DE69711391T2 - Verbessertes verfahren zum herstellen von geschützten 3,4-dihydroxybuttersäure estern - Google Patents

Verbessertes verfahren zum herstellen von geschützten 3,4-dihydroxybuttersäure estern

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (S)-3-Hydroxybutyrolacton und ein Derivat, Methyl-(S)- 3,4-O-isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat, sind optisch aktive Ausgangsmaterialien bei der Herstellung des [R-(R*,R* )]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1- heptansäure-calciumsalzes (2 : 1) (Atorvastatin), eines neuen HMG-CoA-Reduktaseinhibitors (Nanninga et al., Tetrahedron Lett., 1992; 33: 2279).
  • Chirale Dihydroxybuttersäuren und die entsprechenden Ester, Lactone und Derivate erwiesen sich als wertvolle chemische Spezies. Zusätzlich zu wertvollen Zwischenprodukten bei Synthesearbeiten für Naturprodukte (vgl. Benezra et al., J. Org. Chem., 1985; 50: 1144; Hanessian et al., Can. J. Chem., 1987; 65: 195; Ahn et al., Tetrahedron Lett., 1992: 507) wurde eine Anzahl klinischer Anwendungen offenbart. (S)-3-Hydroxybutyrolacton wurde als Mittel gegen Völlegefühl (Okukado et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988; 61: 2025) sowie als Verstärkungsmittel für neuroleptische Arzneimittel (Fuxe et al., United States Patent Nr. 4 138 484) angegeben.
  • Offensichtlich besteht ein Bedarf nach einem einfachen und kostengünstigen Verfahren zur industriellen Herstellung von (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure, (S)-3-Hydroxybutyrolacton und Derivaten dieser chiralen Moleküle. Über eine große Anzahl komplexer Synthesen in kleinem Maßstab wurde berichtet, was den Wert dieser Verbindungen belegt.
  • Über die Herstellung von Methyl-(S)-3,4-O-isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat wurde in der Literatur berichtet. Es wurde durch Reduktion von Dimethylmalat mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex/NaBH&sub4; und anschließende säurekatalysierte Reaktion mit Dimethoxypropan unter Bildung des Acetonids hergestellt (Saito et al., Chem. Lett., 1984: 1389; Tetrahedron, 1992; 48: 4067).
  • Das Acetonid wurde aus Isoascorbinsäure über eine mehrstufige Reaktionsfolge hergestellt, jedoch war die Ausbeute aufgrund der Instabilität eines Zwischenprodukts in der Synthesestrategie sehr niedrig (Tanaka et al., Synthesis, 1987: 570). Der Ethylester des Acetonids kann aus D- Isoascorbinsäure auf einem ähnlichen mehrstufigen Weg hergestellt werden (Abushanab et al., Synth. Co mm., 1989; 19: 3077). Eine von racemischem Dimethylmalat ausgehende enzymatische Trennung wurde ebenfalls zur Herstellung des Acetonidmethylesters im kleinen Maßstab verwendet (Benezra et al., J. Org. Chem., 1985; 50: 1144).
  • Ein weiteres angegebenes Verfahren (Williams et al., Tetrahedron Lett., 1988; 29: 5087) umfasst die direkte Oxidation des entsprechenden Acetonidaldehyds mit alkoholischem Brom, wobei der Acetonidmethylester in guter Ausbeute gebildet wird.
  • Obwohl eine Vielzahl von Wegen zu diesem Acetonidester existiert, umfassen sie alle entweder teure Ausgangsmaterialien, schwierig zu handhabende Reagenzien oder mehrstufige Reaktionsfolgen.
  • In der Literatur existieren eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure und dem entsprechenden inneren Ester (S)-3-Hydroxybutyrolacton. Über die Oxidation von wasserlöslichen Kohlenhydraten zu (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure und dem entsprechenden Lacton (S)-3-Hydroxybutyrolacton wurde berichtet (Hollingsworth, US-Patent Nr. 5 292 939; 5 319 110 und 5 374 773). Es wird jedoch nicht erörtert, wie das Produkt (S)-3-Hydroxybutyrolacton außer durch Chromatographie zu isolieren ist. Dieses Hydroxylacton ist aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit des Moleküls und der leichten Zersetzung/Dehydratation bei den zur Reinigung durch Destillation erforderlichen hohen Temperaturen aus dem Reaktionsgemisch sehr schwierig zu isolieren. Die in diesen Patenten erörterte Herstellung wird bei einer hohen Verdünnung, vermutlich aufgrund der stark exothermen Natur der Oxidation durchgeführt. Außerdem liefert diese Herstellung das Hydroxylacton ((S)-3-Hydroxybutyrolacton) nicht in den angegebenen Ausbeuten. Daher ist dieses Verfahren einer industriellen wirtschaftlichen Herstellung von (S)-3-Hydroxybutyrolacton nicht leicht zugänglich. Ferner erörtern die obigen Patente nicht die Herstellung von Estern von (S)-3,4-O-Isopropyliden-3,4-dihydroxybutyrat direkt aus Kohlenhydratoxidationsreaktionsgemischen.
  • Über die Herstellung von (S)-3-Hydroxybutyrolacton wurde bei einem von (S)-Äpfelsäure ausgehenden mehrstufigen Verfahren berichtet (Prestwich et al., J. Org. Chem., 1981; 46: 4319). Über einen etwas kürzeren Weg ausgehend von entweder (S)-Äpfelsäure oder Asparaginsäure wurde berichtet (Larcheveque et al., Synth. Commun. 1986; 16: 183), obwohl die optische Umwandlung von Asparaginsäure in Äpfelsäure aufgrund der Racemisierung eines Zwischenprodukts nicht 100% betrug. Ester von (S)-Äpfelsäure wurden ebenfalls verwendet (Saito et al., Chem. Lett., 1984: 1389), wobei Boran-Dimethylsulfid/Natriumborhydrid verwendet wurde, um die Dihydroxyester herzustellen und anschließend eine säurekatalysierte Cyclisierung zu (S)-3-Hydroxybutyrolacton durchzuführen.
