FI66848C - Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI66848C FI66848C FI783768A FI783768A FI66848C FI 66848 C FI66848 C FI 66848C FI 783768 A FI783768 A FI 783768A FI 783768 A FI783768 A FI 783768A FI 66848 C FI66848 C FI 66848C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetic acid
- formula
- cyano
- reaction
- pyrrole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Iff.- -I r.i KUULUTUSJULKAISU , /-o 4 Q
W ^»utlAcchimosskiiift 668 4 8 C FatentbI T.y3.*ncLiy 13 12 19C4 *^§ (45) Patent ciedd;iat ^ ' (51) K*Jt/Jm.a3 C 07 D 207/34 SUOMI—FINLAND (21) huMdukim-hMntamBfcalng 783768 (22) H*k*mtap»l*i—Am6kning*da( 07-17.78 (23) AilofAtvl—dWf|MCsda( 07-12.78 (41) Taunt fvfkittfcal — Mvfca(Md| 09-06.79 FMWM- μ nkMrttamtw fln...........-, 31.08.84 nrtent-och reghtorityiel—» ' Aiattan «d^ oc* vcUkrto· ptMcarad (32)(33)(31) ryyrfMtf ·ομΜ(Μ(~8·|Μ prlorlMt 08.12.77 08.12.77 Japani-Japan(jP) 146581/77, 146582/77 (71) Sagami Chemical Research Center, No. 4-5, Marunouchi, 1-chome,
Chiyoda-Ku, Tokyo, Japan!-Japan(JP) (72) Kiyosi Kondo, Yamato-shi, Kanaqawa,
Minoru Suda, Sagamihara-shi, Kanagawa,
Daiei Tunemoto, Sagamihara-shi, Kanagawa, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 1-a 1kyylipyrroli-2-etΪkkahappojohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja sen valmistus - Förfarande för fram-ställning av 1-aikylpyrrol-2-ättiksyraderivat, den i förfarandet an-vända mellanprodukten och dess framställning
Keksinnön kohteena on menetelmä 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
R'C /<//Vss^N •'^TCH.COOH I
11 1 Δ
O R
jossa R on C^_^alkyyli ja R' on _^alkyylifenyyli .
____ - E ___ 2 66848
Suurella joukolla 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikkahap-poja tiedetään olevan käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Esim. 1-metyyli-5-p-toluoyylipyrroli-2-etikkahapolla on selvää tulehduksenvastaista vaikutusta. /J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 185, 127 (1973)7· Katso myös US-patenttijulkaisuja 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169, 3 803 171 ja 4 048 191, joissa on mm. kuvattu useita 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikka-happoja, joilla on tulehduksenvastaista ja analgeettista vaikutusta .
Tavallisesti 5-asyylipyrroli-2-etikkahapot, kuten 1-metyy-li-5-aroyylipyrroli-2-etikkahapot valmistetaan asyloimalla vastaava pyrroli-2-etikkahappo, pyrroli-2-etikkahappoesteri tai pyrroli- 2-asetonitriili. Tunnettuja menetelmiä näissä asylointiprosesseis-sa lähtöaineina käytettävien pyrroli-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi ovat esimerkiksi seuraavat: 1) 1-metyylipyrroli-2-etikkahappoesterien valmistus reaktiossa 1-metyylipyrrolin ja diatsoasetaatin kesken katalysaattorina käytetyn kupari jauheen läsnäollessa [_J. Org. Chem., 14, 664 (1 964)^7.
2) 1-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus käsittelemällä tuotetta, joka on saatu 1-metyylipyrrolin ja oksalyylikloridin välisessä Friedel-Crafts-reaktiossa, alkoholilla, (1-metyylipyrrolyy-li)glyoksaalihappoesterin muodostamiseksi, saattamalla se reagoimaan hydratsiinin kanssa ja käsittelemällä reaktiotuotetta kalium-hydroksidilla /Wolff-Kishner-reaktio/ /Liebigs Ann. Chem., 72, 105 ( 1 969)7.
3) 1-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus happamessa hyd-rolyysissä, 1-metyylipyrroliasetonitriilistä, joka puolestaan on valmistettu saattamalla 1-metyylipyrroli reagoimaan dimetyyliamiinin ja formaldehydin kanssa ns. Mannich-emäksen muodostamiseksi (Mannich-reaktio), muuttamalla se metjodidiksi reaktiossa metyylijodidin kanssa ja saattamalla sitten reagoimaan natriumsyanidin kanssa /J. Amer.
