxid und Natriummethoxid hergestellt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 5-30^DC. für etwa 20 Minuten bis etwa 2 Stunden durchgeführt werden» In dieser Reaktion können andere Basen, wie Biazacyclononan oder analoge Stickstoffbasen in chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln, wie Chloroform oder Dichlormethan, verwendet werden. Die Verwendung klassischer Basen, wie Natrium oder Natriumalkoxid in Methanol^ Äthanol oder Isopropanol, hat sich jedoch als nicht erfolgreich erwiesen.

Die Verbindung der Formel IV kann auch nach anderen Verfahren hergestellt werden., So kann man z.B. 1-Propi^y3,-4<ypfer entweder mit (&-Methoxy-2-naphthyl)-magnesiumbromid oder 2-Brom-6-methoxy-naphthalin umsetzen. Im Hinblick auf die vorliegende Anmeldung sind andere Verfahren zur Herstellung des neuen Zwischenproduktes, nämlich 6-Methoxy-2—{1-prapinyl}—naphthalin„ für den Fachmann offensichtlich.

Die 'Verbindung der Formel V kann durch Behandlung der Verbindung von Formel XV mit eirnBiii THaIIi=^SaIz₈ wie Tlialliuratränitratj, in Anwesenheit eines niedri-. gen Alkanols β wi@ Methanol atäer Äthanol_fl hergestellt werden« Diese Behandlung srfßlgt for O₀S-I Stunden bei gißsr Terapsratus* ziväsehsn ettis D=OD C₀₈ ge—

sttva bei ZisiiasrteiBpsirafeEO Die in deir worliggendemi AnmBluung ver~ Bsseiehnyng ^Minig-=drdges Alksnol" basiaht sich auf einen niedrigen ©liphatisehen Alkohol -nit- '3-4 Kohlenstoffatomen;, v&e Methanol _D Äthanol _B Pro- ^sksIb Isopropanol, n-Butanol. usw._s allein oder in Kombination mit haloge- · ■ vierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform₈ Dichlormethan usw. Obgleich die •Reaktion ara besten in Methanol verläuft und in Äthanol durchgeführt werden

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kann, ist sie mit den anderen niedrigen Alkanolen nicht/so erfolgreich. Das niedrige Alkanol sollte im Überschuß anwesend sein, da es auch als Reaktionsmedium dient.

Die in dieser Reaktion gebildete Verbindung der Formel V wird dann zur Bildung der freien Säure durch Behandlung mit einer Base und anschließendes Ansäuern oder durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert. Zur basischen Hydrolyse wird eine Lösung einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit der Verbindung von Formel V gemischt, und die Reaktionsmischung wird bis zur erfolgten Hydrolyse auf einer Temperatur von etwa 60 C. bis zur Rückflußtemperatur gehalten. Gewöhnlich reichen 10 Minuten bis 6 Stunden für diese Hydrolyse aus. Dann wird die Reaktionsmischung mit einer Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure_s Phosphorsäure usw., zur Freisetzung der freien Säure angesäuert. Die die Verbindung von Formel V umfassende Reaktionsmischung kann auch mit einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfanssäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., bei einer Temperatur von etwa 60-100 C. bis zur erfolgten Hydrolyse gemischt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Wasser, wässrige niedrige aliphatische Carbonsäure und andere, wasserhaltige Lösungsmittelsysteme.

Dann wird das Produkt der Fromel Vl durch übliche Verfahren von der Reaktionsmischung getrennt. Wenn die Reaktionsmischung angesäuert wird, fällt z.B. die Verbindung der Formel VI aus und kann abfiltriert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert werden₀ Die Verbindung der Formel VI kann auch durch Extraktion mit Äther oder- einem ähnlichen Lösungsmittel entfernt werden. Zum Reinigen und/oder Isolieren des Produktes der Formel VI kann man auch Chromatographie anwenden_o

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Das bevorzugte Produkt ist die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)—propionsäure. Zur Erzielung dieses Produktes kann die optische Auftrennung der Verbindung von Formel VI durch gewählten biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl}—propionsäure mit einer aufgetrennten, optisch aktiven Aminbase, wie Cinchonidin usw., und anschließende Trennung der so gebildeten Diastereoisoraerensalze durch fraktionierte Kristallisation erfolgen. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze durch Säure gespalten und liefern die gewünschte d—2— (fä-Methoxy—2— naphthyl)-propionsäure.