  • Über ein sechsstufiges Verfahren ausgehend von D-Isoascorbinsäure wurde berichtet (Tanaka et al., Synthesis, 1987: 570), doch erfordert es eine Diastereomerentrennung und es wurde lediglich im kleinen Maßstab mit Reinigung durch Silicagelchromatographie durchgeführt.
  • Die Oxidation und säurekatalysierte Cyclisierung von 6-(2,3-Dihydroxypropyl)-1,3-dioxin-4-on ergab (S)-3- Hydroxybutyrolacton in hoher optischer Reinheit, bringt jedoch ein sechstufiges Verfahren mit sich (Sakaki et al.; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991: 434).
  • Die durch Kaninchenmuskealdolase katalysierte Kondensation von 3-Hydroxy-4-oxobutanoat mit Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) ergab (S)-3-Hydroxybutyrolacton mit hervorragender optischer Reinheit im kleinen Maßstab (Whitesides et al., J. Org. Chem., 1993; 58: 1887).
  • Über die Herstellung von (S)-3,4-Dihydroxybuttersäure ausgehend von (R)-3-Chlor-1,2-propandiol über Cyanierung und Hydrolyse des Dihydroxnitrils wurde berichtet (Inoue et al., US-Patent Nr. 4 994 597). Die Oxidation des entsprechenden Hydroxyketons mit Perhexahydrobenzoesäure ergibt das 3-Hydroxybutyrolacton (Cotarca et al., internationale veröffentlichte Patentanmeldung, WO 94/29294), jedoch wurde nichts über die chirale Reinheit berichtet.
  • Das entgegengesetzte Enantiomer wurde durch Hefereduktion und Cyclisierung des entsprechenden Ketoesters hergestellt (Seebach et al., Synthesis, 1986: 37). L-Ascorbinsäure (Luk et al., Synthesis, 1988: 226; Tanaka et al., Synthesis, 1987: 570) wurde zur Synthese von (R)-3-Hydroxybutyrolacton über mehrstufige Verfahren verwendet.
  • Über die Antipodentrennung von racemischen Hydroxylactonen unter Verwendung von Lipase wurde berichtet (Miyazawa et al., US-Patent Nr. 5 084 392), sie krankt jedoch an einem nur mäßigen Enantiomerenüberschuss und Verlust des entgegengesetzten Enantiomers. Lange Reaktionsdauern werden ebenfalls bei diesem Verfahren berichtet. Die Carbonylierung von Glycidol unter Verwendung eines Cobaltkatalysators wurde angewandt, sie erfordert jedoch hohe Drücke zum Erreichen einer Carbonylierung und sie erzeugt eine beträchtliche Menge von ungesättigtem Ester. Die Verwendung eines chiralen Glycidols in dem Verfahren zur Bereitstellung optisch aktiver Lactone wird nicht angesprochen (Brima et al., US-Patent Nr. 4 968 817). Eine säurekatalysierte Entschützung und anschließende Lactonisierung von Methyl-(R)- 3,4-O-isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat wurde zur Herstellung von (R)-3-Hydroxybutyrolacton verwendet (Luk et al., Synthesis, 1988: 226; Tanaka et al., Synthesis, 1987: 570). Der entsprechende cyclohexylidengeschützte Ester von Methyl-(S)-3,4-dihydroxybutyrat wurde mit verdünnter wässriger Säure entschützt und lactonisiert, wobei (S)-3- Hydroxybutyrolacton gebildet wurde (Tanaka et al., Synthesis, 198: 570).
  • Über die direkte Bildung des Acetonidmethylesters aus einem ähnlichen Hydroxylacton wurde in der Literatur berichtet, jedoch verwendet dieses Verfahren ein gereinigtes Lacton als Ausgangsmaterial (Larcheveque et al., Tetrahedron, 1987; 43: 2303).
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein kostengünstiger, skalierbarer direkter Weg zu Estern von (S)-3,4-O- Isopropyliden-3,4-dihydroxybuttersäure und (S)-3-Hydroxyutyrolacton aus einer Kohlenhydratquelle.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
  • worin R und R¹ unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen sind; und R² Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, durch:
  • Stufe (a) Behandeln eines Kohlenhydratsubstrats in einem Lösemittel mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base und anschließendes Ansäuern mit einer Säure zur Bildung eines Gemischs, das eine Verbindung der Formel IV
  • und Glykolsäure umfasst;
  • Stufe (b) Entfernen des Lösemittels zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel II
  • Stufe (c) Behandeln des die Verbindung der Formel II enthaltenden Gemischs mit einem Alkohol der Formel VI
  • R²-OH VI
  • worin R² wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel V
  • worin R² wie im vorhergehenden definiert ist; und Stufe (d) Behandeln des eine Verbindung der Formel V enthaltenden Gemischs mit einer Verbindung der Formel III
  • worin R, R¹ und R² wie im vorhergehenden definiert sind; in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel I.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
  • worin R² Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, durch: Stufe (a) Behandeln eines Kohlenhydratsubstrats in einem Lösemittel mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base und anschließendes Ansäuern mit einer Säure zur Bildung eines Gemischs, das eine Verbindung der Formel IV
  • und Glykolsäure umfasst;
  • Stufe (b) Entfernen des Lösemittels zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel II
  • Stufe (c) Behandeln des die Verbindung der Formel II enthaltenden Gemischs mit einem Alkohol der Formel VI
  • R²-OH VI
  • worin R² wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel V
  • worin R² wie im vorhergehenden definiert ist; und Stufe (d) Behandeln des eine Verbindung der Formel V enthaltenden Gemischs mit einer Verbindung der Formel IIIa
  • H&sub3;C-C(OR²)&sub3; IIIa
  • worin R² wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und er umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, tert.-Amyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und dergleichen.
  • "Alkalimetall" ist ein Metall in der Gruppe IA des Periodensystems und es umfasst beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium und dergleichen.
  • "Erdalkalimetall" ist ein Metall in der Gruppe IIA des Periodensystems und es umfasst beispielsweise Calcium, Barium, Strontium und dergleichen.
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein neues, verbessertes, ökonomisches und wirtschaftlich günstiges Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und Formel Ia. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist mit dessen erstem Aspekt in Reaktionsschema I skizziert.
  • Die Verbindung der Formel IV wird aus einem Kohlenhydratsubstrat, wie beispielsweise einem wasserlöslichen Kohlenhydrat, einem Disaccharid oder größeren Oligomeren, beispielsweise Lactose, Maltose, Maltodextrinen und dergleichen, durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. dgl., einem Erdalkalimetallhydroxid, beispielsweise Calciumhydroxid u. dgl., in einem Lösemittel, wie beispielsweise Wasser u. dgl., bei etwa 25ºC bis etwa 80ºC während etwa 2 bis etwa 24 h und anschließendes Ansäuern des Reaktionsgemischs mit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., auf einen pH-Wert von etwa 0 bis etwa 3 hergestellt, wobei ein Gemisch erhalten wird, das die Verbindung der Formel IV, Glykolsäure und organische Nebenprodukte enthält. Vorzugsweise wird die Reaktion mit Lactose und Wasserstoffperoxid in Wasser in Gegenwart von Natriumhyroxid bei etwa 65ºC bis 75ºC während etwa 4 bis etwa 10 h und anschließendem Ansäuern mit einer 37%igen Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von weniger als 1,5 durchgeführt.
  • Das Lösemittel wird beispielsweise durch Destillation bei einer Temperatur von etwa 35ºC bis etwa 75ºC unter Vakuum zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV in das Lacton der Formel II entfernt. Vorzugsweise wird das Lösemittel durch Destillation unter Vakuum bei einer Temperatur von bis zu etwa 65ºC entfernt.
  • Das Gemisch, das die Verbindung der Formel II enthält, wird in einem Alkohol der Formel VI, worin R² Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol u. dgl., ist, aufgenommen und die Nebenproduktsalze werden durch Filtration entfernt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel II in Methanol aufgenommen. Ein Säurekatalysator, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl., wird dem obigen Alkoholgemisch zugesetzt und das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur bis 1 etwa Rückflusstemperatur des Lösemittels etwa 5 min bis etwa 3 h umgesetzt. Vorzugsweise ist der Säurekatalysator Salzsäure und das Gemisch wird etwa 2 h unter Rückflußkühlung umgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile werden beispielsweise durch Destillation bei etwa atmosphärischem Druck bis zur Destillation unter Vakuum bei etwa 75ºC entfernt, bis kein weiteres Nebenprodukt Glykolatester abdestilliert. Vorzugsweise wird das Lösemittel durch Destillation bei atmosphärischem Druck und eine anschließende Destillation unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 75ºC entfernt. Zu dem Reaktionsgemisch, das die Verbindung der Formel II enthält, werden ein Alkohol mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, n-Butanol u. dgl., und ein Säurekatalysator, wie beispielsweise eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure u. dgl., eine organische Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure u. dgl., gegeben und das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur bis zu Rückflusstemperatur des Lösemittels während etwa 30 min bis etwa 8 h umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wird, die nicht isoliert wird, sondern mit einer Verbindung der Formel III, worin R und R¹ jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen sind und R² Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise Dimethoxypropan, Diethoxypropan u. dgl., umgesetzt wird und das Gemisch bei etwa Raumtemperatur bis zu Rückflusstemperatur des Lösemittels während etwa 30 min bis etwa 8 h umgesetzt und anschließend, beispielsweise durch Destillation, vom Lösemittel befreit wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Die Verbindung der Formel I wird aus dem rohen Reaktionsgemisch durch Destillation unter Vakuum isoliert. Vorzugsweise wird die Reaktion in Methanol und Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure während etwa 1 h mit einer anschließenden Entfernung des Lösemittels durch Destillation durchgeführt. Nach der Entfernung des überschüssigen Lösemittels wird eine Verbindung der Formel I aus dem rohen Reaktionsgemisch durch Destillation unter Vakuum isoliert.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird mit dessen zweitem Aspekt in Reaktionsschema II skizziert.
  • In einer analogen Weise unter Verwendung der zur Herstellung einer Verbindung der Formel I verwendeten Methodik wird eine Verbindung der Formel Ia, worin R wie oben definiert ist, aus einem Kohlenhydratsubstrat hergestellt. Die Verbindung der Formel V wird daher mit einem Orthoester der Formel IIIa, worin R² wie oben definiert ist, wie beispielsweise Trimethylorthoacetat, Triethylorthoacetat u. dgl., behandelt, wobei eine Verbindung der Formel Ia gebildet wird.
  • Verbindungen der Formel III und der Formel IIIa sind entweder bekannt oder können nach einschlägig bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • (S)-3-Hydroxybutyrolacton und Methyl-(S)-3,4-O-isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat (wie im vorhergehenden beschrieben) können als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von Ethyl-(S)-4-brom-3-hydroxybutanoat durch Behandlung mit HBr in Essigsäure und anschließende Veresterung mit Ethanol (Taoka et al., japanische Patentanmeldung JP 90-271608, eingereicht am 10.9.90). oder durch Behandlung mit Trimethylsilylbromid und Ethanol (Larcheveque et al., Tetrahedron, 1990; 46: 4277) verwendet werden.
  • T. Nanninga et al., Tetrahedron Letters, 1992; 33: 2279 offenbaren die Verwendung von Ethyl-(S)-4-brom-3-hydroxybutanoat bei der Herstellung von Ethyl-(R)-4-cyano-3- hydroxybutanoat, das bei der Herstellung des [R-(R*,R*)]-2- (4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-heptansäure-calciumsalzes (2 : 1) (Atorvastatin), das als Hypolipidämie- und Hypocholesterinämiemittel verwendbar ist, verwendet wird. Eine Verbindung der Formel Ia kann ebenfalls bei der Herstellung von Atorvastatin verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung zur Angabe des vorliegenden Verfahrens, der Herstellung von Ausgangsmaterialien und der Verwendung von Methyl-(S)-3,4-O- isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat, einer Verbindung der Formel I, die durch das vorliegende Verfahren erhalten wird, zur Herstellung von (S)-3-Hydroxybutyrolacton, das zur Herstellung von (R)-4-Brom-3-hydroxybutyrat verwendet wird, das zur Herstellung von Ethyl-(R)-4-cyano-3-hydroxybutanoat verwendet wird, das wiederum zur Herstellung von (5R)-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoat verwendet wird, das wiederum zur Herstellung von (4R-cis)- 1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4- acetat verwendet wird, das wiederum zur Herstellung von (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4-acetat verwendet wird, das wiederum zur Herstellung von (2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N, 4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H- pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid oder dem Hydroxysäuresalz [R-(R*,R*)]-2-('4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5- (1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamirio)carbonyl]-1H- pyrrol-1-heptansäure-calciumsalz (2 : 1), entsprechend dem geöffneten Lactonring der im vorhergehenden genannten Verbindung, Atorvastatin, das als Hypolipidämie- und Hypocholesterinämiemittel verwendbar ist, verwendet wird.
  • Die Beispiele 2 bis 8 und A betreffen Ausgangs- oder Zwischenprodukte, die nicht von den Ansprüchen umfasst sind und mit "(nicht beansprucht)" markiert sind. REAKTIONSSCHEMA I REAKTIONSSCHEMA II
    • Beispiel 1 Methyl-(S)-3,4-O-isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat
  • In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement und einem Rückflußkühler ausgestatteten 1-1-Rundkolben wurden 250 g (694 mmol) Lactosemonohydrat, 250 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde auf 65-75ºC erhitzt. Sobald die Aufschlämmung diese Temperatur besaß, wurden 200 ml einer Natriumhydroxidlösung (122 g, 1,53 mol 50%iges Natriumhydroxid auf dieses Volumen verdünnt) und 200 ml Wasserstoffperoxid (H&sub2;O&sub2;) (35%, 75,0 g, 772 mmol auf dieses Volumen verdünnt) gleichzeitig durch peristaltische Pumpen über einen Zeitraum von 7-10 h zugegeben. Die Temperatur der exothermen Reaktion wurde während der Zugabe zwischen 65 und 80ºC gehalten. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Temperatur 1 h lang bei Reaktionstemperatur gehalten, anschließend sich langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Sobald ein Peroxidtest negativ war, wurde das Gemisch auf einen ph-Wert von < 1,5 mit einer 37%igen Salzsäure(HCl)lösung) (128 ml, 1,54 mol) angesäuert. Das Wasser wurde durch Destillation bei Laborvakuum mit einer Kolbentemperatur von bis zu 65ºC entfernt. Das mit Natriumchlorid gesättigte Öl wurde langsam gekühlt, mit 200 ml Methanol (MeOH) versetzt, das Cemisch wurde unter Rückflußkühlung erhitzt und anschließend über einen Frittentrichter filtriert. Der Salzkuchen wurde mit weiteren 2 · 50 ml MeOH gewaschen. HCl (wasserfrei, 3,6 g) wurde zu den vereinigten Methanolfiltraten gegeben und das Gemisch wurde 2 h unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Lösemittel wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck entfernt. Dann wurde eine Kurzwegdestillationssäule angebracht und das Gemisch wurde unter Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 75ºC destilliert, bis kein weiteres Methylglykolat abdestillierte. Weitere 150 ml MeOH und 3,5 g HCl wurden zugegeben, unter Rückflußkühlung wurde 1-2 h erhitzt und das verbliebene Glykolat wurde dann durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Inhalt wurde auf 50-55ºC gekühlt und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml MeOH wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60-65ºC erhitzt, während Dimethoxypropan (400 ml) über einen Zugabetrichter während 1-2 h zugegeben wurde, und dann eine weitere Stunde bei 60-65ºC gehalten. Sobald die Reaktion beendet war, wurde das Lösemittel bei atmosphärischem Druck entfernt und zur Rückgewinnung aufgefangen. Eine Kurzwegdestillationssäule wurde angebracht und die Fraktion, die bei 63ºC bis 90ºC (Dampftemperatur) bei 453,3 Pa (3,4 mm Hg) abdestillierte, wurde als das rohe Methyl-(S)-3,4-O-isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat in einer Ausbeute von 59,7 g (44,5%) mit einer Reinheit von 89,9% gemäß Gasphasenchromatographie (VPC) aufgefangen. Dieses Material war zur Verwendung als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Ethyl-(R)-4-cyano- 3-hydroxybutanoat, einem wichtigen Zwischenprodukt bei der Synthese von Atorvastatin (Nanninga et al., Tetrahedron Lett., 1992; 33: 2279) ausreichend rein. Material höherer Reinheit kann bei Bedarf durch fraktionierte Destillation erhalten werden.
  • Protonenresonanzspektroskopie (¹H-NMR) (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 4,43 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 15,8, 6,0 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). Kohlenstoff-NMR (¹³C-NMR) (50 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 170, 9, 109,2, 72,0, 69,1, 51,6, 38,8, 26,8, 25, 5.
    • Beispiel 2 (S)-3-Hydroxybutyrolacton (nicht beansprucht)
  • In einen mit einem Magnetrührstäbchen ausgestatteten 250-ml-Kolben wurden 10,0 g des Acetonids aus Beispiel 1 (nach VPC-Analyse 95,1% rein), 50,0 ml Tetrahydrofuran (THF) und 10 ml 1,0 M HCl gegeben. Der Inhalt wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt, bis eine VPC-Analyse den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Der Inhalt des Kolbens wurde zur Entfernung der gesamten Lösemittel bei Laborvakuum bei einer Temperatur von 50-55ºC destilliert, wobei 5,80 g eines dunkellohfarbenen Öls erhalten wurden (nach VPC 95,7% rein, Ausbeute 99,5%).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 4,63 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 10,2, 4,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 3,56 (bs, 1H)r 2,73 (dd, J = 18,0, 5,9 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 18,0, 1,2 Hz, 1H).
  • ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 176,9, 76,2, 67,3, 37,7.
    • Beispiel 3 Ethyl-(R)-4-brom-3-hydroxybutanoat (nicht beansprucht)
  • In einen mit einem Magnetrührstäbchen und Stickstoff (N&sub2;)-Einlass ausgestatteten 50-ml-Rundkolben wurden 2,13 g (S)-3-Hydroxybutyrolacton (Beispiel 2) (nach VPC 95,7% rein) und 5,0 ml Essigsäure gegeben. Der Kolben wurde unter Verwendung eines Eisbades gekühlt und 9,0 ml 33%iger Bromwasserstoff (HBr) in Essigsäure wurden tropfenweise während mehrerer Minuten zugegeben, wobei dann das Eisbad entfernt wurde und das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht unter N&sub2; gerührt wurde. Weitere 1,0 ml von 33% HBr in Essigsäure wurden zugegeben, wenn VPC angab, dass die Reaktion nicht vollständig war, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Gießen in Ethylalkohol (85 ml) abgeschreckt und unter Rückflußkühlung erhitzt, bis die Reaktion vollständig war (8 h). Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen, mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonat(NaHCO&sub3;)lösung) (25 ml), Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde destilliert und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 1,74 g (41,5%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 4,20 (m, 1H), 4,18 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 171,5, 67,6, 60,9, 39,4, 37,2, 14,0.
    • Beispiel 4 (5R)-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoat (nicht beansprucht) Stufe A: Herstellung von (R)-4-cyano-3-hydroxybuttersäureethylester
  • In einen Reaktor von 50 Gallonen, der eine Lösung von 2,2 kg (44 mol) in 40 l entmineralisiertem Wasser gelöstem Natriumcyanid enthielt, wurden 7 kg (33 mol) in 8 l Ethanol gelöstem (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäureethylester (Beispiel 3) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (65 l) wurde zugegeben, das Gemisch wurde gerührt und die Schichten wurden sich trennen gelassen. Die untere wässrige Schicht wurde in ein Gefäß von 50 Gallonen, das 2,5 kg Natriumchlorid und 65 l Ethylacetat enthielt, übertragen, das Gemisch wurde gerührt und die Schichten wurden sich trennen gelassen, und die untere wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die organischen Schichten wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 3,1 kg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Kp 110-125ºC, 0,5 mm Hg.
  • Optische Drehung [&alpha;]D²&sup5; = -33,1º c = 1,08, Chloroform)
  • VPC: 30-m-DB-5-Kapillarsäule 100 (2) bis 280 (15) mit 15 ºC/min. Retentionszeit 7,28 min. Fläche 95,6%.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 4,36 (q, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,84 (bs, 1H), 2,64 (m, 4H), 1,29 (t, 3H).
    • Stufe B: Herstellung von (5R)-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5- hydroxy-3-oxo-hexanoat
  • Zu einer gerührten -50ºC kalten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (100 kg, 2 M) in Tetrahydrofuran-Heptan wurde tert.-Butylacetat (30 kg, 255 mol) gegeben und anschließend mit 3 kg Tetrahydrofuran gespült, und das Gemisch wurde 50 min lang von -45ºC auf -5ºC gerührt. (R)-4-Cyano-3- hydroxybuttersäureethylester (Stufe A) (10 kg, 64 mol) wurde dann als Lösung in 30 kg Tetrahydrofuran zu dem obigen Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei -5ºC bis -30ºC gerührt und in 240 l einer 0ºC kalten 2,8 N wässrigen Salzsäurelösung überführt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 kg Ethylacetat extrahiert, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 36 kg Ethylacetat erneut extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes (5R)-1,1-Dimethylethyl-6- cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoat gebildet wurde, das nicht isoliert wurde. Eine kleine Probe wurde durch Säulenchromatographie auf Flash-Silicagel unter Elution mit 1 : 1 Hexan : Ethylacetat gereinigt.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): 4,40 (m, 1H), 3,58 (bs, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • Massenspektrum (MS) (EI) m/e (%): 229 (3), 228 (26), 173 (10), 172 (100), 154 (62), 112 (30), 59 (50), 57 (77).
    • Beispiel 5 (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomcthyl-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4-acetat (nicht beansprucht) Stufe A: Herstellung von [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6- cyano-3,5-dihydroxyhexanoat
  • Rohes (5R)-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoat (Beispiel 4), etwa 52 mol, wurde in 90 l Tetrahydrofuran und 19 l Methanol unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Diese Lösung wurde auf -85ºC gekühlt und 24 l einer 50%igen Lösung von Methoxydiethylboran in Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -97ºC gekühlt und 3,6 kg (126 mol) Natriumborhydrid wurden in 0,2- kg-Portionen während 3 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen -93ºC und -85ºC während 5 h gehalten und sich auf Raumtemperatur erwärmen und 10 h unter Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 7,5 l (118,5 mol) Essigsäure gequencht und durch. Vakuumdestillation zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde mit 40 l Methanol gelöst, durch Vakuumdestillation eingeengt, erneut mit 44 l Methanol gelöst und durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 90 l Ethylacetat aufgenommen und mit 30 l entionisiertem Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde durch Vakuumdestillation eingeengt, wobei die Titelverbindung [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6- cyano-3,5-dihydroxyhexanoat erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe B: Herstellung von (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6- cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat
  • Rohes [R-(R*,R*)]-1,1-Dimethylethyl-6-cyano-3,5- dihydroxyhexanoat (Stufe A) (etwa 50 mol) wurde in 67,5 l 2,2-Dimethoxypropan und 38,0 l Aceton gelöst. Methansulfonsäure (167 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50 l wässriger Natriumbicarbonatlösung und 80 l Ethylacetat wurden das Reaktionsgemisch gerührt, die Schichten getrennt und die organische Schicht mit 80 l Hexan verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 100 l Wasser gewaschen. Nach dem Einengen durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand in 80 l warmem Hexan gelöst. Beim Abkühlen bildeten sich Kristalle, die 10,1 kg Produkt als weißlichen Feststoff nach der Gewinnung durch Filtration und Trocknen ergaben. Dieses Material wurde durch Auflösen in 80 l Heptan durch Erwärmen auf 50ºC, langsames Abkühlen auf 10ºC und Gewinnen des Produkts durch Flitration umkristallisiert. Nach dem Trocknen wurden 9,1 kg (4R-cis)-1,1-Dimethyl-6- cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat als weißlicher Feststoff erhalten. Fp 64,7-68ºC.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 4,32 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 2,5-2,7 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 6,2 Hz, 15,4 Hz, 1H), 1,79 (dt, J = 2,5 Hz, 12,1 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (m, 1H).
  • ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 19,74, 25,09, 28,24, 29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48, 116,68, 169,75.
  • Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC/MS) m/e: 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.
  • Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie (FTIR) (KBr): 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7, 1293,7, 1309,1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5, 2996,4 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 6 (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4-acetat (nicht beansprucht)
  • Eine Lösung von 8,2 kg (30,5 mol) (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat (Beispiel 5) in 100 l Methanol, die 15 kg wasserfreies Ammoniak enthielt, wurde mit Wasserstoffgas unter 50 Pfund pro Quadratinch (psi) bei 30ºC in Gegenwart einer Aufschlämmung von 8 kg von mit 1% Molybdän dotiertem Raneynickel umgesetzt. Nach 6 h, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde das Gemisch auf 20ºC gekühlt, die Atmosphäre belüftet und durch Stickstoff ausgetauscht und die Aufschlämmung filtriert, durch Destillation eingeengt und unter Vakuum destilliert, wobei 7,8 kg von zu 96% reinen (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat als klares Öl erhalten wurde.
  • Kp 125-135ºC bei 0,5 mm Hg.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): 4,12 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 15,1 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 15,1 Hz, 6,2 Hz, 1H), 1,35-1,45 (m, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,22 (s, 3H), 1,0-1,2 (m, 1H).
  • ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 169,8, 98,4, 80,2, 67,2, 66,1, 42,6, 39,8, 38,3, 36,5, 30,0, 28,0, 19,6.
  • GC/MS m/e: 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
  • FTIR (pur): 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9, 3382,2 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 7 (±)-4-Fluor-&alpha;-[2-methyl-1-oxopropyl]-&gamma;-oxo-N,&beta;-diphenylbenzolbutanamid-Gemisch der [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- und [S-(R*,S*)]-Isomere (nicht beansprucht) Stufe A: Herstellung von 4-Methyl-3-oxo-N-phenyl-2- (phenylmethylen)pentanamid
  • Eine Suspension von 100 kg 4-Methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid (Beispiel A) in 660 kg Hexan wurde unter Rühren unter Stickstoff mit 8 kg &beta;-Alanin, 47 kg Benzaldehyd und 13 kg Eisessig behandelt. Die entstandene Suspension wurde unter Rückflußkühlung unter Entfernen von Wasser 20 h lang erhitzt. Weitere 396 kg Hexan und 3 kg Eisessig wurden zugegeben und das Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde unter Entfernen von Wasser 1 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20-25ºC gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde durch Aufschlämmen in Hexan bei 50-60ºC gereinigt, gekühlt und filtriert. Das Produkt wurde zweimal mit Wasser bei 20- 25ºC aufgeschlämmt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 110 kg 4-Methyl-3-oxo-N-phenyl-2-(phenylmethylen)- pentanamid erhalten wurden. Fp 143,7-154,4ºC.
  • VPC: 30 m-DB-5-Kapillarsäule 50ºC bis 270ºC mit 15 ºC/min. 19,33 min. 99,7% (Fläche).
  • GC/MS: m/z 293 [M]&spplus;.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 8,01 (bs. 1H), 7,49 (m, 5H), 7,28 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 3,30 (Quintett, 1H), 1,16 (d, 6H).
    • Stufe B: Herstellung von (±)-4-Fluor-&alpha;-[2-methyl-1-oxo propyl]-&gamma;-oxo-N,&beta;-diphenylbenzolbutanamid-Gemisch der [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, S-(R*,R*)]- und [S-(R*,S*)]-Isomere
  • Eine Lösung von 17,5 kg 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4- methylthiazoliumbromid in 300 l wasserfreiem Ethanol wurde durch Destillation von 275 l des Ethanols eingeengt. Unter Argonatmosphäre wurden 100 kg (340 mol) 4-Methyl-3-oxo-N- phenyl-2-(phenylmethylen)pentanamid (Stufe A), 47,5 l (340 mol) Triethylamin und 40 l (375 mol) 4-Fluorbenzaldehyd zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 23 h lang gerührt und auf 75-80ºC erhitzt. Die Aufschlämmung wurde in 600 l Isopropanol bei 80ºC gelöst. Die entstandene Lösung wurde langsam abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Waschen des Niederschlags mit Isopropanol und Trocknen unter Vakuum ergaben 99 kg (±)-4-Fluor-&alpha;-[2- methyl-1-oxopropyl]-&gamma;-oxo-N,&beta;-diphenylbenzolbutanamid als Gemisch der [R-(R*,R)]-, [R-(R*,S*)]-, [S-(R*,R*)]- und [S-(R*,S*)]-Isomeren. Fp 206,8-207,6ºC.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): &delta; 9,41 (bs, 1H), 8,17 (dd, 2H), 6,98-7,43 (m, 12H), 5,51 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,98 (Quintett, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,03 (d, 3H).
  • Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLO) (Acetonitril : Tetrahydrofuran : Wasser) (40 : 25 : 55) Econosil C&sub1;&sub8;, 5 u, 25 cm, 1,0 ml/min. 254 nm, 16,77 min. 99,2% (Fläche).
    • Beispiel 8 [R-(R*,R* )]-2-(4-Fluorphenyl)-&beta;,&delta;-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[phenylaminocarbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-calciumsalz (2 : 1) (nicht beansprucht)
  • Eine Lösung von 7,8 kg (4R-cis)-1,1-Dimethylethyl-6- (2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat (Beispiel 6), 12,8 kg (±)-4-Fluor-&alpha;-[2-methyl-1-oxopropyl]-&gamma;-oxo-N,&beta;diphenylbenzolbutanamid-Gemisch der [R-(R*,R*)]-, [R-(R*,S*)]-, S-(R*,R*)]- und [S-(R*,S*)]-Isomere (Beispiel 7) und 2,1 kg Pivalinsäure in 120 l Heptan/30 l THF wurde 40 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 90 l tert.-Butylmethylether und 5,0 l Methariol verdünnt, anschließend mit verdünntem Natriumhydroxid (61,6 l), verdünntem 1-101 (62,6 l) gewaschen und anschließend durch Destillation vom Lösemittel befreit. Das Produktöl wurde in Methanol (75,0 l) aufgenommen und 1,6 kg 37%ige HCl in 15 l Wasser wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4,0 kg 50%igem Natriumhydroxid in 20 l Wasser wurde zugegeben und es wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (112 l) verdünnt und mit tert.-Butylmethylether (400 l) gewaschen. Die das Produkt enthaltende wässrige Schicht wurde mit HCl (3,8 kg, 37%) in 10 l Wasser angesäuert und in tert.- Butylmethylether (200 l) aufgenommen. Die Produktsäure wurde mit Methanol (66,0 l) verdünnt und mit 1,8 kg 50%igem Natriumhydroxid in 134 l Wasser 30 min lang verseift. Die wässrige Produktschicht wurde isoliert und 16 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und anschließend mit tert.-Butylmethylether (167,5 l) gewaschen. Das Produktsalz wurde mit Wasser (134 l) verdünnt und 2,50 kg Calciumacetat in 66 l Wasser wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1,2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei dann das Produkt ausfiel. Das Calciumsalz wurde in Ethylacetat/Heptan (128 l/70 l) bei 50ºC aufgenommen und die wässrige Phase wurde erneut mit Ethylacetat/Heptan (60,0 l/42,0 l) bei 50ºC extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer wässrigen Calciumacetat/- Methanollösung (0,63 kg Calciumacetat in 165 l Wasser/- Methanol 10 : 1) gewaschen und das Produkt fiel aus den heißen (50ºC) organischen Lösemitteln aus. Der Produktsalzkuchen wurde mit Heptan/Ethylacetat gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet, wobei 10,1 kg (57,4%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): &delta; 9,82 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,22 (m, 6H), 7,08 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,26-1,37 (m, 8H).
  • ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d&sub6;): &delta; 178,4, 166,2, 163,2, 160,0, 139,4, 136,0, 134,9, 133,4, 133,3, 129,1, 128,7, 128,4, 127,6, 127,3, 125,3, 123,0, 120,6, 119,4, 117,5, 115,5, 115,2, 66,3, 43,9, 43,6, 40,9, 39,1, 25,6, 22,3.
    • HERSTELLUNG VON AUSGANGSMATERIALIEN Beispiel A 4-Methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid (nicht beansprucht)
  • Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einer Destillationseinrichtung ausgestatteter 12-1- Dreihalsrundkolben wurde mit 2,6 l Toluol, 1,73 kg (12 mol) Methyl-4-methyl-3-oxopentanoat und 72 g (1,18 mol) Ethylendiamin beschickt. Das Gemisch wurde auf 80ºC erhitzt und mit 0,49 kg Anilin versetzt. Das Gemisch wurde zum Rückfließen erhitzt und die Destillation wurde begonnen. Nach 40 min wurden weitere 0,245 kg Anilin zugegeben und in 40- min-Abständen wurden weitere zwei Portionen Anilin (0,245 und 0,25 kg) zugegeben. Die Destillation wurde weitere 1-5 h fortgesetzt, bis insgesamt 985 ml Lösemittel entfernt waren. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und weitere 550 ml Lösemittel wurden durch Vakuumdestillation (bei etwa 85 mm Hg) entfernt. Das Gemisch wurde abgekühlt und 2 l Wasser wurden zugegeben, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Gemisch wurde auf 40ºC erwärmt und weitere 1,0 l Wasser, wurden zugegeben. 700 ml eines Toluol/- Wasser-Gemischs wurden durch Vakuumdestillation (etwa 20 mm Hg) entfernt. 2 l Wasser wurden zugegeben und das Gemisch wurde 10 Tage stehengelassen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit drei Portionen Hexan gewaschen. Trocknen unter Vakuum ergab 1,7 kg 4-Methyl-3-oxo-N-phenylpentanamid als Hydrat. Fp 46,5-58,8ºC.
  • HPLC: 98,8% - Retentionszeit 3,56 min. Acetonitril/Wasser 65 : 35 auf Trockenbasis.
  • VPC: 87,6% - Retentionszeit 12,43 min. außerdem 10,8% Anilin (Zersetzung)

Claims (39)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R und R¹ unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1- 3 Kohlenstoffatomen sind; und R² Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, durch:
Stufe (a) Behandeln eines Kohlenhydratsubstrats in einem Lösemittel mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base und anschließendes Ansäuern mit einer Säure zur Bildung eines Gemischs, das eine Verbindung der Formel IV
und Glykolsäure umfasst;
Stufe (b) Entfernen des Lösemittels zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel II
Stufe (c) Behandeln des die Verbindung der Formel II enthaltenden Gemischs mit einem Alkohol der Formel VI
R²-OH VI
worin R² wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel V
worin R² wie im vorhergehenden definiert ist; und Stufe (d) Behandeln des eine Verbindung der Formel V enthaltenden Gemischs mit einer Verbindung der Formel III
worin R, R¹ und R² wie im vorhergehenden definiert sind, in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel I.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Kohlenhydratsubstrat in Stufe (a) aus der Gruppe aus: einem wasserlöslichen Kohlenhydrat, einem Disaccharid; und einem wasserlöslichen Kohlenhydrat, einem höheren Oligomer, ausgewählt ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Kohlenhydratsubstrat aus der Gruppe aus Lactose, Maltose und Maltodextrinen ausgewählt ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Kohlenhydratsubstrat Lactose ist.
5. Verfähren gemäß Anspruch 1, wobei die Base in Stufe
(a) aus der Gruppe aus einem Alkalimetallhydroxid und einem Erdalkalimetallhydroxid ausgewählt ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei die Base Natriumhydroxid ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Säure in Stufe
(a) aus der Gruppe aus Salzsäure und Bromwasserstoffsäure ausgewählt ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Säure Salzsäure ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Lösemittel in Stufe (a) Wasser ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Stufe (b) das Lösemittel unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 35ºC bis etwa 75ºC entfernt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Stufe (c) der Alkohol der Formel VI aus der Gruppe aus Methanol und Ethanol ausgewählt ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei der Alkohol Methanol ist.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Stufe (c) der Säurekatalysator aus der Gruppe aus Salzsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählt ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei der Säurekatalysator Salzsäure ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Stufe (d) die Verbindung der Formel III aus der Gruppe aus Dimethoxypropan und Diethoxypropan ausgewählt ist.
16, Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel III, Dimethoxypropan ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Säurekatalysator in Stufe (d) aus der Gruppe aus einer Mineralsäure und einer organischen Säure ausgewählt ist.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei der Säurekatalysator aus der Gruppe aus Salzsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählt ist.
19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei der Säurekatalystor p-Toluolsulfonsäure ist.
20. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Methyl- (S)-3,4-O-isopropyliden-3,4-dihydroxybutanoat.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
worin R² Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, durch: Stufe (a) Behandeln eines Kohlenhydratsubstrats in einem Lösemittel mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base und anschließendes Ansäuern mit einer Säure zur Bildung eines Gemischs, das eine Verbindung der Formel IV
und Glykolsäure umfasst;
Stufe (b) Entfernen des Lösemittels zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel II
Stufe (c) Behandeln des die Verbindung der Formel II enthaltenden Gemischs mit einem Alkohol der Formel VI
R²-OH VI
worin R² wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel V
worin R² wie im vorhergehenden definiert ist; und Stufe (d) Behandeln des eine Verbindung der Formel V enthaltenden Gemischs mit einer Verbindung der Formel IIIa
H&sub3;C-C(OR²)&sub3; IIIa
worin R² wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia.
22. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das Kohlenhydratsubstrat in Stufe (a) aus der Gruppe aus: einem wasserlöslichen Kohlenhydrat, einem Disaccharid; und einem wasserlöslichen Kohlenhydrat, einem höheren Oligomer, ausgewählt ist.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das Kohlenhydratsubstrat aus der Gruppe aus Lactose, Maltose und Maltodextrinen ausgewählt ist.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei das Kohlenhydratsubstrat Lactose ist.
25. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Base in Stufe (a) aus der Gruppe aus einem Alkalimetallhydroxid und einem Erdalkalimetallhydroxid ausgewählt ist.
26. Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei die Base Natriumhydroxid ist.
27. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Säure in Stufe (a) aus der Gruppe aus Salzsäure und Bromwasserstoffsäure ausgewählt ist.
28. Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei die Säure Salzsäure ist.
29. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das Lösemittel in Stufe (a) Wasser ist.
30. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei in Stufe (b) das Lösemittel unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 35ºC bis etwa 75ºC entfernt wird.
31. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei in Stufe (c) der Alkohol der Formel VI aus der Gruppe aus Methanol und Ethanol ausgewählt ist.
32. Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei der Alkohol Methanol ist.
33. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei in Stufe (c) der Säurekatalysator aus der Gruppe aus Salzsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählt ist.
34. Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei der Säurekatalysator Salzsäure ist.
35. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei in Stufe (d) die Verbindung der Formel lila aus der Gruppe aus Trimethylorthoacetat und Triethylorthoacetat ausgewählt ist.
36. Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei die Verbindung der Formel IIIa Trimethylorthoacetat ist.
37. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei der Säurekatalysator in Stufe (d) aus der Gruppe aus einer Mineralsäure und einer organischen Säure ausgewählt ist.
38. Verfahren gemäß Anspruch 37, wobei der Säurekatalysator aus der Gruppe aus Salzsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählt ist.
39. Verfahren gemäß Anspruch 38, wobei der Säurekatalysator p-Toluolsulfonsäure ist.
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