Chem. Soc., 73, 4921 (1951)7· Näillä menetelmillä on haittana, että saannot ovat tavallisesti alhaisia, ja että monissa tapauksissa käytetään lähtöaineita tai reagensseja, joita on vaikea saada teollisessa mittakaavassa tarvittaviä määriä.
3 66848
Menetelmiä sopivien pyrroli-2-etikkahappojohdannaisten asyloimiseksi tunnetaan esimerkiksi seuraavat: 1) Pyrroli-etikkahappojohdannainen saatetaan reagoimaan aroyylikloridin kanssa alkyylialuminiumkloridin läsnäollessa /DE-hakemusjulkaisu 2 524 2997r 2) Asylointi suoritetaan seka-anhydridillä, joka on saatu aryylikarboksyylihapon ja trifluorietikkahappoanhydridin reaktiosta ^/jP-hakemusjulkaisu 46-4187- 3) Asylointi suoritetaan käyttäen N,N-dimetyyliaroyyliamidin ja fosforyylikloridin reaktiotuotetta /jp-hakemusjulkaisu 46-4187.
4) Asylointi suoritetaan seka-anhydridillä, joka on saatu aryylikarboksyylihappoanhydridin ja metaanisulfonihapon tms. reaktiosta /JP-hakemusjulkaisu 50-1266607- 5) Pyrroli-2-etikkahappojohdannainen saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa, jolloin saadaan 5-kloorikarbonyylijohdannainen, joka saatetaan sitten reagoimaan aryylimetalliyhdisteen kanssa /US-patenttijulkaisu 3 846 4477.
6) 1-alkyylipyrroli-2-etikkahappojohdannainen aroyloidaan ilman katalysaattoria aroyylikloridilla aproottisessa liuottimessa 7US-patenttijulkaisu 3 998 8447.
7) Sopivan pyrroli-2-etikkahappojohdannaisen asylointi suoritetaan erilaisilla asylointiaineilla Lewis-hapon, kuten aluminium-kloridin läsnäollessa /US-patenttijulkaisut 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169 ja 3 803 M\].
Näillä menetelmillä on epäkohtia, kuten alhainen saanto, tai että sivutuotteena saatu isomeeri, jonka asyyliryhmä on 4-asemassa, on erotettava.
Nyt on keksitty menetelmä, jolla 5-asyyli-1-alkyylipyrroli- 2-etikkahappoja valmistetaan hyvällä saannolla käyttämällä lähtöaineena 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappoa, edullisesti 5-syaani- 1-metyylipyrroli-2-etikkahappoa, jota on saatavissa teollisessa mittakaavassa. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappo, jonka kaava on I i
NC > CH COOH
K z 11 4 Γ saatetaan reagoimaan kaavan 6 6 8 4 8
R'MgX III
mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja saatu reaktio-tuote hydrolysoidaan.
Keksintö koskee myös välituotteena käytettyä 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappoa, joka voidaan valmistaa helposti saattamalla 1-alkyyli-2-(2 *,2 *,2 *-trihalogeeni-1'-hydroksietyyli)-pyrroli, joka on valmistettu 1-alkyylipyrrolin ja trihalogeeni-asetaldehydin välisessä reaktiossa, reagoimaan emäksisissä olosuhteissa syanointireagenssin kanssa.
Grignard-yhdisteitä, jotka ovat tämän menetelmän toisena lähtöaineena, voidaan myös valmistaa helposti vastaavasta orgaanisesta halogenidista tavanomaisella Grignard-synteesillä. Menetelmät monien erilaisten Grignard-yhdisteiden valmistamiseksi on hyvin kuvattu kirjallisuudessa, katso esim. Kharasch ja Reinmuth, "Grignard Reaction of Nonmetallic Substances", Prentice-Hall, New York, 1954; ja "Metal Organic Compounds" (Advantages in Chemistry Series, No. 23)t American Chemical Society, Washington D. C., 1959, sivut 73 - 81.
