FI66848C - Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI66848C FI66848C FI783768A FI783768A FI66848C FI 66848 C FI66848 C FI 66848C FI 783768 A FI783768 A FI 783768A FI 783768 A FI783768 A FI 783768A FI 66848 C FI66848 C FI 66848C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetic acid
- formula
- cyano
- reaction
- pyrrole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- APMOBEWQZBWHBO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyano-1-methylpyrrol-2-yl)acetic acid Chemical compound CN1C(CC(O)=O)=CC=C1C#N APMOBEWQZBWHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical group [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 (1-methylpyrrolyl) glyoxalic acid ester Chemical class 0.000 description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN1 GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYYOUHJJSOLSJD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrol-2-yl)acetic acid Chemical class CN1C=CC=C1CC(O)=O SYYOUHJJSOLSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYKFHICJPYNKSB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1-methylpyrrol-2-yl)ethanol Chemical compound CN1C=CC=C1C(O)C(Cl)(Cl)Cl XYKFHICJPYNKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKVATVUOVMCHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CN1 MKVATVUOVMCHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHDVVRYTYBOKHG-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC=C1.C(C)#N Chemical compound CN1C=CC=C1.C(C)#N DHDVVRYTYBOKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XZSPDZZPOWEABC-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-].N#[C-] XZSPDZZPOWEABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HMRQGOZPTMJCRG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-cyano-1-methylpyrrol-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C#N)N1C HMRQGOZPTMJCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 101150102751 mtap gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N trans-Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Iff.- -I r.i KUULUTUSJULKAISU , /-o 4 Q
W ^»utlAcchimosskiiift 668 4 8 C FatentbI T.y3.*ncLiy 13 12 19C4 *^§ (45) Patent ciedd;iat ^ ' (51) K*Jt/Jm.a3 C 07 D 207/34 SUOMI—FINLAND (21) huMdukim-hMntamBfcalng 783768 (22) H*k*mtap»l*i—Am6kning*da( 07-17.78 (23) AilofAtvl—dWf|MCsda( 07-12.78 (41) Taunt fvfkittfcal — Mvfca(Md| 09-06.79 FMWM- μ nkMrttamtw fln...........-, 31.08.84 nrtent-och reghtorityiel—» ' Aiattan «d^ oc* vcUkrto· ptMcarad (32)(33)(31) ryyrfMtf ·ομΜ(Μ(~8·|Μ prlorlMt 08.12.77 08.12.77 Japani-Japan(jP) 146581/77, 146582/77 (71) Sagami Chemical Research Center, No. 4-5, Marunouchi, 1-chome,
Chiyoda-Ku, Tokyo, Japan!-Japan(JP) (72) Kiyosi Kondo, Yamato-shi, Kanaqawa,
Minoru Suda, Sagamihara-shi, Kanagawa,
Daiei Tunemoto, Sagamihara-shi, Kanagawa, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 1-a 1kyylipyrroli-2-etΪkkahappojohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytetty välituote ja sen valmistus - Förfarande för fram-ställning av 1-aikylpyrrol-2-ättiksyraderivat, den i förfarandet an-vända mellanprodukten och dess framställning
Keksinnön kohteena on menetelmä 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
R'C /<//Vss^N •'^TCH.COOH I
11 1 Δ
O R
jossa R on C^_^alkyyli ja R' on _^alkyylifenyyli .
____ - E ___ 2 66848
Suurella joukolla 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikkahap-poja tiedetään olevan käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Esim. 1-metyyli-5-p-toluoyylipyrroli-2-etikkahapolla on selvää tulehduksenvastaista vaikutusta. /J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 185, 127 (1973)7· Katso myös US-patenttijulkaisuja 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169, 3 803 171 ja 4 048 191, joissa on mm. kuvattu useita 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikka-happoja, joilla on tulehduksenvastaista ja analgeettista vaikutusta .
Tavallisesti 5-asyylipyrroli-2-etikkahapot, kuten 1-metyy-li-5-aroyylipyrroli-2-etikkahapot valmistetaan asyloimalla vastaava pyrroli-2-etikkahappo, pyrroli-2-etikkahappoesteri tai pyrroli- 2-asetonitriili. Tunnettuja menetelmiä näissä asylointiprosesseis-sa lähtöaineina käytettävien pyrroli-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi ovat esimerkiksi seuraavat: 1) 1-metyylipyrroli-2-etikkahappoesterien valmistus reaktiossa 1-metyylipyrrolin ja diatsoasetaatin kesken katalysaattorina käytetyn kupari jauheen läsnäollessa [_J. Org. Chem., 14, 664 (1 964)^7.