Die Verbindung der Formel VI zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirksamkeit und kann daher zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Juckreiz bei Mensch und Tier verwendet werden. Es können z.B. entzündliche Zustände des Muskel-Skelett-Systems, der Gelenke und anderer Gewebe behandelt werden. Somit eignet sich die Verbindung zur Behandlung von durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen, %sde Rheumatismus, Prellungen„ Lacerationen, Arthritis, Knochenfrakturen, post-traumatische Zustände und Gicht.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel

30 g 6-Methoxy—2-propionylnaphthalin wurden in einen 500-ccm-Rundkoiben gegeben, der auch mit 300 ecm wasserfreiem Äther und 90 g hochgradig reinem PCIc (Baker-analytische Reinheit) beschickt wurde. Die Mischung wurde etwa 16 Stunden, d.h. bis zur Beendigung der Reaktion gemäß Bestimmung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 50 % CHjGl₂ in Hexan, zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie langsam in 300 ecm eiskaltes Wasser gegossen und 1 Stunde gerührt, wobei der Äther unter Vakuum

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abgedampft wurde. Das 2—(1 -Chlor-1 -propenyl)—6-methoxynaphthalin wurde abfiltriert und bei 50 C. getrocknet. Das Produkt hatte einen F. von etwa· 85-90°C; die Ausbeute betrug 99 % d.Th.

1/ g 2-(i -Chlor—1 —propenyl)-5-methoxynaphthalin wurden in einen 100-ccm-Kolben gegeben, der auch mit 100 ecm Dimethylsulfoxid und 10 g Natriummethoxid beschickt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit 50-%iger Schwefelsäure neutralisiert und dann zu 500 ecm Wasser zugegeben. Das 6-Methoxy-2—(1-propinyl)-naphthalin wurde abfiltriert und bei 50 C. getrocknet. Das Produkt hatts einen F. von etwa 95⁰C.;, die Ausbeute war quantitativ..

25 g 64/iethoxy-2-(i -propinylj-nsphthalin wurden in einen SQO-ccm-Kolben gegeben, der auch mit 250 ecm Methanol und 50 g Tl(NO^j„.3H₂C* beschickt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde oder bis zur Beendigung der Reaktion (laut Bestimmung durch Dünnscilchtchromatograpnie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 50 °/a CHpGIo in Hexan j bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden zur Reaktionsmischung 200 ccns Ci-UGIp und 200 ecm Wasser zugegeben. Die organische untere Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt» Die wässrige Schicht wurde zwei Mai mit je SOcsib CHpCl₂ extrahiert und die organischen Extrakte mit der organischen Hauptscfaicht kombiniert» Die yar= einigte organische Schicht wurde zuerst mit einer gesättigten Natriurabi— carbonatlösung und dann mit einsr gesättigten fetrlyrochioridlösung gewaschen. Das CHpClp wurde durch Methanol ersetzt _s üänü es irar-den 5 g festes Natrium=- hydroxid zugegeben, ifeeh dem Lösen des Natriumhydroxids wurde die Reektionsffiisohung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzte Als praktisch alles Methanol von ::ξγ .Reaktionsmischung entfernt WaT₁, wurden 100 ecm Wasser und 100 ecm Chloroform zugefügt. Die üeaktionsnsischung wurde gründlieh gemischt und die

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untere organische Schicht von der basischen Wasserschicht abgetrennt. Letztere wurde mit 1OD ecm Chloroform extrahiert. Zur basischen Wasserschicht wurde 50-^iige Schwefelsäure zugegeben, um dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure auszufällen, als ein pH-Wert von etwa 7 erreicht wurde. Durch Filtration erhielt man 22,5 g dieses Produktes, das bei 60 C. ge-trocknet wurde. D±° Ausbeute betrug 77 % d.Th,

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Claims (1)

1. Patentansprüche : * """■"'-

   Patentansprüche :

   • i.-. Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 6~Methoxy-2~(i-propinyl)~naphthalin mit einem Thallium-(lll)-salz in Anwesenheit eines niedrigen Alkanols zur Bildung "des entsprechenden niedrigen Alkylesters der 2-i6-Methoxy-2*-naphthyl)-propionsäure behandelt und diesen Ester zur 2~(6-MethDxy-2~naphthyl3~propionsäure hydrolysiert, · .

   2#- Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, daß als Thallium-(ill)-salz Thalliumtrinitrat verwendet wird.

   3·· Verfahren nach Anspruch 1 und Z-.₉ dadurch gekennzeichnet, daß das niedrige Alkenol 1-4 Kohlenstoffatome enthält. ."-.·. .

   Verfahren nach Anspruch .3 _f dadurch gekennzeichnet, daß das niedrige AUkanol Methanol und der Ester der Methylester der 2-(6-Methoxy«-2-nabhthyl)— propionsäure ist. -..""/-·. · . ' -

   5_r Verfahren nach Anspruch Ibis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Behändlung in überschüssigem Methanol durchgeführt wird, '

   6# Verfahren nach Anspruch T., dadurch gekennzeichnet, daß die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zur Erzielung von d-2-(64üethoxy-2-naphthyl}-propion-■ säure aufgetrennt wird. . . . '

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