Asylointimenetelmä
Keksinnön mukaisen asylointimenetelmän suorituksessa käytetään edullisesti liuottimia, joista esimerkkeinä voidaan mainita eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani ja hiilivedyt, jotka sisältävät orgaanisia tertiää-risiä amiineja. Grignard-reagenssi valmistetaan tällaisessa liuotti-messa, ja sen jälkeen lisätään 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappoa. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti huoneen lämpötilassa tai käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. Tässä reaktiossa Grignard-yhdistettä käytetään edullisesti yli kaksi mooliekvivalenttia. Yksi mooliekvivalentti Grignard-reagenssia kuluu karboksyylihapposuolan muodostukseen ja loppuosa käytetään asyyliryhmän liittämiseen.
Tässä vaiheessa saatua reaktioseosta jatkokäsitellään tavallisella tavalla, minkä jälkeen hydrolysoidaan. Hydrolyysi voidaan suorittaa lisäämällä reaktioseokseen hapanta ainetta, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, oksaalihappoa, ammo-niumkloridiliuosta tms. Reaktiomekanismi voidaan selittää siten, että reaktiossa syntyy välituotteena ketimiinisuola, kuten seuraavassa reaktiokaaviossa nähdään: 5 6 6 8 4 8
(ID
NC CH-COOH
I 2
R
2R’MgX
T
r - \
R’—C CH-COOMgX
II 1
NMgX R
H o0 / y l
{ N
R’—C N CH-COOH
II 1
NH R
\ y v —--- ^ J (i)
R’-C N CH COOII
O R
Näissä kaavoissa R, R' ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavasti: 66848 6
N
r 1. reaktiovaihe
V
N CHCX-, (IV)
I I
R O» \f 2. reaktiovaihe j (II)
NC N'^^VnCH„COOH
I 2
R
Näissä kaavoissa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä. Vaikuttamattomia substituentteja (alkyyli jne.), voi olla liittyneenä renkaan 3- tai 4-asemaan.
1. Reaktiovaihe - Adduktin muodostus Tässä ensimmäisessä vaiheessa pyrrolireaktantti saatetaan reagoimaan trihalogeeniasetaldehydin kanssa adduktin (IV) muodostamiseksi. l-metyyli-2-(2',2',2'-trihalogeeni-1'-hydroksietyyli)-pyrroli (kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R = metyyli), jota tässä reaktiossa saadaan, kun lähtöaineena on 1-metyylipyrroli, on tunnettu yhdiste, ja sen valmistuksen 1-metyylipyrrolin ja vastatislatun kloraalin reaktiossa sinkkikloridin (Lev?is-happo) läsnäollessa ovat kuvanneet R.C. Blinn et ai., J. Ameri. Chem. Soc., 76, 37 (1954) . Tämän menetelmän käyttö teollisessa mittakaavassa on kuitenkin vaikeata, koska 7 66848 saanto on sangen alhainen, esim. vain 26,5 %. Tutkimalla edelleen tätä menetelmää on saatu tulokseksi, että kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan saada lähes kvantitatiivisella saannolla käsittelemällä reaktantteja lämpötilassa -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä ilman katalysaattorilisäystä (esim. Lewis-happo). On havaittu, että reaktionopeus, kun reaktio suoritetaan sellaisessa liuottimessa, joka ei suoraan vaikuta reaktioon, esimerkiksi eetterissä, kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa, tai tetrahydrofuraa-nissa tai hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai heksaa-nissa, on riippuvainen käytetyn kloraalin laadusta (puhtaudesta) . Vasta-avatusta pullosta otettu kloraali ei reagoinut N-metyylipyrro-lin kanssa huoneen lämpötilassa, ja addukti muodostui vasta pitemmän keittoajan (joskus useita vuorokausia) jälkeen palautusjäähdytys-lämpötilassa. Sensijaan vanhasta pullosta otettu kloraali reagoi välittömästi huoneen lämpötilassa. Suoritettaessa kokeita lähtien olettamuksesta, että kloraalin hapettuessa helposti muodostuva trikloorietikkahappo katalysoi tätä reaktiota, havaittiin, että lisäämällä reaktioseokseen orgaanista happoa, kuten trikloorietikka-happoa, etikkahappoa tai p-tolueenihappoa, reaktio saatiin nopeutumaan. Näistä kolmesta haposta on p-tolueenisulfonihappo osoittautunut muita tehokkaammaksi. Suoritettaessa reaktio protonihapon läsnäollessa se lisätään edullisesti orgaanisen hapon tai kationin-vaihtajahartsin (esim. Amberlyst) muodossa, jolloin addukti on saatu muodostumaan lähes kvantitatiivisella saannolla.