2) 1-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus käsittelemällä tuotetta, joka on saatu 1-metyylipyrrolin ja oksalyylikloridin välisessä Friedel-Crafts-reaktiossa, alkoholilla, (1-metyylipyrrolyy-li)glyoksaalihappoesterin muodostamiseksi, saattamalla se reagoimaan hydratsiinin kanssa ja käsittelemällä reaktiotuotetta kalium-hydroksidilla /Wolff-Kishner-reaktio/ /Liebigs Ann. Chem., 72, 105 ( 1 969)7.
3) 1-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus happamessa hyd-rolyysissä, 1-metyylipyrroliasetonitriilistä, joka puolestaan on valmistettu saattamalla 1-metyylipyrroli reagoimaan dimetyyliamiinin ja formaldehydin kanssa ns. Mannich-emäksen muodostamiseksi (Mannich-reaktio), muuttamalla se metjodidiksi reaktiossa metyylijodidin kanssa ja saattamalla sitten reagoimaan natriumsyanidin kanssa /J. Amer.
Chem. Soc., 73, 4921 (1951)7· Näillä menetelmillä on haittana, että saannot ovat tavallisesti alhaisia, ja että monissa tapauksissa käytetään lähtöaineita tai reagensseja, joita on vaikea saada teollisessa mittakaavassa tarvittaviä määriä.
3 66848
Menetelmiä sopivien pyrroli-2-etikkahappojohdannaisten asyloimiseksi tunnetaan esimerkiksi seuraavat: 1) Pyrroli-etikkahappojohdannainen saatetaan reagoimaan aroyylikloridin kanssa alkyylialuminiumkloridin läsnäollessa /DE-hakemusjulkaisu 2 524 2997r 2) Asylointi suoritetaan seka-anhydridillä, joka on saatu aryylikarboksyylihapon ja trifluorietikkahappoanhydridin reaktiosta ^/jP-hakemusjulkaisu 46-4187- 3) Asylointi suoritetaan käyttäen N,N-dimetyyliaroyyliamidin ja fosforyylikloridin reaktiotuotetta /jp-hakemusjulkaisu 46-4187.
4) Asylointi suoritetaan seka-anhydridillä, joka on saatu aryylikarboksyylihappoanhydridin ja metaanisulfonihapon tms. reaktiosta /JP-hakemusjulkaisu 50-1266607- 5) Pyrroli-2-etikkahappojohdannainen saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa, jolloin saadaan 5-kloorikarbonyylijohdannainen, joka saatetaan sitten reagoimaan aryylimetalliyhdisteen kanssa /US-patenttijulkaisu 3 846 4477.
6) 1-alkyylipyrroli-2-etikkahappojohdannainen aroyloidaan ilman katalysaattoria aroyylikloridilla aproottisessa liuottimessa 7US-patenttijulkaisu 3 998 8447.
7) Sopivan pyrroli-2-etikkahappojohdannaisen asylointi suoritetaan erilaisilla asylointiaineilla Lewis-hapon, kuten aluminium-kloridin läsnäollessa /US-patenttijulkaisut 3 752 826, 3 755 307, 3 803 169 ja 3 803 M\].
Näillä menetelmillä on epäkohtia, kuten alhainen saanto, tai että sivutuotteena saatu isomeeri, jonka asyyliryhmä on 4-asemassa, on erotettava.
Nyt on keksitty menetelmä, jolla 5-asyyli-1-alkyylipyrroli- 2-etikkahappoja valmistetaan hyvällä saannolla käyttämällä lähtöaineena 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappoa, edullisesti 5-syaani- 1-metyylipyrroli-2-etikkahappoa, jota on saatavissa teollisessa mittakaavassa. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappo, jonka kaava on I i
NC > CH COOH
K z 11 4 Γ saatetaan reagoimaan kaavan 6 6 8 4 8
R'MgX III
mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja saatu reaktio-tuote hydrolysoidaan.
Keksintö koskee myös välituotteena käytettyä 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappoa, joka voidaan valmistaa helposti saattamalla 1-alkyyli-2-(2 *,2 *,2 *-trihalogeeni-1'-hydroksietyyli)-pyrroli, joka on valmistettu 1-alkyylipyrrolin ja trihalogeeni-asetaldehydin välisessä reaktiossa, reagoimaan emäksisissä olosuhteissa syanointireagenssin kanssa.
