DE2350241A1

DE2350241A1 - Zwischenprodukte zur herstellung von 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure

Info

Publication number: DE2350241A1
Application number: DE19732350241
Authority: DE
Inventors: Eric Lodewijk
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1972-05-11
Filing date: 1973-05-07
Publication date: 1974-05-09
Also published as: US3803245A; FR2184098A1; DE2322932A1; AU5545673A; CA1000725A; JPS504051A; GB1435322A; CH581600A5

Description

PATENTANWÄLTE ? 3' ζ Ω ? Λ

DlpWng. P. WlRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIpUng, G. DANNENBERG · Dr. P. WEiNHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRAN KFURT AM MAIN

TELEFON C0611)

287014 GH. ESCHENHEIMER STRASSE 38

PA-553/Div

Syntex Corporation .Apartado Postal 7386 Panama / Panama

Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-(6-Methoxy--2-naphtyl) -propionsäure

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und ihre Herstellung..

Die vorliegende Erfindung betrifft die im folgenden mit III und IT bezeichneten Verbindungen» Sie werden erhalten, indem man 2—Methoxynaphthalin wie folgt umsetztt.

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η C₂H₅C - Cl

ΟΙΟ.

ι — C *~ CH-

DMSO

NaOCH-

(IV)

(II)

PCI₅ Kther

(III)

Das 2-Methoxynaphthaiin der Formel I ist eine bekannte Verbindung, die durch Erhitzen'von fi-Naphthol und Methylalkohol in Anwesenheit von Schwefelsäure oder durch Metylieren von p—Naphthol mit Dimethysulfat hergestellt werden kann. Weitere Verfahren zur Herstellung von 2-JdetlioXynaphthaliii sind in deir Literatur zu finden.

Die Verbindung der Formel II kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden, in welcher 2-Methoxynaphthalin mit Propionylchiorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Uitrobenzol, in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators, z.B. Aluminiumtrichlorid, JeGl^, ZhCl₂ usw., umgesetzt wird. Diese Reaktion erfolgt'gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa -20⁰C. und etwa 25°C für etwa 8-24 Stunden unter Verwendung von Mol-Verhältnissen von etwa 1,05-1,60 Mol Propionylchlorid pro Mol 2-Methoxynaphthalin. Das Uitrobenzol wird durch Wasserdampfdestillation entfernt, und das: organische Material wird durch Extration mit Benzol und anschließende Destillation zur Bildung

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der Verbindung der Formel II erhalten (vgl. die-US Patentschrift 2-683 738).

Die neue Verbindung der Formel III, d.h. 6-Methoxy-2-(1-chlor-1-propenyl)-naphthalin, kann durch Reaktion der Ver<bindung der Formel II mit PGIt- in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, andere Äther,Benzol, Toluol usw., hergestellt werden, wobei jedoch Diäthyläther bevorzugt wird, da die Verwendung anderer Äther oder Lösungsmittel niedrigere Ausbeuten und unreinere Produkte ergibt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etw 5 C bis etwa zur Rückflußtemperatur des aprotischen Lösungsmittels für etwa 14-24 Stunden unter Verwendung von etwa 2-4 -Mol PCl,-pro Mol. der Verbindung von Formel II durchgeführt werden. Erfindungsgemäß 'wird die Verbindung der Formel II vorzugsweise mit etwa 3 Mol PCIr- für 15 Stunden in wasserfreiem Äther zum Rückfluß erhitzt. Um eine Beendigung der Reaktion zu gewährleisten, " sollten große Mengen, an PCI ς- verwendet werden« Andere Chlorierungsmittel umfassen Acetylchlorid, Thionylchlorid, 2,2-Di-"chlordimethyläther usw.

Die neue Ve-bindung der Formel IV, d.h. 6-Methoxy-2-(1-propinyl) naphthalin, kann durch Behandlung der Verbindung von Formel III mit Dimethylsulfoxid und Natriummethoxid hergestellt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 5-30 C für etwa 20 Minuten bis etwa 2 Stunden durchgeführt werden. In dieser Reaktion können andere Basen, wie Biazacyclononan oder analoge Stickstoffb-äsen in chlorierten Kohlenwasserstofflösunga-

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mitteln, wie Chloroform, oder Dichlormethan, verwendet werden. Die Verwendung klassischer Basen, wie Natrium oder Natriumalkoxid in Methanol, Äthanol oder Isopropanol, hat sich jedoch als nicht erfolgreich erwiesen.

Die Verbindung der Formel IV kann auch nach anderen Verfahren hergestellt werden. So kann man z. B'. 1-Propinyl-kupfer entweder mit (6-Methoxy-2-naphthyl)-magnesiumbromid· oder--2-Brom-6-methoxy-naphthalin umsetzen. Im Hinblick auf die vorliegende Anmeldung sind andere Verfahren zur Herstellung des neuen Zwischenproduktes, nämlich 6-Methoxy-2-(1-propinyl)-naphthalin für den Fachmann offensichtlich.

Wird die Verbindung gemäß Formel IV mit einem Thalli-salz, «vie Thalliumtrinitrat, in Anwesenheit eines niedrigen Alkanols umgesetzt, so erhält man den entsprechenden Ester der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, der zur freien Säure hydrolysiert werden kann. Die erhaltene racemische Säure wird vorzugsweise aufgetrennt und das d-Isomere gewonnen. Die Behandlung mit dem Thallisalz erfolgt für 0,5 - 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa 0-6Q⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur.

Der Ausdruck "niedriges Alkanol" bezieht sich auf einen niedrigen aliphatischen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol usw., allein

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oder in Kombination mit halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlormethan usw. "Vorzugsweise wird Methanol verwendet.

Die d2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zeigt entzündungshemmende, analgetisehe und antipyretische Wirksamkeit und kann daher .zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Juckreiz bei Mensch und Tier verwendet werden. Es können z.B. entzündliche Zustände des Muskel-Skelett-Systems, der Gelenke und anderer Gewebe, behandelt werden. Somit eignet sich die Verbindung zur Behandlung von' durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheumatismus, Prellungen, Lacerationen, Arthritis, Knochenfrakturen, post-traumatische Zustände und Gicht.

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Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

30g 6-Methoxy-2-propionylnaphthalin wurden in einen 500ccm-Rundkolben gegeben, der auch mit 300ccin wasserfreiem Äther und 90 g hochgradig reinem PCIc- (Baker-analytische Reinheit) beschickt wurde. Die Mischung wurde etwa 16 Stunden d.h. bis zur Beendigung der Reaktion gemäß Bestimmung durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 50$ CHpGL ρ in Hexan,' zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie langsam in 300 ecm eiskaltes v/asser gegossen und 1 Stunde gerührt, wobei der Äther unter Vakuum abgedampft wurde. Das 2-(1-Chlor-1-propenyl)-6-methoxynaphthalin wurde abfiltriert und bei 50⁰C. getrocknet. Das Produkt hatte einen i¹. von etwa 85-90⁰C; die Ausbeute betrug 99/ d.Th.

10 g 2-( 1-Chlor-i- ■propenyl)-6-methoxynaphthalin wurden in einen 100-ccm-Kolben gegeben, der auch mit lOOccm Dimethylsulfoxid und 10 g Natriummethoxid beschickt wurde.- Die Redktionsmischung wurde 1 Jtunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit 50-/oiger Schwefelsäure neutralisiert und.dünn zu 500 ecm Wasser zugegeben. Das 6-Methoxy-2-(1-propinyl)-naphthalin

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wurde abfiltriert und bei 5O⁰C. getrocknet« Das Produkt hatte einen F. von etwa 95°C.j die Ausbeute war quantitiv.

25 g^ 6-Methoxy-2-(T-propinyl)-naphthalin wurden in einen 500ccm Kolbengegeben, der auch mit 250 ecm Methanol und 50 g Tl (NO,).,*

3HpO beschickt wurde. Die Reaktionsmischung wurde j Stunde oder bis zur Beendigung der Reaktion (laut Bestimmung durch Dünndichtchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 50$ CHpCiο in Hexan) bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden zur Reaktionsmischung 200 ecm CHpCLp ^un(3 200 ecm Wasser zugegeben. Die organische untere Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt." Die wässrige Schicht wurde zwei Mal mit •je 50 ecm CIIpClp extrahiert und die organischen Extrakte mit der organischen Hauptschicht kombiniert. Die vereinigte organische Schicht wurde zuerst mit einer gesättigten iiatriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumehloridlösung gewaschen. Das CHpCIo wurde durch Methanol ersetzt, und es wurden 5 g -festes ITatriuinhydroxid zugegeben. Kach deia Lösen des ilatriumhydroxids wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Als praktisch alles Methanol von der Eeaktions— mischung entfernt war, wurden 100 ecm V/asser und 100 ecm Chloroform zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde gründlich gemischt und die untere organische Schicht von der basischen V/asserschicht abgetrennt. Letztere wurde mit 100 ecm Chloroform extrahiert. Zur basischen Wasserschicht wurde 50-;aige Schwefelsäure zugegeben um dl-2-(6-Methoxy-2-naphthaly)-propionsäure auszufällen, als ein pH-7ilert von etwa 7 erreicht wurde. Durch filtration erhielt man 21,5 g dieses Produktes, da^ bei 60°C.

getrocknet ,vurde. Die Ausbeute betrug 77/o d.Th.

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Claims

Patentansprüche
2.- Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxy-2-(1-propinyl)-naphthalin, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methoxy-2-propionyl-naphthalin mit einem Chlorierungsmittel in einem inerten aprotischen Lösungsmittel zur Bildung von 6-Methoxy-2-(1-chlor-1-propenyl)-naphthalin umsetzt und das-6-Methoxy - 2-(1-chlor-1-propenyl)-naphthalin mit einem Dehydrochlorierungsmittel "behandelt.

3·- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Chlorierungsmittel PClj- verwendet wird. ♦ _t

4·- Verfahren nach Anspruch 2 und 3> dadurch.gekennzeichnet, daß als aprotisches Lösungsmittel Diäthyläther verwendet wird.

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-jr-

5·- Verfahren nach Anspruch 2-4» dadurch gekennzeichnet, daß. als- DehydroGhlorierungsniittel eine Kombination aus Di&ethylsulfoxid und Natriummethoxid oder Hatriumäthoxid verwendet wird-*-

(Dri J

Der ^Patentanwalt

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