2, Reaktiovaihe - Syanointi/emäksinen hydrolyysi Tässä menetelmässä kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan syanointireagenssin kanssa emäksisissä olosuhteissa. Esimerkkejä syanointireagensseista ovat epäorgaaniset syanidit, kuten ka-liumsyanidi, natriumsyanidi tai kuprosyanidi sekä asetonisyaani-hydriini tms. Emäksiset olosuhteet saadaan aikaan esimerkiksi käyttämällä suurta määrää syanointiainetta, kun se on emäs. Edullisemmin syanointi suoritetaan alkalimetallisuolojen, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin, alkalimetallihydroksidien, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin, tai alkalimetallialkoksidien, kuten natriummetoksidin, natriumetoksidin tai kaliummetoksidin (tässä tapauksessa on vettä oltava läsnä) läsnäollessa. Edullisimmin käytetään natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Tämän reaktion suorituksessa on edullista käyttää liuotinta, sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja 8 66848 etanoli, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydro-furaani, tai muut polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja sulfolaani, sekä näiden liuottimien seokset veden kanssa. Parhaat tulokset on tähän mennessä saatu käyttämällä reaktioliuottimena metanolin ja veden seosta. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, ja tarvittaessa reaktioseosta voidaan kuumentaa.
Edellä mainituissa olosuhteissa ja erottamalla reaktioseokses-ta happo-osa esimerkiksi uuttamalla alkalilla ja tekemällä uute sitten happameksi, saadaan selektiivisesti 5-syaani-l-alkyyii-pyrroli-2-etikkahappoa.
Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä .
Esimerkki 1 - Adduktin muodostus ilman katalysaattorilisä- ystä N-metyylipyrrolin (810 mg, 10 mmol) liuokseen bentseenissä (10 ml) lisättiin tipottain ja jäillä jäähdyttäen 40 minuutin kuluessa kloraalin (1,47 g, 10 mmol) liuos bentseenissä (5 ml). Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa seokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-metyyli-2-(2',2’,2'-trikloori-1'-hydroksietyyli)pyrrolia (2,04 g) öljynä. Saanto: 90 %.
NMR &CC14) & 3,61 (3H, s), 5,03 (1H, s), 5,95 (1H, m), 6,32 (1H, m), 6,47 (1H, m).
Esimerkki 2 - Adduktin muodostus käyttäen happokatalysaattoria N-metyylipyrrolin (8,10 g, 0,1 mol) liuokseen eetterissä (50 ml) lisättiin kloraalin (16,21 g, 0,1 mol) liuos eetterissä (50 ml). Sitten lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) ja hydro-kinonia (5 mg), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Seokseen lisättiin trietyyliamiinia (5 ml), ja sitä sekoitettiin 5 minuuttia. Lisättiin 100 ml suolaliuosta, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin aktiivihiilikerroksen lävitse ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-metyyli-2-(2 ',2',2 trikloori-11-hydroksietyyli)-pyrrolia (24,1 g) vaaleanruskeina prismoina.
Il 9 66848
Esimerkki 3 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydro- lyysi N-metyylipyrroli (2,43 g, 30,0 mmol) ja kloraali (4,50 g, 30,5 mmol) saatettiin huoneen lämpötilassa reagoimaan toistensa kanssa dioksaanissa (10 ml), 4 tunnin ajan, jolloin saatiin edellä olevaa adduktia. Liuos lisättiin sitten tipoittain kaliumsyanidin ( 1,90 g, 47,5 mmol) liuokseen meta-nolissa (100 ml). Lisättiin kaliumkarbonaattia (8 g, 58 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 vrk. Suurin osa liuot-timesta poistettiin, jäännökseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin lähtöaienadduktia (7,2 mmol) ja l-metyylipyrroli-2-aldehydiä (2,6 ml). Edellä mainittu liuos tehtiin happameksi HCl:llä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin MgSO^:llä ja väke-vöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahappoa (940 mg), sp. 125-126°C. Saanto: 25 %.
NMR (CDC13) : <$3,64 (5H, s), 6,05 (1H, d, J=4 Hz), 6,68 (1H, d, J=4 Hz).
IR (KBr): 3200, 2215, 1740 cm'1.