Grignard-yhdisteitä, jotka ovat tämän menetelmän toisena lähtöaineena, voidaan myös valmistaa helposti vastaavasta orgaanisesta halogenidista tavanomaisella Grignard-synteesillä. Menetelmät monien erilaisten Grignard-yhdisteiden valmistamiseksi on hyvin kuvattu kirjallisuudessa, katso esim. Kharasch ja Reinmuth, "Grignard Reaction of Nonmetallic Substances", Prentice-Hall, New York, 1954; ja "Metal Organic Compounds" (Advantages in Chemistry Series, No. 23)t American Chemical Society, Washington D. C., 1959, sivut 73 - 81.
Asylointimenetelmä
Keksinnön mukaisen asylointimenetelmän suorituksessa käytetään edullisesti liuottimia, joista esimerkkeinä voidaan mainita eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani ja hiilivedyt, jotka sisältävät orgaanisia tertiää-risiä amiineja. Grignard-reagenssi valmistetaan tällaisessa liuotti-messa, ja sen jälkeen lisätään 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappoa. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti huoneen lämpötilassa tai käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. Tässä reaktiossa Grignard-yhdistettä käytetään edullisesti yli kaksi mooliekvivalenttia. Yksi mooliekvivalentti Grignard-reagenssia kuluu karboksyylihapposuolan muodostukseen ja loppuosa käytetään asyyliryhmän liittämiseen.
Tässä vaiheessa saatua reaktioseosta jatkokäsitellään tavallisella tavalla, minkä jälkeen hydrolysoidaan. Hydrolyysi voidaan suorittaa lisäämällä reaktioseokseen hapanta ainetta, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, oksaalihappoa, ammo-niumkloridiliuosta tms. Reaktiomekanismi voidaan selittää siten, että reaktiossa syntyy välituotteena ketimiinisuola, kuten seuraavassa reaktiokaaviossa nähdään: 5 6 6 8 4 8
(ID
NC CH-COOH
I 2
R
2R’MgX
T
r - \
R’—C CH-COOMgX
II 1
NMgX R
H o0 / y l
{ N
R’—C N CH-COOH
II 1
NH R
\ y v —--- ^ J (i)
R’-C N CH COOII
O R
Näissä kaavoissa R, R' ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavasti: 66848 6
N
r 1. reaktiovaihe
V
N CHCX-, (IV)
I I
R O» \f 2. reaktiovaihe j (II)
NC N'^^VnCH„COOH
I 2
R
Näissä kaavoissa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä. Vaikuttamattomia substituentteja (alkyyli jne.), voi olla liittyneenä renkaan 3- tai 4-asemaan.
1. Reaktiovaihe - Adduktin muodostus Tässä ensimmäisessä vaiheessa pyrrolireaktantti saatetaan reagoimaan trihalogeeniasetaldehydin kanssa adduktin (IV) muodostamiseksi. l-metyyli-2-(2',2',2'-trihalogeeni-1'-hydroksietyyli)-pyrroli (kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R = metyyli), jota tässä reaktiossa saadaan, kun lähtöaineena on 1-metyylipyrroli, on tunnettu yhdiste, ja sen valmistuksen 1-metyylipyrrolin ja vastatislatun kloraalin reaktiossa sinkkikloridin (Lev?is-happo) läsnäollessa ovat kuvanneet R.C. Blinn et ai., J. Ameri. Chem. Soc., 76, 37 (1954) . Tämän menetelmän käyttö teollisessa mittakaavassa on kuitenkin vaikeata, koska 7 66848 saanto on sangen alhainen, esim. vain 26,5 %. Tutkimalla edelleen tätä menetelmää on saatu tulokseksi, että kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan saada lähes kvantitatiivisella saannolla käsittelemällä reaktantteja lämpötilassa -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä ilman katalysaattorilisäystä (esim. Lewis-happo). On havaittu, että reaktionopeus, kun reaktio suoritetaan sellaisessa liuottimessa, joka ei suoraan vaikuta reaktioon, esimerkiksi eetterissä, kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa, tai tetrahydrofuraa-nissa tai hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai heksaa-nissa, on riippuvainen käytetyn kloraalin laadusta (puhtaudesta) . Vasta-avatusta pullosta otettu kloraali ei reagoinut N-metyylipyrro-lin kanssa huoneen lämpötilassa, ja addukti muodostui vasta pitemmän keittoajan (joskus useita vuorokausia) jälkeen palautusjäähdytys-lämpötilassa. Sensijaan vanhasta pullosta otettu kloraali reagoi välittömästi huoneen lämpötilassa. Suoritettaessa kokeita lähtien olettamuksesta, että kloraalin hapettuessa helposti muodostuva trikloorietikkahappo katalysoi tätä reaktiota, havaittiin, että lisäämällä reaktioseokseen orgaanista happoa, kuten trikloorietikka-happoa, etikkahappoa tai p-tolueenihappoa, reaktio saatiin nopeutumaan. Näistä kolmesta haposta on p-tolueenisulfonihappo osoittautunut muita tehokkaammaksi. Suoritettaessa reaktio protonihapon läsnäollessa se lisätään edullisesti orgaanisen hapon tai kationin-vaihtajahartsin (esim. Amberlyst) muodossa, jolloin addukti on saatu muodostumaan lähes kvantitatiivisella saannolla.
2, Reaktiovaihe - Syanointi/emäksinen hydrolyysi Tässä menetelmässä kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan syanointireagenssin kanssa emäksisissä olosuhteissa. Esimerkkejä syanointireagensseista ovat epäorgaaniset syanidit, kuten ka-liumsyanidi, natriumsyanidi tai kuprosyanidi sekä asetonisyaani-hydriini tms. Emäksiset olosuhteet saadaan aikaan esimerkiksi käyttämällä suurta määrää syanointiainetta, kun se on emäs. Edullisemmin syanointi suoritetaan alkalimetallisuolojen, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin, alkalimetallihydroksidien, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin, tai alkalimetallialkoksidien, kuten natriummetoksidin, natriumetoksidin tai kaliummetoksidin (tässä tapauksessa on vettä oltava läsnä) läsnäollessa. Edullisimmin käytetään natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Tämän reaktion suorituksessa on edullista käyttää liuotinta, sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja 8 66848 etanoli, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydro-furaani, tai muut polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja sulfolaani, sekä näiden liuottimien seokset veden kanssa. Parhaat tulokset on tähän mennessä saatu käyttämällä reaktioliuottimena metanolin ja veden seosta. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, ja tarvittaessa reaktioseosta voidaan kuumentaa.
Edellä mainituissa olosuhteissa ja erottamalla reaktioseokses-ta happo-osa esimerkiksi uuttamalla alkalilla ja tekemällä uute sitten happameksi, saadaan selektiivisesti 5-syaani-l-alkyyii-pyrroli-2-etikkahappoa.
Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä .
Esimerkki 1 - Adduktin muodostus ilman katalysaattorilisä- ystä N-metyylipyrrolin (810 mg, 10 mmol) liuokseen bentseenissä (10 ml) lisättiin tipottain ja jäillä jäähdyttäen 40 minuutin kuluessa kloraalin (1,47 g, 10 mmol) liuos bentseenissä (5 ml). Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa seokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-metyyli-2-(2',2’,2'-trikloori-1'-hydroksietyyli)pyrrolia (2,04 g) öljynä. Saanto: 90 %.
NMR &CC14) & 3,61 (3H, s), 5,03 (1H, s), 5,95 (1H, m), 6,32 (1H, m), 6,47 (1H, m).
Esimerkki 2 - Adduktin muodostus käyttäen happokatalysaattoria N-metyylipyrrolin (8,10 g, 0,1 mol) liuokseen eetterissä (50 ml) lisättiin kloraalin (16,21 g, 0,1 mol) liuos eetterissä (50 ml). Sitten lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) ja hydro-kinonia (5 mg), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Seokseen lisättiin trietyyliamiinia (5 ml), ja sitä sekoitettiin 5 minuuttia. Lisättiin 100 ml suolaliuosta, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin aktiivihiilikerroksen lävitse ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-metyyli-2-(2 ',2',2 trikloori-11-hydroksietyyli)-pyrrolia (24,1 g) vaaleanruskeina prismoina.
Il 9 66848
Esimerkki 3 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydro- lyysi N-metyylipyrroli (2,43 g, 30,0 mmol) ja kloraali (4,50 g, 30,5 mmol) saatettiin huoneen lämpötilassa reagoimaan toistensa kanssa dioksaanissa (10 ml), 4 tunnin ajan, jolloin saatiin edellä olevaa adduktia. Liuos lisättiin sitten tipoittain kaliumsyanidin ( 1,90 g, 47,5 mmol) liuokseen meta-nolissa (100 ml). Lisättiin kaliumkarbonaattia (8 g, 58 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 vrk. Suurin osa liuot-timesta poistettiin, jäännökseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin lähtöaienadduktia (7,2 mmol) ja l-metyylipyrroli-2-aldehydiä (2,6 ml). Edellä mainittu liuos tehtiin happameksi HCl:llä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin MgSO^:llä ja väke-vöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahappoa (940 mg), sp. 125-126°C. Saanto: 25 %.
NMR (CDC13) : <$3,64 (5H, s), 6,05 (1H, d, J=4 Hz), 6,68 (1H, d, J=4 Hz).
IR (KBr): 3200, 2215, 1740 cm'1.
Esimerkki 4 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydrolyysi N-metyylipyrroli (1,62 g, 20,0 mmol) ja kloraali (3,20 g, 21.7 mmol) saatettiin reagoimaan toistensa kanssa dioksaanissa (5 ml) adduktin muodostamiseksi. Adduktiliuokseen lisättiin kalium-syanidin (5,70 g, 88 mmol) ja kaliumkarbonaatin (2,80 g, 20 mmol) liuos metanolissa (150 ml), ja seosta sekoitettiin 4 vrk. Seuraavien 3 vuorokauden aikana seokseen lisättiin annoksittain natriumhydrok-sidia (3,0 g, 75 mmol). Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 3, jolloin saatiin haluttua tuotetta, 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahappoa (1,50 g). Saanto: 50 %.
Esimerkki 5 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydrolyysi N-metyylipyrroli (1,62 g, 20,0 mmol) ja kloraali (3.20 g, 21.7 mmol) saatettiin reagoimaan toistensa kanssa dioksaanissa (5 ml) adduktin muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin kaliumsyanidin (6,20 g, 95 mmol) ja kaliumkarbonaatin (2,80 g) liuos metanolissa (100 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia.
___ - ΤΓ" .-- 10 66848
Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 3, jolloin saatiin samaa tuotetta (880 mg), saanto 27 %.
Esimerkki 6 - Adduktin muodostus ja syanointi/emäksinen hydrolyysi N-metyylipyrrolin (810 mg, 10 mmol) ja kloraalin (1,6 g, 10,7 mmol) liuosta eetterissä (10 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin poistettiin huoneen lämpötilassa tyhjössä ja jäännös liuotettiin metanoliin (30 ml). Tämä liuos lisättiin nat-riumsyanidin (3,0 g, 60 mmol) liuokseen vedessä (30 ml) ja seosta kuumennettiin öljyhauteessä -30-35°C:ssa samalla, kun siihen 20 tunnin aikana kaliumhydroksidia (2,6 g, 40 mmol) vedessä (15 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta pidettiin edelleen samassa lämpötilassa 2 tuntia. Sitten seos laimennettiin vedellä ja pestiin metyleeniklo-ridilla (orgaaninen liuos ei sisältänyt juuri lainkaan lähtöainetta) . Vesiliuos tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja uutettiin useita kertoja metyleenikloridilla. Uutteet yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluentti: hek-saani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin haluttua 5-syaani-l-metyyli-pyrroli-2-etikkahappoa (945 mg). Saanto: 58 %.
Esimerkki 7 - Syanointi/emäksinen hydrolyysi
Esimerkin 6 mukaisesti valmistettu addukti syanoitiin erilaisin esimerkin 6 yleisen menetelmän muunnoksin. Reaktio-olosuhteet ja saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:
Taulukko 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus Ajo Emäs Liuotin Lämpötila (°C) Saanto (%) 1 K2C03 DMSO-H20 40 37 2 KOH DMSO-H2O huoneen lämpötila 41 3 K2C03 DMSO-H20 40 - 45 45 4 KOH MeOH-H20 huoneen lämpötila 46 5 KOH MeOH-H20 35 55 11 66848
Esimerkki 8 - Asylointi
Magnesiumista (1,14 g, 46,9 m-atomia) ja p-bromitolueenista (8,20 g, 47,9 mmol) tetrahydrofuraanissa valmistettiin Grignard-reagenssi. Tähän liuokseen lisättiin 5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahapon (1,61 g, 9,8 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (5 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos tehtiin happameksi HCl:llä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväällä, jolloin saatiin 500 mg lähtöainenitriiliä. Vesikerros sai seistä huoneen lämpötilassa 2 viikkoa, sitten se uutettiin eetterillä, uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiteistä 1-metyy-li-5-p-toluoyylipyrroli-2-etikkahappoa (1,60 g), sp. 155-156°C. Saanto: 92 %.
NMR (CDC13): 2,37 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,06 (1H,d, J=4Hz), 6,62 (lH,d, J=4Hz), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,66 (2H, d, J= 8 Hz).
IR (KBr): 3425, 2940, 2900, 1700, 1600 cm”1.
Esimerkki 9 - Asylointi
Valmistettiin Grignard-reagenssi esimerkissä 8 kuvatulla tavalla magnesiumista (890 mg, 36,6 m-atomia) ja p-bromitolueenista (6,25 g, 36,5 mmol). Tähän liuokseen lisättiin 5-syaani-l-metyyli-pyrroli-2-etikkahapon (1,50 g, 9,14 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (15 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia. Seokseen lisättiin sitten vedellä kyllästettyä eetteriä, ja sitten lisättiin etikkahappoa (4 ml) ja vettä. Vesikerros pestiin metyleeni-kloridilla ja dioksaanilla (100 ml) ja siihen lisättiin väkevää HCl:ää (4 ml). Vesikerros sai seistä huoneen lämpötilassa vuorokauden ajan, sitten se uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,57 g haluttua 1-me-tyyli-5-p-toluoyylipyrroli-2-etikkahappoa. Vesikerrokseen lisättiin vielä dioksaania (50 ml), ja seos sai seistä 2 vrk, sitten sitä käsiteltiin samoin kuin edellä kuvattiin, jolloin saatiin vielä 400 mg haluttua tuotetta. Kokonaissaanto: 84 %.
Esimerkki 10 - Adduktin muodostus lisäämällä kationinvaihtaja- hartsia N-metyylipyrrolin (1,62 g, 20 mmol) liuokseen eetterissä (10 ml) lisättiin kloraalin (3,24 g, 22 mmol) liuos eetterissä ___ - Γ 12 66848 £ (10 ml). Seokseen lisättiin Aberlys -hartsia (160 mg) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 18 tuntia. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan siihen lisättiin trietyyliamiinia (0,3 ml), sitä sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten se suodatettiin Cerite-kerroksen lävitse. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin epäpuhdasta adduktia, l-metyyli-2-(22',21-trikloori-11-hydroksietyyli)pyrrolia (4,68 g) vaaleanruskeina prismoina .
Esimerkki 11 - Syanointi/emäksinen hydrolyysi Esimerkin 2 menetelmällä valmistettua l-metyyli-2-(2',2',2'-trikloori-1'-hydroksietyyli)pyrrolia (1,14 g, 5 mmol) liuotettiin seuraavassa taulukossa esitettyyn liuottimeen (15 ml). Liuokseen lisättiin vettä (15 ml) ja alkaliraetallisyanidia (määrä ilmoitettu taulukossa) ja sitten kaliumhydroksidia vedessä (10 ml) 6 tunnin aikana 45°C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun kaikki lähtöaine (kloraali-addukti) oli reagoinut (yön yli), reaktioseos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suurin osa liuottimesta haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin täsmälleen 50 ml:aan etyyliasetaattia. Osaa liuoksesta käsiteltiin eetteriin liuotetulla diatsometaanilla. Ylimääräinen diatsometaani poistettiin alennetussa paineessa, sisäiseksi standardiksi lisättiin trans-stilbeeniä, ja metyyli-5-syaani-l-metyylipyrroli-2-asetaatin saanto (teoreettinen saanto 5 mmol) määritettiin kaasukromatografialla (2 % EGA kolonni, 1 m, 160°C).
5-syaani-l-metyylipyrroli-2-etikkahapon valmistus
Ajo Liuotin Syanidi Syanidi, . KOH .
moolisuhdeaJ moolisuhdea Saanto % L etyleeni- NaCN 6 3 52,4 glykoli 2 metanoli NaCN 6 4 50,5 3 metanoli NaCN 6 3 52,9 4 metanoli NaCN 3 3 52,4 5 metanoli NaCN 3 3 47,8 6° metanoli NaCN 3 3 52,9 a) Moolimäärä lähtöaineen, l-metyyli-2-(2’,2',2’-trikloori-l1-hydroksietyyli) -pyrrolin yhtä moolia kohti b) KOH-liuos lisättiin 1,5 tunnin kuluessa.
Claims (8)
1. Menetelmä 5-asyyli-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on s 1 R'C n/^ch2cooh " I
0 R jossa R on C^_^alkyyli ja R' on _^alkyylifenyyli, tunnet-t u siitä, että 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahappo, jonka kaava on l II "^^CH-COOH NL | 2. R saatetaan reagoimaan kaavan R'MgX III mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja saatu reaktio-tuote hydrolysoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan III mukaista Grignard-yhdistettä käytetään enemmän kuin 2 moolia yhtä kaavan II mukaista 5-syaani-1-alkyyli-pyrroli-2-etikkahappojohdannaisen moolia kohti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että kaavan III mukainen Grignard-yhdiste on p-tolyyli-Grignard-yhdiste.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste on 5-syaani-1-metyyli-pyrroli-2-etikkahappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käytetty 14 66848 välituote, tunnettu siitä, että se on 5-syaani-1-alkyyli-pyrroli-2-etikkahappo.
6. Menetelmä 5-syaani-1-alkyylipyrroli-2-etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-alkyyli-2-(2',2,,2'-trihalogeeni-1'-hydroksietyyli)pyrroli, jonka kaava on ΓΊ ^N^^CHCX^ i l R OH jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syanointiaineen kanssa emäksisissä olosuhteissa.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syanointiaine on NaCN tai KCN ja että reaktioseokseen lisätään natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuotinseoksessa, jossa on dimetyy-lisulfoksidia ja vettä tai metanolia ja vettä. Il 15 66848
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14658277A JPS5481264A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | Preparation of 1-methyl-5-aroylpryrrole-2-acetic acid |
| JP14658177A JPS5490171A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 5-cyano-1-methylpyrrole-2-acetic acid and its preparation |
| JP14658277 | 1977-12-08 | ||
| JP14658177 | 1977-12-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783768A7 FI783768A7 (fi) | 1979-06-09 |
| FI66848B FI66848B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66848C true FI66848C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=26477382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783768A FI66848C (fi) | 1977-12-08 | 1978-12-07 | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238396A (fi) |
| AU (1) | AU529229B2 (fi) |
| CA (1) | CA1121364A (fi) |
| CH (1) | CH644103A5 (fi) |
| DE (1) | DE2852975C2 (fi) |
| DK (1) | DK553378A (fi) |
| ES (1) | ES475807A1 (fi) |
| FI (1) | FI66848C (fi) |
| FR (2) | FR2411180A1 (fi) |
| GB (1) | GB2014131B (fi) |
| IE (1) | IE47793B1 (fi) |
| IT (1) | IT1157750B (fi) |
| LU (1) | LU80620A1 (fi) |
| NL (1) | NL7811940A (fi) |
| PH (2) | PH15394A (fi) |
| SE (1) | SE435278B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359422A (en) * | 1979-04-09 | 1982-11-16 | Ethyl Corporation | Acid stabilized compositions of 2,2,2-trichloro-1-(N-hydrocarbylpyrryl-2)-ethanol |
| US4246175A (en) | 1979-05-29 | 1981-01-20 | Ethyl Corporation | Synthesis of 5-cyano-1-hydrocarbylpyrrole-2-acetic acid |
| US4335136A (en) * | 1980-04-18 | 1982-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines |
| EP0044485A1 (en) * | 1980-07-21 | 1982-01-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 2,3-diaryl-5(2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl)-ethyl)-1H-pyrroles |
| US4528382A (en) * | 1982-11-16 | 1985-07-09 | Mcneilab, Inc. | Imidoyl substituted pyrroles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313852A (en) * | 1960-06-03 | 1967-04-11 | Smith Kline French Lab | Trifluoromethyl substituted o-aminophenyl ketimines |
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| SE396949B (sv) * | 1970-06-15 | 1977-10-10 | Mcneilab Inc | Forfarande for framstellning av aroyl-substituerade pyrroler med terapeutisk verkan |
| BE794161A (fr) * | 1972-01-21 | 1973-07-17 | Mcneilab Inc | Acides 5-cinnamoyl-pyrrole-2-acetiques et leurs esters |
| US3803171A (en) * | 1972-01-21 | 1974-04-09 | Mc Neil Labor Inc | 5-phenylacetyl-pyrroles |
| US3998844A (en) * | 1975-06-02 | 1976-12-27 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
-
1978
- 1978-11-13 SE SE7811704A patent/SE435278B/sv unknown
- 1978-11-27 US US05/963,673 patent/US4238396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-04 GB GB7847086A patent/GB2014131B/en not_active Expired
- 1978-12-06 PH PH21894A patent/PH15394A/en unknown
- 1978-12-07 CA CA000317552A patent/CA1121364A/en not_active Expired
- 1978-12-07 ES ES475807A patent/ES475807A1/es not_active Expired
- 1978-12-07 NL NL7811940A patent/NL7811940A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-07 AU AU42313/78A patent/AU529229B2/en not_active Expired
- 1978-12-07 IT IT52240/78A patent/IT1157750B/it active
- 1978-12-07 DE DE2852975A patent/DE2852975C2/de not_active Expired
- 1978-12-07 DK DK553378A patent/DK553378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-07 FR FR7834471A patent/FR2411180A1/fr active Granted
- 1978-12-07 FI FI783768A patent/FI66848C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 LU LU80620A patent/LU80620A1/de unknown
- 1978-12-07 IE IE2419/78A patent/IE47793B1/en unknown
- 1978-12-07 CH CH1248078A patent/CH644103A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-04-13 FR FR7909463A patent/FR2414040A1/fr active Granted
- 1979-11-08 PH PH23259A patent/PH17068A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI783768A7 (fi) | 1979-06-09 |
| LU80620A1 (de) | 1979-06-15 |
| US4238396A (en) | 1980-12-09 |
| SE435278B (sv) | 1984-09-17 |
| NL7811940A (nl) | 1979-06-12 |
| FR2414040A1 (fr) | 1979-08-03 |
| SE7811704L (sv) | 1979-06-09 |
| IE47793B1 (en) | 1984-06-27 |
| IE782419L (en) | 1979-06-08 |
| PH15394A (en) | 1982-12-23 |
| DE2852975A1 (de) | 1979-06-13 |
| CH644103A5 (de) | 1984-07-13 |
| FR2411180B1 (fi) | 1982-07-09 |
| PH17068A (en) | 1984-05-24 |
| ES475807A1 (es) | 1979-04-16 |
| FI66848B (fi) | 1984-08-31 |
| GB2014131B (en) | 1982-09-02 |
| IT7852240A0 (it) | 1978-12-07 |
| FR2411180A1 (fr) | 1979-07-06 |
| AU529229B2 (en) | 1983-06-02 |
| GB2014131A (en) | 1979-08-22 |
| DK553378A (da) | 1979-06-09 |
| AU4231378A (en) | 1979-06-14 |
| CA1121364A (en) | 1982-04-06 |
| IT1157750B (it) | 1987-02-18 |
| FR2414040B1 (fi) | 1982-03-05 |
| DE2852975C2 (de) | 1982-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69711391T2 (de) | Verbessertes verfahren zum herstellen von geschützten 3,4-dihydroxybuttersäure estern | |
| EP1351963B1 (en) | A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds | |
| EA010883B1 (ru) | Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола | |
| JP2012528104A (ja) | 中間体としてのスピロエポキシド | |
| Grimm et al. | 2-Siloxy-substituted methyl cyclopropanecarboxylates as building blocks in synthesis: efficient one-pot conversion to. gamma.-butyrolactones | |
| US5030735A (en) | Process for the preparation of insecticidal, acaricidal and nematicidal 2-aryl-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds | |
| US6278001B1 (en) | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping | |
| US4910326A (en) | β-ketonitrils | |
| FI66848C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkylpyrrol-2-aettiksyraderivat den i foerfarandet anvaenda mellanprodukten och dess framstaellning | |
| Wardrop et al. | Total synthesis of (−)-dysibetaine via a nitrenium ion cyclization–dienone cleavage strategy | |
| Machida et al. | The highly syn-selective Michael reaction of enamines with 2-(1-alkenyl)-1, 3-dioxolan-2-ylium cations generated from 2, 2-dimethoxyethyl 2-alkenoates in situ | |
| AU2010100309A4 (en) | A process for the preparation of cyanoalkylpropionate derivatives | |
| Xiong et al. | Diastereoselective synthesis of pitavastatin calcium via bismuth-catalyzed two-component hemiacetal/oxa-Michael addition reaction | |
| AU646480B2 (en) | Process for the preparation of insecticidal acaracidal and nematicidal 2-aryl-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds | |
| US5599952A (en) | Methods of producing carboxylic acid ester derivatives and intermediates for use in the methods | |
| Coppola | The chemistry of 2h‐3, 1‐benzoxazine‐2, 4 (1H)‐dione (isatoic anhydride). 17 Synthesis of 2‐alkyl‐4‐quinolone alkaloids via a one‐step reaction of N‐methylisatoic anhydride with methyl ketone enolates | |
| US4100184A (en) | Process for producing 3-cyanomethyl cyclopentanone derivatives | |
| KR100475244B1 (ko) | 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법 | |
| Reddy et al. | Palladium-catalyzed addition of hydroxylamine derivatives to Baylis–Hillman acetate adducts | |
| Ohwada et al. | Acyliminium cyclization of several chiral N-alkenylsuccinimide derivatives. | |
| US4357278A (en) | Process for synthesizing estrone or estrone derivatives | |
| KR820001236B1 (ko) | 5-아실-1-하이드로카빌피롤-2-초산의 제조방법 | |
| Edgar et al. | Antineoplastic agents. 58. Synthesis of 3-aryl-5-bromo-2 (5H)-furanones | |
| PL209717B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli diketonów bicyklicznych | |
| US6420612B1 (en) | Bicycloheptene derivatives and processes for the preparation of the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER |