DE2852975A1

DE2852975A1 - 1-hydrocarbylpyrrol-2-essigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2852975A1
Application number: DE19782852975
Authority: DE
Inventors: Kiyosi Kondo; Minoru Suda; Daiei Tunemoto
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1977-12-08
Filing date: 1978-12-07
Publication date: 1979-06-13
Also published as: LU80620A1; GB2014131A; FR2411180B1; FI66848C; DK553378A; SE7811704L; IE782419L; FR2411180A1; IT1157750B; NL7811940A; FR2414040B1; CA1121364A; AU529229B2; IT7852240A0; ES475807A1; IE47793B1; SE435278B; US4238396A; FR2414040A1; PH17068A

Description

DRBERG DIPL.-JNG. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE Postfach 860245· 8000München 86 2852975

. ■.■■:■ 5

• Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapfund Partner, P.O.Box 860245, 8000 München 86 *

Ihr Zeichen Unser Zeichen Mauerkircherstraße 45 Your ref. Our ref. 29 D 69 8000 MÜNCHEN 80

Anwaltsakte-Nr.: 29 669 7. Dezember 1978

SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER Sagamihara, Kanagawa 229 /Japan

l-Hydrocarbylpyrror-2-*essigsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

X/Si - 12 -

• (089)988272 Telegramme: Q Λ η Q O / ΛΠΟ1Π Bankkonten; Hypo-Bank München 4410122850

) msi Il leiegramme: η η η OO / Λ Π Q 1 CJ DanKRumcn: nypo-Dann muncnenwiuiusau

988273 BERGSTAPFPJwBlhvMttnclfenH / U Q I 3 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

988274 TELEX: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) 983310 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäure, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Vorstufe zur Herstellung von 5-Acyl-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäuren.

Von einer großen Vielzahl von S-Acyl-l-hydrocarbylpyrrol··^- essigsäuren ist es bekannt, daß sie brauchbare pharmakologische Eigenschaften besitzen. Beispielsweise hat 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure eine markante entzündungshemmende Aktivität [J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 185, 127 (1973)]. Man vergleiche auch die US-Patentschriften 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169, 3 803 171 und 4 048 191, die unter anderem zahlreiche 5-Acyl-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäuren beschreiben, die entzündungshemmende und anaigetische Aktivitäten aufweisen.

üblicherweise werden 5-Acylpyrro1-2-essigsauren, wie beispielsweise l-Methyl-5-aroylpyrrol-2-essigsäuren durch Acylierung der entsprechenden Pyrrol-2-essigsäure des Pyrrol-2-essigsäureesters oder des Pyrrol-2-acetonitrils hergestellt. Bekannte Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen eingesetzten Pyrrol-2-essigsäure-Derivate in diesen AcyIierungsverfahren schließen die nachfolgenden Wege ein:
(1) Ein Verfahren zur Herstellung von l-Methylpyrrol-2-essig-

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säureestern durch umsetzen von 1-Methylpyrrol mit Diazoacetat in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator [J. Org. Chem., 14, 664 (1946)].

(2) Ein Verfahren zur Herstellung von l-Methylpyrrol-2-essigsäure durch Behandeln des Produktes, das man durch Friedel-Crafts-Reaktion von 1-Methylpyrrol und Oxalylchlorid erhält, mit Alkoholen zur überführung in den (l-Methylpyrrolyl)-glyoxalsäureester, und Umsetzen desselben mit Hydrazin, gefolgt von einer Behandlung mit Kaliumhydroxid [Wolff-Kishner-Reaktionj Liebigs Ann. Chem., 221, 105 (1969)].

(3) Verfahren zur Herstellung von l-Methylpyrrol-2-essigsäure durch Hydrolyse von l-Methylpyrrol-2-acetonitril, das seinerseits durch Umsetzen von 1-Methylpyrrol mit Dimethylamin und Formaldehyd unter Bildung der sogenannten Mannich-Base (Mannich-Reaktion), überführen derselben in das Methjodid durch Reaktion mit Methyljodid, gefolgt durch Umsetzen mit Natriumcyanid [J. Amer. Chem. Soc, 73, 4921 (1951)] hergestellt wird.

Diese Verfahren haben zahlreiche Nachteile insofern, als sie eine Neigung zu niedrigen Ausbeuten haben und daß in vielen Fällen Ausgangsmaterialien oder Reagentien verwendet werden,

-M-

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die schwierig in technischem Maßstab zu erhalten sind.

Unter den Verfahren zur Acylierung des geeigneten Pyrrol-2-e3sigsäure-Derivats sind die folgenden bekannt:

(1) Umsetzen des Pyrrol-2-essigsäure-Derivats mit Aroylchlorid in Gegenwart von Alkylaluminiumchlorid (Deutsche Offenlegungsschrift 2 524 299).

(2) Acylierung unter Verwendung der gemischten Säureanhydride, die man aus Ary!carbonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid erhält (Japan Kokai 46-418).

(3) Acylierung unter Verwendung des Reaktionsproduktes, erhalten aus Ν,Ν-Dimethylaroylamid und Phosphorylchlorid (Japan Kokai 46-418).

(4) Acylierung unter Verwendung der gemischten Anhydride, erhalten aus Arylcarbonsäureanhydrxd und Methansulfonsäure und dergleichen (Japan Kokai 50-126660).

(5) Umsetzen des Pyrrol-2-essigsäure-Derivats mit Phosgen unter Bildung von 5-Chlorcarbonyl-Derivaten und anschliessendes Umsetzen derselben mit Ary!metallverbindungen (US-Patentschrift 3 846 447).

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(6) Nichtkatalysierte Aroylierung von l-Alkylpyrrol-2-essigsäure-Derivaten mit Aroylehlorid unter Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels (US-Patentschrift 3 998 844).

(7) Acylierung des geeigneten Pyrrol-2-essigsäure-Derivats mit verschiedenen Acylierungsmitteln in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Alurainiumchlorid (US-Patentschriften 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169 und 3 803 171).

Diese Verfahren haben zahlreiche Mängel, wie beispielsweise deren niedrige Ausbeuten oder das Erfordernis, als Nebenprodukt anfallendes Isomeres mit einer Acylgruppe in der 4-Stellung abzutrennen.

Im Rahmen von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acyl-lhydrocarbylpyrrol-2-essigsäuren mit hohen Ausbeuten durch Verwendung von 5~Cyano-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäure, vorzugsweise 5-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure, als Ausgangsmaterial, das leicht in technischem Maßstab erhalten werden kann, gefunden. In diesem Verfahren wird die 5-Cyanol-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäure mit einer Grignard-Verbindung umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

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5-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure, das bevorzugte Ausgangsmaterial in diesem Verfahren, kann leicht durch Umsetzen von l-Methyl-2-(2^f,2'_S2^f-trihalogen-l'-hydroxyäthyl)-pyrrol erhalten werden, das durch Reaktion von 1-Methylpyrrol und Trihalogenacetaldehyd mit einem cyanierenden Reagens unter basischen Bedingungen gebildet wird. Die Einführung von anderen 1-Hydrocarbylpyrrolen, wie beispielsweise von 1-Äthylpyrrol, 1-Propylpyrrol, 1-Amylpyrrol, 1-Phenylpyrrol, 1-Cyclohexylpyrrol, 1-Benzylpyrrol und 1,3-Dimethylpyrrol, in diese Reaktionsfolge liefert andere 5-Cyano-l-hydroearbylpyrrol-2-essigsäuren gemäß der vorliegenden Erfindung.

Grignard-Verbindungen, das andere Ausgangsmaterial in diesem Verfahren, können ebenfalls leicht aus den entsprechenden organischen Halogeniden durch Anwendung der üblichen Grignard-Synthese erhalten werden. Verfahren zur Herstellung einer großen Vielzahl von Grignardverbindungen sind in der Literatur ausführlich beschrieben, siehe beispielsweise Kharasch und Reinmuth, "Grignard Reaction of Nonmetallic Substances¹¹, Prentice-Hall, New York, 1954; und "Metal-Organic Compounds", (Number 23 der Reihe Advances in Chemistry), American Chemical Society, Washington, D.C, 1959 * Seiten 73 bis 81.

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A cylierungsverfahren

Bei der Durchführung des Acylierungsverfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Lösungsmitteln bevorzugt und Beispiele der eingesetzten Lösungsmittel sind Äther, wie beispielsweise Diäthyläther, Dioxan, THP, Dimeth oxyäthan und dergleichen, oder Kohlenwasserstoffe, welche organische tertiäre Amine enthalten. In diesen Lösungsmitteln wird das Grignard-Reagens hergestellt und dann die S-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol-S-essigsäure zugesetzt. Die Reaktion kann bevorzugterweise bei Raumtemperatur oder bei Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion wird das Grignard-Reagens bevorzugterweise in einer Menge von mehr als 2 molaren Äquivalenten verwendet. 1 molares Äquivalent des Grignard-Reagenses wird für die Bildung des Carbonsäuresalzes verbraucht und der Rest wird für die Einführung der Acylgruppe verwendet.

Die in dieser Stufe gebildete Reaktionsmischung wird aufgearbeitet und anschließend hydrolysiert. Die Hydrolyse kann durch direkten Zusatz von sauren Substanzen, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, wässeriges Ammoniumchlorid und dergleichen bewirkt werden. Vom Standpunkt des Reaktionsmechanismus wird die Reaktion über die Bildung eines Ketiminsalzes als Zwi-

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schenprodukt wie folgt ablaufen:

NC·

(D

CH₂COOH

2R¹MgX

R*—C

Il I

NMgX R

CH₀COOMgX

I'

R¹-—C

Il

NH

"7

H₂COOH

R¹—C

Il I

0 R

CH₂COOH

(wobei in diesen Formeln R und R¹ organische Gruppen, wie beispielsweise Alkyl, Aryl und dergleichen darstellen, und X ein Halogenatom ist).

Die Verbindung der allgemeinen Formel I in dieser Erfindung

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kann wie folgt hergestellt werden:

R
1. Verfahren

Kk

R OH

2. Verfahren

(D

(worin X ein Halogenatom und R eine Hydrocarbongruppe, vorzugsweise niederes Alkyl und insbesondere bevorzugt Methyl bedeutet). In den J- und/oder 4-Steilungen des Rings können unschädliche Substituenten (Alkyl, etc.) vorhanden sein.

1. Verfahren - Addukt-Bildung

In dem ersten Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich, den Pyrrol-Reaktionsteilnehmer mit Trihalogenacetaldehyd unter Bildung des Addukte II umzusetzen. 1-Methyl-2-(2· ,2» ^»-trihalogen-l'-hydroxyäthyD-pyrrol (Formel II; R = Methyl), erhalten unter Einsatz von 1-Methyl-

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ty

pyrrol in diesem Verfahren, ist eine bekannte Verbindung, und bezüglich seiner Synthese wurde berichtet, daß 1-Methylpyrrol mit frisch destilliertem Chloral in Gegenwart von molekularen Mengen Zinkchlorid, einer Lewis-Säure [R. C. Blinn et al., J. Amer. Chem. Soc., £6, 37 (1954)] umgesetzt wird. Jedoch ist es schwierig, dieses Verfahren in technischem Maßstab zu verwenden, da die Ausbeute sehr niedrig, wie beispielsweise lediglich 26,5 % ist. Als Ergebnis von weiteren Untersuchungen über dieses Verfahren wurde gefunden, daß es möglich ist, die Verbindung der allgemeinen Formel II in nahezu quantitativer Ausbeute zu erhalten, indem man die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen im Bereich von -10° C bis Raumtemperatur ohne Verwendung zugesetzter Katalysatoren, wie einer Lewis-Säure und dergleichen, behandelt. Es wurde gefunden, daß die Geschwindigkeit dieser Reaktion, die vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, welche die Reaktion nicht direkt beeinflussen, beispielsweise Äther-Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, THP, und dergleichen, und Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, und dergleichen, durchgeführt wird, von der Herkunft (oder der Reinheit) des verwendeten Chlorals abhängt. Chloral aus einer frisch geöffneten Flasche reagierte bei Raumtemperatur nicht mit N-Methylpyrrol und es wurde das Addukt nur nach längerem Rückfluß (manchmal mehrere Tage) gebildet. Im Gegensatz hierzu reagierte

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Chloral aus einer alten Flasche bei Raumtemperatur sofort. Gestützt auf die Hypothese, daß Trichloressigsäure, die sich leicht durch Oxidation von Chloral bildet, diese Reaktion katalysiert, wurde im Rahmen von zur vorliegenden Erfindung führenden Untersuchungen gefunden, daß der Susatz einer organischen Säure, wie TriChloressigsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure zur Reaktionsmischung diese Reaktion beschleunigt. Unter diesen drei Säuren scheint p-Toluolsulfonsäure derzeit eogar mehr wirksam zu sein als die anderen. Durch Durchführung des Verfahrens in Gegenwart einer Protonensäure, die vorzugsweise in Form von entweder einer organischen Säure, oder eines Kationenaustauscherharzes (z.B. AmberIyst) zugesetzt wird, wird das Addukt leicht in nahezu quantitativer Ausbeute gebildet.

2. Verfahren - Cyanierung/basische Hydrolyse In diesem Verfahren ist es wesentlich, die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Cyanierungsreagens unter basischen Bedingungen umzusetzen. Beispiele von Cyanierungsreagentien sind anorganische Cyanide, wie beispielsweise Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Kupfer(I)-cyanid, und dergleichen, und Aeetoncyanhydrin, und dergleichen. Die Erzielung der basischen Bedingungen kann erhalten werden, indem man eine große Menge des Cyanierungsreagenses verwendet, wenn dieses eine Base ist. Besonders bevorzugt wird die Cyanie-

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rung in Gegenwart von Alkalimetallsalzen, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, oder Alkalimetallalkoxiden, wie beispielsweise Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, und dergleichen (in diesem Falle ist die Gegenwart von Wasser wesentlich) durchgeführt. Die Verwendung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid wird besonders bevorzugt.

Bei der Durchführung dieser Reaktion wird die Verwendung von Lösungsmitteln bevorzugt und Beispiele des verwendeten Lösungsmittels sind Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Äthanol, Äther, wie beispielsweise Diäthylather, Dioxan, THP, und dergleichen, polare Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und SuIfolan, und deren Mischlösungsmittel mit Wasser. Die besten Ergebnisse wurden insoweit unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Wasser als Reaktionslösungsmittel erzielt. Die Reaktion läuft bei oder unter Raumtemperatur ab, und, falls erforderlich, kann die Reaktionsmischung erhitzt werden.

Unter den oben erwähnten Bedingungen und durch Abtrennen des sauren Anteils aus der erhaltenen Reaktionsmischung, beispielsweise durch Extraktion mit Alkali und anschliessendem Ansäuern, kann die gewünschte 5-Cyano-l-hydrocarbyl-

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pyrrol-2-essigsäure selektiv erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Bei spiele näher erläutert.

B e i s ρ i β 1 1

Addukt-Bildung - ohne Katalysatorzusatz

Zu einer Lösung von N-Methylpyrrol (810 mg, 10 mMol) in Benzol (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Chloral (1,47 g, 10 mMol) in Benzol (5 ml) unter Eiskühlung im Verlaufe von 40 Minuten zugegeben. Nach Istündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1-Methyl-2-(2»,2',2'-trichlor-l^f-hydroxyäthyl)-pyrrol (2,04 g) in Form eines Öls.
Ausbeute: 90 %

NMR (CCl₄): δ 3,61 (3H, s), 5,03 (IH, s), 5,95 (IH, m), 6,32 (IH, m), 6,47 (IH, m).

Beispiel 2 Addukt-Bildung - unter Zusatz eines Säurekatalysators

Zu einer Lösung von N-Methylpyrrol (8,10 g, 0,1 Mol) in Äther

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(50 ml) wurde eine Lösung von Chloral (16₃21 g, 0,1 Mol) in Äther (50 ml) zugegeben. Hierzu wurde p-Toluolsulfonsäure (200 mg) und Hydrochinon (5 mg) zugesetzt. Anschließend wurde die Mischung 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann nach Zusatz von Triäthylamin (5 ml) 5 Minuten lang gerührt. Kochsalzlösung (100 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Lösung durch ein Aktivkohle-Bett filtriert und eingeengt. Man erhielt das Addukt l-Methyl-2-(2',2'^'-trichlor-l'-hydroxyäthyl)-pyrrol (24,1 g) in Form von hellbraunen Prismen.

Beispiel 3

Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse N-Methylpyrrol (2,43 g, 30,0 mMol) und Chloral (4,50 g, 30,5 mMol) wurden in Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur 4 Stunden lang zur Bildung des obigen Addukte umgesetzt. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Kaliumcyanid (1,90 g, 47,5 mMol), gelöst in Methanol (100 ml), zugesetzt. Kaliumcarbonat (8g, 58 mMol) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Nach Entfernung der Hauptmenge des Lösungsmittels wurde Wasser

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zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wurde getrocknet und dann eingeengt und lieferte das Ausgangsaddukt (7,2 mMol) und 1-Methylpyrrol-2-aldehyd (2,6 mMol). Die oben erwähnte Lösung wurde mit HCl angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO^ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 5-Gyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure (940 mg). Ausbeute: 25 %

Schmelzpunkt: 125° bis 126° C.
NMR (CDGl₃): δ .3,64 (5H, s), 6,05 (IH, d, J = 4Hz), 6,68

(IH, d, J = 4Hz).
IR (KBr): 3200, 2215, 1740 cm"¹.

B e i s ρ i e 1 4

Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse N-Methylpyrrol (1,62 g, 20,0 mMol) und Chloral (3,20 g, 21,7 mMol) wurden in Dioxan (5 ml) zur Bildung des Adduktes umgesetzt. Eine Lösung von Kaliumcyanid (5,70 g, 88 mMol) und Kaliumcarbonat (2,80 g, 20 mMol), gelöst in Methanol (150 ml) wurden zu dem Addukt zugesetzt und die Mischung 4 Tage lang gerührt. Anschließend wurde Natriumhydroxid (3,0 g, 75 mMol) portionsweise zu der Mischung während der nächsten 3 Tage zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in

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ZO

der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet und ergab das gewünschte Produkt, nämlich 5-Cyano-lmethylpyrrol-2-essigsäure (1,50 g). Ausbeute: 50 %

Beispiel 5

Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse N-Methylpyrrol (1,62 g, 20,0 mMol) und Chloral (3,20 g, 21,7 mMol) wurden in Dioxan (5 ml) zur Bildung des Adduktes umgesetzt* Eine Lösung von Kaliumcyanid (6,20 g, 95 mMol) und Kaliumcarbonat (2,80 g), gelöst in Methanol (100 ml), wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 21 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet und lieferte das gleiche Produkt (880 mg). Ausbeute: 27 %

Beispiel 6

Addukt-Bildung und Cyanierung/basische Hydrolyse Eine Lösung von N-Methylpyrrol (810 mg, 10 mMol) in Äther (10 ml) und Chloral (1,6 g, 10,7 mMol) wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Methanol

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(30 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von Matriumcyanid (3>0 Sj 60 mMol) in Wasser (30 ml) zugegeben. Zu diesem in einem ölbad auf 30° bis 35° C erwärmten Lösung wurde im Verlaufe von 20 Stunden eine Lösung von Kaliumhydroxid (2,6 g, 40 mMol) in Wasser (I5 ml) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung zusätzliche 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gehalten. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit 'Methylenchlorid gewaschen (diese organische Schicht enthielt nahezu kein Ausgangsmaterial) . Die wässerige Schicht wurde sorgfältig unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Methylenchlorid mehrere Male extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel (Hexan/Äthylacetat-Eluierungsmittel) chromatographiert und lieferte die gewünschte Cyanosäure, nämlich 5-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure (9^5 mg).
Ausbeute: 58 %

Beispiel 7 Cyanierung/basische Hydrolyse

Das wie in Beispiel 6 hergestellte Chloral/N-Methylpyrrol-Addukt wurde unter Variierung des allgemeinen Verfahrens

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2Z

von Beispiel 6 cyaniert. Die angewandten Reaktionsbedingungen und die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.

Tabelle I Herstellung von 5-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Versuch

Base

Lösungsmittel

Temperatur Ausbeute (⁰C) (%)

1	K₂CO₅	DMSO-H₂O	40	37
2	KOH	DMSO-H₂O	Raum-Temp.	41
3	K₂CO₃	DMSO-H₂O	40 bis 45	45
4	KOH	CH₃OH-H₃O	Raum-Temp.	46
5	KOH	CH,0H-H_o0 3 t	35	55

Beispiel 8 Acylierung

Es wurde ein Grignard-Reagens aus Magnesium (I,l4 g,
46,9 mAtom) und p-Bromtoluol (8,20 g, 47,9 mMol) in THP
hergestellt. Eine Lösung von S-Cyano-l-methylpyrrol^-essigsäure (1,61 g, 9,8 mMol), gelöst in THP (5 ml), wurde zu
der obigen Lösung zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach Ansäuern mit HCl wurde die Mi-

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schung mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde ge trocknet, eingeengt und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und man erhielt 500 mg des Ausgangsnitrils. Man ließ die wässerige Schicht bei Raumtemperatur 2 Wochen lang stehen. Diese Reaktionsmischung wurde dann mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht getrocknet und eingeengt. Man erhielt Kristalle von l-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure (1,60 g).
Ausbeute: 92 %

Schmelzpunkt: 155° bis 156° C.

NMR (CDCl₃): δ 2,37 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,06 (IH, d, J = 4Hz), 6,62 (IH, d, J =

7,18 (2H, d, J = 8Hz), 7,66 (2H, d, J = 8Hz). IR (KBr): 3425, 2940, 2900, 1700, 1600 cm"¹.

Beispiel 9

Acylierung

In der gleichen Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, wurde ein Grignard-Reagens aus Magnesium (890 mg, 36,6 mAtom) und p-Bromtoluol (6,25 g, 36,5 mMol) hergestellt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 5-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure (1,50 g, 9,14 mMol), gelöst in THP (I5 ml),zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 21 Stunden lang erhitzt. Nach Zugabe von mit Waeser gesättigtem Äther zu der Mischung

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wurde Essigsäure (4 ml) und Wasser zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid und Dioxan (100 ml) gewaschen und konzentrierte HCl (4 ml) zugegeben. Man ließ die wässerige Mischung bei Raumtemperatur 1 Tag lang stehen und extrahierte dann mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,57 g des gewünschten Produktes, nämlich l-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure. Zu der wässerigen Schicht wurde ferner Dioxan (50 ml) zugegeben, die Mischung 2 Tage lang stehengelassen und in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, behandelt. Man erhielt zusätzliche 400 mg des gewünschten Produkts. Gesamtausbeute: 84 %

Beispiel 10

Addukt-Bildung - zugesetztes Kationenaustauscherharz Zu einer Lösung von N-Methylpyrrol (1,62 g, 20 mMol) in Äther (10 ml) wurde eine Lösung von Chloral (3,24 g, 22 mMol) in Äther (10 ml) und anschließend AmberIyst (160 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zusatz von Triäthylamin (0,3 ml) wurde die Mischung noch 5 Minuten lang gerührt und durch eine Cerit-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und man erhielt das rohe Addukt l-Methyl-2-(2',2'^'-trichlor-l'-hydroxy-

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äthyl)-pyrrol (4,68 g) in Form hellbrauner Prismen.

Beispiel 11 Cyanierung/basische Hydrolyse

l-Methyl-2-(2' ,2» ,2»-trichlor-l'-hydroxyäthyD-pyrrol (1,14 g, 5 mMol), das nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt worden war, wurde in dem Lösungsmittel (15 ml), das in der nachfolgenden Tabelle II angegeben ist, gelöst. Nach Zusatz von Wasser (15 ml) und Alkalimetallcyanid (MCN:

in der Tabelle II angegebene Menge) zu der Lösung wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser (10 ml) im Verlaufe eines Zeitraums von 6 Stunden unter heftigem Rühren bei 45° C zugesetzt. Nach Bestätigung des Verschwindens des Ausgangs-Chloraladdukts (über Nacht) wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (100 ml) verdünnt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. DieHHauptmenge des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand erneut in der exakten Menge von 50 ml Äthylacetat gelöst. Ein Teil der Lösung wurde aufgenommen und mit in Äther gelöstem Diazomethan behandelt. Nach Entfernung des überschüssigen Diazomethane unter vermindertem Druck wurde trans-Stilben als innerer Standard zugegeben und die Ausbeute an

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Methyl-S-cyano-l-niethylpyrrol-^-acetat (theoretische Ausbeute, 5 mMol) durch GasChromatographie (2 Prozent EGA-Säu Ie, Im, 160° C) bestimmt.

	II	Lösungs mittel	MCN	MCN (Molverh.)*	KOH (Molverh.)*	Ausbeute (*)
		(HOCH₂)2	NaCN	6	3	52,4
	Herstellung von 5^-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure	CHjOH	NaCN	6	4	50,5
Tabelle		CHjOH	NaCN	6	3	52,9
Ver such	CHjOH	NaCN	3	3	52,4
1	CHjOH	NaCN	3	3	47,8
2	CHjOH	NaCN	3	3	52,9
3
4
5##
6

* Das Molverhältnis zum eingesetzten 1-Methy1-2-(2·,2·,2·- trichlor-1·-hydroxyäthyl)-pyrrol.

** Wässerige KOH-Lösung wurde während eines Zeitraums von 1,5 Stunden zugegeben.

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Claims

Patentansprüche

1/ Verfahren zur Herstellung von 5-Acyl-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäurenj dadurch gekennzeichn e t, daß man eine S-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol^-essigsäure mit einer Grignard-Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß man mehr als 2 Mol der Grignard-Verbindung pro Mol 5-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäure einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekenn-

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zeichnet, daß die Grignard-Verbindung eine Aryl-Grignard-Verbindung ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die S-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol^-essigsäure eine 5-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grignard-Verbindung eine Aryl-Grignard-Verbindung, die 5-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäure 5-Cyano-l-methylpyrrol-2-essigsäure ist und daß mehr als 2 Mol der Aryl-Grignard-Verbindung pro Mol 5-Cyano-lmethylpyrrol-2-essigsäure eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die 5-Cyano-lhydrocarbylpyrrol-2-essigsäure durch Umsetzen eines 1-Hydrocarbyl-2-(2' ,2',2'-trihalogen-l^l-hydroxyäthyl)-pyrrols mit einem cyanierenden Reagens unter basischen Bedingungen hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das l-Hydrocarbyl-2-(2·,2',2'-trihalogen-l'-hydroxyäthyl)-pyrrol durch Umsetzen eines 1-Hydrocarbylpyrrols mit Trichloracetaldehyd hergestellt wird.

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8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das l-Hydrocarbyl-2-(2',2' ,2'-trihalogen-1'-hydroxyäthyl)-pyrrol durch Umsetzen von 1-Methylpyrrol mit Trichloracetaldehyd in Gegenwart eines Protonensäure-Katalysators , den man in Form einer organischen Säure oder eines Kationenaustauscherharzes zusetzt, hergestellt wird.
9· 5-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäure.
10. S-Cyano-l-methylpyrrol^-essigsäure.
11. Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-l-hydrocarbylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Hydrocarbyl-2-(2^f,2',2'-trichlor-l'-hydroxyäthyl)-pyrrol mit einem cyanierenden Reagens unter basischen Bedingungen umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das cyanierende Reagens NaCN oder KCN ist und daß man zu der Reaktionsmischung Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zusetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Misch-Lösungsmit-

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tel arbeitet, das aus Dimethylsulfoxid und Wasser oder Methanol und Wasser besteht.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13s dadurch gekennzeichnet, daß das 1-Hydrocarbyl-2-(2',2',2^!-trichlor-l^!-hydroxyäthyl)-pyrrol durch Umsetzen eines 1-Hydrocarbylpyrrols mit Trichloracetaldehyd hergestellt wird.
15. Verfahren zur Herstellung eines l-Hydrocarbyl-2-(2',2',-2'-trichlor-l'-hydroxyäthyl)-pyrrols, dadurch g e kennzei chnet, daß man ein 1-Hydrocarbylpyrrol mit Trichloracetaldehyd in Gegenwart einer Protonensäure, die der Reaktionsmischung in Form einer organischen Säure oder eines Kationenaustauscherharzes zugesetzt wird, umsetzt.

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