Esimerkki 4 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydrolyysi N-metyylipyrroli (1,62 g, 20,0 mmol) ja kloraali (3,20 g, 21.7 mmol) saatettiin reagoimaan toistensa kanssa dioksaanissa (5 ml) adduktin muodostamiseksi. Adduktiliuokseen lisättiin kalium-syanidin (5,70 g, 88 mmol) ja kaliumkarbonaatin (2,80 g, 20 mmol) liuos metanolissa (150 ml), ja seosta sekoitettiin 4 vrk. Seuraavien 3 vuorokauden aikana seokseen lisättiin annoksittain natriumhydrok-sidia (3,0 g, 75 mmol). Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 3, jolloin saatiin haluttua tuotetta, 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahappoa (1,50 g). Saanto: 50 %.
Esimerkki 5 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydrolyysi N-metyylipyrroli (1,62 g, 20,0 mmol) ja kloraali (3.20 g, 21.7 mmol) saatettiin reagoimaan toistensa kanssa dioksaanissa (5 ml) adduktin muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin kaliumsyanidin (6,20 g, 95 mmol) ja kaliumkarbonaatin (2,80 g) liuos metanolissa (100 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia.
___ - ΤΓ" .-- 10 66848
Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 3, jolloin saatiin samaa tuotetta (880 mg), saanto 27 %.
Esimerkki 6 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydrolyysi N-metyylipyrrolin (810 mg, 10 mmol) ja kloraalin (1,6 g, 10,7 mmol) liuosta eetterissä (10 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin poistettiin huoneen lämpötilassa tyhjössä ja jäännös liuotettiin metanoliin (30 ml). Tämä liuos lisättiin nat-riumsyanidin (3,0 g, 60 mmol) liuokseen vedessä (30 ml) ja seosta kuumennettiin öljyhauteessä -30-35°C:ssa samalla, kun siihen 20 tunnin aikana kaliumhydroksidia (2,6 g, 40 mmol) vedessä (15 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta pidettiin edelleen samassa lämpötilassa 2 tuntia. Sitten seos laimennettiin vedellä ja pestiin metyleeniklo-ridilla (orgaaninen liuos ei sisältänyt juuri lainkaan lähtöainetta) . Vesiliuos tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja uutettiin useita kertoja metyleenikloridilla. Uutteet yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: hek-saani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin haluttua 5-syaani-l-metyyli-pyrroli-2-etikkahappoa (945 mg). Saanto: 58 %.
Esimerkki 7 - Syanointi/emäksinen hydrolyysi
Esimerkin 6 mukaisesti valmistettu addukti syanoitiin erilaisin esimerkin 6 yleisen menetelmän muunnoksin. Reaktio-olosuhteet ja saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:
Taulukko 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus Ajo Emäs Liuotin Lämpötila (°C) Saanto (%) 1 K2C03 DMSO-H20 40 37 2 KOH DMSO-H2O huoneen lämpötila 41 3 K2C03 DMSO-H20 40 - 45 45 4 KOH MeOH-H20 huoneen lämpötila 46 5 KOH MeOH-H20 35 55 11 66848
Esimerkki 8 - Asylointi
Magnesiumista (1,14 g, 46,9 m-atomia) ja p-bromitolueenista (8,20 g, 47,9 mmol) tetrahydrofuraanissa valmistettiin Grignard-reagenssi. Tähän liuokseen lisättiin 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahapon (1,61 g, 9,8 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (5 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos tehtiin happameksi HCl:llä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväällä, jolloin saatiin 500 mg lähtöainenitriiliä. Vesikerros sai seistä huoneen lämpötilassa 2 viikkoa, sitten se uutettiin eetterillä, uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiteistä 1-metyy-li-5-p-toluoyylipyrroli-2-etikkahappoa (1,60 g), sp. 155-156°C. Saanto: 92 %.
NMR (CDC13): 2,37 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,06 (1H,d, J=4Hz), 6,62 (lH,d, J=4Hz), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,66 (2H, d, J= 8 Hz).
IR (KBr): 3425, 2940, 2900, 1700, 1600 cm”1.
Esimerkki 9 - Asylointi
Valmistettiin Grignard-reagenssi esimerkissä 8 kuvatulla tavalla magnesiumista (890 mg, 36,6 m-atomia) ja p-bromitolueenista (6,25 g, 36,5 mmol). Tähän liuokseen lisättiin 5-syaani-l-metyyli-pyrroli-2-etikkahapon (1,50 g, 9,14 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (15 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia. Seokseen lisättiin sitten vedellä kyllästettyä eetteriä, ja sitten lisättiin etikkahappoa (4 ml) ja vettä. Vesikerros pestiin metyleeni-kloridilla ja dioksaanilla (100 ml) ja siihen lisättiin väkevää HCl:ää (4 ml). Vesikerros sai seistä huoneen lämpötilassa vuorokauden ajan, sitten se uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,57 g haluttua 1-me-tyyli-5-p-toluoyylipyrroli-2-etikkahappoa. Vesikerrokseen lisättiin vielä dioksaania (50 ml), ja seos sai seistä 2 vrk, sitten sitä käsiteltiin samoin kuin edellä kuvattiin, jolloin saatiin vielä 400 mg haluttua tuotetta. Kokonaissaanto: 84 %.
Esimerkki 10 - Adduktin muodostus lisäämällä kationinvaihtaja- hartsia N-metyylipyrrolin (1,62 g, 20 mmol) liuokseen eetterissä (10 ml) lisättiin kloraalin (3,24 g, 22 mmol) liuos eetterissä ___ - Γ 12 66848 £ (10 ml). Seokseen lisättiin Aberlys -hartsia (160 mg) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 18 tuntia. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan siihen lisättiin trietyyliamiinia (0,3 ml), sitä sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten se suodatettiin Cerite-kerroksen lävitse. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin epäpuhdasta adduktia, l-metyyli-2-(22',21-trikloori-11-hydroksietyyli)pyrrolia (4,68 g) vaaleanruskeina prismoina .
Esimerkki 11 - Syanointi/emäksinen hydrolyysi Esimerkin 2 menetelmällä valmistettua l-metyyli-2-(2',2',2'-trikloori-1'-hydroksietyyli)pyrrolia (1,14 g, 5 mmol) liuotettiin seuraavassa taulukossa esitettyyn liuottimeen (15 ml). Liuokseen lisättiin vettä (15 ml) ja alkaliraetallisyanidia (määrä ilmoitettu taulukossa) ja sitten kaliumhydroksidia vedessä (10 ml) 6 tunnin aikana 45°C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun kaikki lähtöaine (kloraali-addukti) oli reagoinut (yön yli), reaktioseos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suurin osa liuottimesta haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin täsmälleen 50 ml:aan etyyliasetaattia. Osaa liuoksesta käsiteltiin eetteriin liuotetulla diatsometaanilla. Ylimääräinen diatsometaani poistettiin alennetussa paineessa, sisäiseksi standardiksi lisättiin trans-stilbeeniä, ja metyyli-5-syaani-l-metyylipyrroli-2-asetaatin saanto (teoreettinen saanto 5 mmol) määritettiin kaasukromatografialla (2 % EGA kolonni, 1 m, 160°C).
5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus
Ajo Liuotin Syanidi Syanidi, . KOH .
moolisuhdeaJ moolisuhdea Saanto % L etyleeni- NaCN 6 3 52,4 glykoli 2 metanoli NaCN 6 4 50,5 3 metanoli NaCN 6 3 52,9 4 metanoli NaCN 3 3 52,4 5 metanoli NaCN 3 3 47,8 6° metanoli NaCN 3 3 52,9 a) Moolimäärä lähtöaineen, l-metyyli-2-(2’,2',2’-trikloori-l1-hydroksietyyli) -pyrrolin yhtä moolia kohti b) KOH-liuos lisättiin 1,5 tunnin kuluessa.
Claims (8)
1. Menetelmä 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on s 1 R'C n/^ch2cooh " I
0 R jossa R on C^_^alkyyli ja R' on _^alkyylifenyyli, tunnet-t u siitä, että 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappo, jonka kaava on l II "^^CH-COOH NL | 2. R saatetaan reagoimaan kaavan R'MgX III mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja saatu reaktio-tuote hydrolysoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan III mukaista Grignard-yhdistettä käytetään enemmän kuin 2 moolia yhtä kaavan II mukaista 5-syaani-1-alkyyli-pyrroli-2-etikkahappojohdannaisen moolia kohti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että kaavan III mukainen Grignard-yhdiste on p-tolyyli-Grignard-yhdiste.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste on 5-syaani-1-metyyli-pyrroli-2-etikkahappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käytetty 14 66848 välituote, tunnettu siitä, että se on 5-syaani-1-alkyyli-pyrroli-2-etikkahappo.
6. Menetelmä 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-alkyyli-2-(2',2,,2'-trihalogeeni-1'-hydroksietyyli)pyrroli, jonka kaava on ΓΊ ^N^^CHCX^ i l R OH jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syanointiaineen kanssa emäksisissä olosuhteissa.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syanointiaine on NaCN tai KCN ja että reaktioseokseen lisätään natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuotinseoksessa, jossa on dimetyy-lisulfoksidia ja vettä tai metanolia ja vettä. Il 15 66848
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14658277A JPS5481264A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | Preparation of 1-methyl-5-aroylpryrrole-2-acetic acid |
| JP14658177A JPS5490171A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 5-cyano-1-methylpyrrole-2-acetic acid and its preparation |
| JP14658277 | 1977-12-08 | ||
| JP14658177 | 1977-12-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783768A FI783768A (fi) | 1979-06-09 |
| FI66848B FI66848B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66848C true FI66848C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=26477382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783768A FI66848C (fi) | 1977-12-08 | 1978-12-07 | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238396A (fi) |
| AU (1) | AU529229B2 (fi) |
| CA (1) | CA1121364A (fi) |
| CH (1) | CH644103A5 (fi) |
| DE (1) | DE2852975C2 (fi) |
| DK (1) | DK553378A (fi) |
| ES (1) | ES475807A1 (fi) |
| FI (1) | FI66848C (fi) |
| FR (2) | FR2411180A1 (fi) |
| GB (1) | GB2014131B (fi) |
| IE (1) | IE47793B1 (fi) |
| IT (1) | IT1157750B (fi) |
| LU (1) | LU80620A1 (fi) |
| NL (1) | NL7811940A (fi) |
| PH (2) | PH15394A (fi) |
| SE (1) | SE435278B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359422A (en) * | 1979-04-09 | 1982-11-16 | Ethyl Corporation | Acid stabilized compositions of 2,2,2-trichloro-1-(N-hydrocarbylpyrryl-2)-ethanol |
| US4246175A (en) | 1979-05-29 | 1981-01-20 | Ethyl Corporation | Synthesis of 5-cyano-1-hydrocarbylpyrrole-2-acetic acid |
| US4335136A (en) * | 1980-04-18 | 1982-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines |
| EP0044485A1 (en) * | 1980-07-21 | 1982-01-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 2,3-diaryl-5(2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl)-ethyl)-1H-pyrroles |
| US4528382A (en) * | 1982-11-16 | 1985-07-09 | Mcneilab, Inc. | Imidoyl substituted pyrroles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313852A (en) * | 1960-06-03 | 1967-04-11 | Smith Kline French Lab | Trifluoromethyl substituted o-aminophenyl ketimines |
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| SE396949B (sv) * | 1970-06-15 | 1977-10-10 | Mcneilab Inc | Forfarande for framstellning av aroyl-substituerade pyrroler med terapeutisk verkan |
| US3803171A (en) * | 1972-01-21 | 1974-04-09 | Mc Neil Labor Inc | 5-phenylacetyl-pyrroles |
| BE794161A (fr) * | 1972-01-21 | 1973-07-17 | Mcneilab Inc | Acides 5-cinnamoyl-pyrrole-2-acetiques et leurs esters |
| US3998844A (en) * | 1975-06-02 | 1976-12-27 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
-
1978
- 1978-11-13 SE SE7811704A patent/SE435278B/sv unknown
- 1978-11-27 US US05/963,673 patent/US4238396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-04 GB GB7847086A patent/GB2014131B/en not_active Expired
- 1978-12-06 PH PH21894A patent/PH15394A/en unknown
- 1978-12-07 DK DK553378A patent/DK553378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-07 FR FR7834471A patent/FR2411180A1/fr active Granted
- 1978-12-07 LU LU80620A patent/LU80620A1/de unknown
- 1978-12-07 CA CA000317552A patent/CA1121364A/en not_active Expired
- 1978-12-07 ES ES475807A patent/ES475807A1/es not_active Expired
- 1978-12-07 AU AU42313/78A patent/AU529229B2/en not_active Expired
- 1978-12-07 IT IT52240/78A patent/IT1157750B/it active
- 1978-12-07 CH CH1248078A patent/CH644103A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 IE IE2419/78A patent/IE47793B1/en unknown
- 1978-12-07 NL NL7811940A patent/NL7811940A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-07 FI FI783768A patent/FI66848C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 DE DE2852975A patent/DE2852975C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-04-13 FR FR7909463A patent/FR2414040A1/fr active Granted
- 1979-11-08 PH PH23259A patent/PH17068A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2852975A1 (de) | 1979-06-13 |
| LU80620A1 (de) | 1979-06-15 |
| GB2014131A (en) | 1979-08-22 |
| FR2411180B1 (fi) | 1982-07-09 |
| DK553378A (da) | 1979-06-09 |
| SE7811704L (sv) | 1979-06-09 |
| IE782419L (en) | 1979-06-08 |
| FR2411180A1 (fr) | 1979-07-06 |
| IT1157750B (it) | 1987-02-18 |
| NL7811940A (nl) | 1979-06-12 |
| FR2414040B1 (fi) | 1982-03-05 |
| CA1121364A (en) | 1982-04-06 |
| AU529229B2 (en) | 1983-06-02 |
| IT7852240A0 (it) | 1978-12-07 |
| ES475807A1 (es) | 1979-04-16 |
| IE47793B1 (en) | 1984-06-27 |
| SE435278B (sv) | 1984-09-17 |
| US4238396A (en) | 1980-12-09 |
| FR2414040A1 (fr) | 1979-08-03 |
| PH17068A (en) | 1984-05-24 |
| FI783768A (fi) | 1979-06-09 |
| DE2852975C2 (de) | 1982-04-08 |
| FI66848B (fi) | 1984-08-31 |
| AU4231378A (en) | 1979-06-14 |
| PH15394A (en) | 1982-12-23 |
| CH644103A5 (de) | 1984-07-13 |
| GB2014131B (en) | 1982-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69711391T2 (de) | Verbessertes verfahren zum herstellen von geschützten 3,4-dihydroxybuttersäure estern | |
| EP1351963B1 (en) | A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds | |
| Paterson et al. | Total Synthesis of (−)-Denticulatins A and B Using Efficient Methods of Acyclic Stereocontrol. | |
| EA010883B1 (ru) | Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола | |
| JP2012528104A (ja) | 中間体としてのスピロエポキシド | |
| Grimm et al. | 2-Siloxy-substituted methyl cyclopropanecarboxylates as building blocks in synthesis: efficient one-pot conversion to. gamma.-butyrolactones | |
| US5030735A (en) | Process for the preparation of insecticidal, acaricidal and nematicidal 2-aryl-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds | |
| US6278001B1 (en) | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping | |
| US4910326A (en) | β-ketonitrils | |
| FI66848C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning | |
| Wardrop et al. | Total synthesis of (−)-dysibetaine via a nitrenium ion cyclization–dienone cleavage strategy | |
| AU2010100309A4 (en) | A process for the preparation of cyanoalkylpropionate derivatives | |
| Machida et al. | The highly syn-selective Michael reaction of enamines with 2-(1-alkenyl)-1, 3-dioxolan-2-ylium cations generated from 2, 2-dimethoxyethyl 2-alkenoates in situ | |
| Xiong et al. | Diastereoselective synthesis of pitavastatin calcium via bismuth-catalyzed two-component hemiacetal/oxa-Michael addition reaction | |
| KR20020090442A (ko) | 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의제조방법 | |
| US4100184A (en) | Process for producing 3-cyanomethyl cyclopentanone derivatives | |
| Coppola | The chemistry of 2h‐3, 1‐benzoxazine‐2, 4 (1H)‐dione (isatoic anhydride). 17 Synthesis of 2‐alkyl‐4‐quinolone alkaloids via a one‐step reaction of N‐methylisatoic anhydride with methyl ketone enolates | |
| KR100475244B1 (ko) | 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법 | |
| IL98235A (en) | Process for the preparation of 2-aryl - 5 -) trifluoromethyl compounds (pyrolytic insecticides, acaricides and nematicides and their intermediates | |
| Reddy et al. | Palladium-catalyzed addition of hydroxylamine derivatives to Baylis–Hillman acetate adducts | |
| Ohwada et al. | Acyliminium cyclization of several chiral N-alkenylsuccinimide derivatives. | |
| Edgar et al. | Antineoplastic agents. 58. Synthesis of 3-aryl-5-bromo-2 (5H)-furanones | |
| US4357278A (en) | Process for synthesizing estrone or estrone derivatives | |
| KR820001236B1 (ko) | 5-아실-1-하이드로카빌피롤-2-초산의 제조방법 | |
| PL209717B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli diketonów bicyklicznych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER |