JPH07304735A - 〔（ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル〕ピロール - Google Patents

〔（ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル〕ピロール

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JPH07304735A
JPH07304735A JP7107719A JP10771995A JPH07304735A JP H07304735 A JPH07304735 A JP H07304735A JP 7107719 A JP7107719 A JP 7107719A JP 10771995 A JP10771995 A JP 10771995A JP H07304735 A JPH07304735 A JP H07304735A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジ
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル
−４−〔(ヒドロキシフェニルアミノ)カルボニル〕−１
Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、及びそれらのラクトン
形態のもの、並びにその塩及び溶媒和物。 【効果】 これらの化合物はコレステロール生合成を抑
制し、従って高コレステロール血症の治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】本発明はコレステロール生合成の抑制剤
として有用であることが知られているある化合物のヒド
ロキシル化誘導体に関する。
【０００２】米国特許４,６８１,８９３はトランス
（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
サミド、及びそれから誘導される相当する開環した酸
類、及びその医薬的に許容できる塩を含む化合物を開示
しており、前記文献は参照により本明細書に組み入れ
る。この群に属する１つの化合物がコレステロール生合
成を抑制する活性が特に強く、このためアテローム性動
脈硬化症の治療に特に有用であることが見出されてい
る。特に米国特許５,２７３,９９５は光学的に純粋な化
合物、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフ
ェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、その医薬
的に許容できる塩、及び相当する環化したラクトン形態
のものが低コレステロール血症剤として特に活性が強い
と説明しており、前記文献は参照により本明細書に組み
入れる。我々はこの度、これらの化合物が生体内である
フェニルヒドロキシ誘導体に代謝され、そしてそのよう
なフェニルヒドロキシ誘導体もコレステロール生合成の
抑制剤として活性を有し、従って高コレステロール血症
の状態の治療のため哺乳動物に直接投与することができ
ることを発見した。従って、本発明の目的は新しい化学
物質、それを含む製剤、及び〔（ヒドロキシフェニルア
ミノ）カルボニル〕ピロールを直接投与することによる
高コレステロール血症の患者を治療する方法を提供する
ことである。
【０００３】
【発明の要約】本発明は、式Ｉのヒドロキシフェニル化
合物
【化７】 及び式IIの開環鎖状型酸
【化８】 （上記式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシ保護基を表わ
す）及びその医薬的に許容できる塩及び溶媒和物を提供
することである。塩及び溶媒和物は米国特許４,６８１,
８９３に記述されているように製造する。本発明はさら
に医薬的に許容できる担体と組み合わせた式Ｉのラクト
ン又は式IIのヘプタン酸形態のもの、並びにその医薬的
に許容できる塩及び溶媒和物からなる医薬を提供する。
さらに、本発明は本発明の医薬製剤を投与することによ
る高コレステロール血症に罹患している哺乳動物を治療
する方法を提供する。
【０００４】本発明の化合物は数種の代わりの方法のい
ずれによっても製造することができる。例えば、適当に
置換されたＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ酸を置換さ
れたヒドロキシフェニルアセチレン化合物と米国特許
４,６８１,８９３に記述された一般的方法により反応さ
せてヒドロキシフェニル（又は保護されたヒドロキシフ
ェニル）置換基を持つピロールを得ることができる。こ
の反応は次のスキーム
【０００５】
【化９】 によって示され、この場合、Ｒ1は水素、又は好ましく
は必要な場合慣用的方法により容易に除去されるヒドロ
キシ保護基、例えばベンジル基であり、そしてＸは低級
アルキレン基例えばメチレン又はエチレンである。米国
特許４,６８１,９８３の方法のアセタールの加水分解に
より式
【０００６】
【化１０】 のアルデヒドを得、これをアセト酢酸メチルの２リチウ
ム又はリチウム−ナトリウム塩と反応させて相当する７
−ピロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタノエート
を生成し、次にこれを例えばナトリウムボロヒドリドに
より式
【化１１】 の化合物に還元する。
【０００７】ヒドロキシ保護基Ｒ1の慣用的方法による
除去により本発明のヒドロキシフェニルピロール、すな
わちＲ1が水素である化合物が得られる。用語「ヒドロ
キシ保護基」はその慣用的な意味で使用され、すなわち
その部位における望ましくない反応を防ぐため酸素に結
合することができ、しかもなお必要な場合容易に除去さ
れてヒドロキシ基を生成することができる任意の有機性
の基である。
【０００８】代表的なヒドロキシ保護基はアセチル、ク
ロロアセチル及びジクロロアセチルのようなアシル部
分、並びにベンジル、トリメチルシリルのようなエーテ
ル形成基などを含む。そのような容易に除去することが
できるヒドロキシ保護基は「有機化学における保護基
(Protective Groups in Organic Chemistry)」 (McOmie,
J.F.W.編, Plenum Press (New York, NY, 1973年刊),第
３章にH. Haslamによりいっそう詳しく記述されてい
る。本発明の化合物を製造する別のそして好ましい方法
は米国特許５,２１６,１７４に記述された方法に従うも
のであり、前記文献は参照により本明細書に組み入れ
る。
【０００９】詳しく説明すると、１位が保護されたヒド
ロキシフェニルアミノ−２−イソプロピルカルボニル−
３−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）−１，４
−ジオキソブタン（例えば、Ｒ1がベンジル、アセチル
などである）を光学的に活性のＲ，Ｒ−６−（２−アミ
ノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４−酢酸と下記スキーム
【化１２】 のように反応させる。上の中間物質は一般に単離される
ことなく、むしろ塩酸のような酸と直接反応させると式
【化１３】 のラクトンを生じる。
【００１０】Ｒ1保護基は慣用的な方法により、例えば
Ｒ1がベンジルの場合パラジウムのような触媒上での水
素添加により除かれてラクトンの形態の本発明化合物を
生じ、この物は簡単な水性加水分解により開環したジヒ
ドロキシヘプタン酸に容易に変換することができる。こ
のヘプタン酸は水酸化ナトリウム又はメチルアミンのよ
うな塩基と反応させることにより医薬的に許容できる酸
付加塩に容易に変換することができる。
【００１１】本発明の〔（ヒドロキシフェニルアミノ）
カルボニル〕ピロールは米国特許４,６８１,８９３及び
５,２７３,９９５の教示するところに従って、慣用的な
担体及び賦形剤と組み合わせて配合し、そしてコレステ
ロールの生合成を抑制するため動物に投与することがで
きる。
【００１２】本発明のヒドロキシフェニル化合物の製造
は次の詳細な実施例により、さらに説明するが、この実
施例は例示するためのものであり、決して本発明を限定
するものと解釈すべきではない。 実施例１ 〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−フルオロフェニル−β，δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
４−〔（４−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル〕
−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・ナトリウム塩 Ａ．式
【化１４】 の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−（フェニルメチレン）ペンタアミドの
製造 ５００mLのキシレン中、１４ｇ（９７mmol）のメチルイ
ソブチルアセテート、１１.６ｇ（９７.３mmol）の４−
ベンジルオキシアニリン、及び０.０７mL（１mmol）の
１,２−エチレンジアミンの混合物を還流下で１６時間
攪拌し、加熱した。水をディーンスタークトラップを経
て除去した。溶液を３０℃に冷却し、そして攪拌しなが
ら１０mL（１００mmol）のベンズアルデヒド及び０.５m
Lのピリジンを添加した。この混合物を再び還流加熱し
そして２時間攪拌し、その後２４℃に冷却しそして減圧
下で溶媒の蒸発により濃縮して油状物を得た。この油状
物をヘキサン−酢酸エチル（２０：１ ｖ／ｖ）で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。主
要成分を含む画分（薄層クロマトグラフィー）を合わ
せ、溶媒を減圧下で蒸発により除いて９.０ｇの油状物
を得た。これをイソプロパノールから結晶化して９.０
ｇの４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−２−（フェニルメチレン）ペンタアミド
を得た。 元素分析（Ｃ26Ｈ25ＮＯ3として計算） 理論値： Ｃ，７８.１７； Ｈ，６.３１； Ｎ，３.
５７ 実測値： Ｃ，７８.３４； Ｈ，６.１１； Ｎ，３.
５７ ＩＲ：1686，1675，1669，1662，1652，1644，1640，15
97cm-1 200 MHz NMR(CDCl3)：δ 1.02(d, 6H, J=7Hz), 2.61(se
ptet, 1H, J=7Hz)，5.05(s, 2H), 6.9-7.6(m, 14H)，8.
15(s, 1H)，8.92(bs, 1H)
【００１３】Ｂ．式
【化１５】 の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−〔１−フェニル−２−（４−フルオロ
フェニル）−２−オキソエチル〕ペンタアミドの製造 ２.５ｇ（１０mmol）の３−エチル−５−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−メチルチアゾリウム・ブロミドを５
０mLのエタノールに溶解し、そして溶液を減圧下で蒸発
により濃縮して乾燥した。これを３回繰り返して油状物
を得た。次いでこの油状物を３５０mLのエタノールに溶
解し、これに１９.３ｇ（４８.３mmol）の４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２
−（フェニルメチレン）ペンタアミド（上のＡに記述の
ように製造）、５.５mL（５１mmol）の４−フルオロベ
ンズアルデヒド、及び４.９mL（３５mmol）のトリエチ
ルアミンを添加した。混合物を１１０℃に加熱し、追加
の２mLのトリエチルアミンを添加した。この溶液を９０
℃で１２時間攪拌し、２４℃に冷却し、そして１００mL
の酢酸エチルで希釈した。混合物を水、希薄な６Ｎ塩
酸、塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し
た。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発により
除いて１４ｇの油状物を得た。この油状物を、上述の手
順を繰り返して得られる１３ｇの油状物と合わせた。合
わせた油状物をヘキサン及び酢酸エチルのグラジエント
溶媒混合物（１０：１→２：１ ｖ／ｖ）で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。薄層クロ
マトグラフィーにより主要成分を含むことが示された画
分を合わせ、溶媒を蒸発により除いて２３ｇの４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−〔１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）
−２−オキソエチル〕ペンタアミドを得た。 元素分析（Ｃ33Ｈ30ＦＮＯ4として計算） 理論値： Ｃ，７５.７０； Ｈ，５.７８； Ｎ，２.
６８ 実測値： Ｃ，７５.７６； Ｈ，５.８９； Ｎ，２.
８７
【００１４】Ｃ．式
【化１６】 の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−〔２
−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル
エチル）−３−フェニル−４−〔（４−ベンジルオキシ
フェニル）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
エチル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４
−アセテートの製造 １.８ｇ（１７.５mmol）のピバル酸を含む９０mlのヘプ
タン−トルエン−テトラヒドロフラン４：１：１（ｖ／
ｖ／ｖ）中、８.９ｇ（１７mmol）の４−メチル−３−
オキソ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
〔１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）−２−
オキソエチル〕ペンタアミド（上の段階Ｂから）及び
４.８ｇ（１７.５mmol）の（４Ｒ−シス）−１，１−ジ
メチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（米国特
許５,２１６,１７４及びＥＰＯ ３３０１７２Ａ２に記
述のように製造され、前記文献は参照により本明細書に
組み入れる）の混合物を還流下で４８時間加熱した。溶
液を２４℃に冷却し、１００mLの酢酸エチルで希釈し、
水、６Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水
で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合
物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発により濃縮して
乾燥し、表記化合物を９０％の収率で得た。
【００１５】Ｄ．式
【化１７】 の（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
の製造 ２４０mLの１Ｎ塩酸：メタノール：テトラヒドロフラン
（２：５：５： ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中、１３４ｇ
（１７mmol）の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチ
ル−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−
（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（４−ベ
ンジルオキシフェニル）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール
−１−イル〕エチル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４−アセテート（上のＣにより製造）の溶液
を２４℃で１２時間攪拌した。４０ｇ（１００mmol）の
水酸化ナトリウムを添加し、溶液を２４℃で５時間攪拌
した。混合物を減圧下で溶媒の蒸発により約５０mLに濃
縮し、そして溶液を５００mlのジエチルエーテル及び１
０００mLの水に添加した。水層を分離し、１Ｎ塩酸を添
加してpH１に酸性化した。酸性溶液をそれぞれ５００mL
の量の酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
により濃縮して乾燥した。残った固体を１００mLのトル
エンに溶解し、ディーンスタークトラップを取り付けた
フラスコ中で還流させながら４時間加熱した。溶液を２
４℃に冷却し、減圧下で蒸発により濃縮して油状物を得
た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ルで溶離）により精製し、溶媒を除いた後、４.８７ｇ
の表題化合物を得た。 元素分析（Ｃ40Ｈ39ＦＮ2Ｏ5として計算） 理論値： Ｃ，７４.２８； Ｈ，６.０８； Ｎ，４.
３３ 実測値： Ｃ，７３.４９； Ｈ，６.２４； Ｎ，３.
９５ ＩＲ(KBr)：3400，1734，1684，1647，1509，1230cm-1 250MHz H1 NMR(CDCl3)：δ1.5(m，6H)，1.6-2.0(m，4
H)，2.40(br s，1H)，2.45(m，1H)，2.63(dd，1H，J=5.
4，17.8Hz)，3.5(septet，1H，J=7Hz)，3.9-4.3(m，3
H)，4.52(m，1H)，4.90(s，2H)，6.80(d，2H，J=9.0H
z)，6.9-7.4(m，17H) ＣＩ ＭＳ Ｍ+ ６４７
【００１６】Ｅ．式
【化１８】 の（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの
製造 ３００mLの酢酸エチル中、４.７ｇ（７.２６mmol）の上
の段階Ｄからのベンジルエーテル及び１.０ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃの混合物を水素ガス下、２４℃で３日間攪拌し
た。混合物を濾過して触媒を除き、溶媒を減圧下で蒸発
により除いて油状物を得た。油状物を新しい酢酸エチル
から結晶化して３.５ｇの（２Ｒ−トランス）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１
−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール
−３−カルボキサミド（０.５モルの酢酸エチルを含
む）を得た（ｍp １３０〜１３３℃）。 元素分析（Ｃ33Ｈ33ＦＮ2Ｏ5として計算） 理論値： Ｃ，７１.２１； Ｈ，５.９８； Ｎ，５.
０３ 実測値： Ｃ，６９.７８； Ｈ，６.１７； Ｎ，４.
７０ ＦＡＢ ＭＳ ５５７.４ 250MHz H1 NMR(CDCl3)：δ 1.51(m，6H)，1.5-2(m，4
H)，2.57(d，2H，J=4.0Hz)，3.45(septet，1H，J=7H
z)，3.9-4.2(m，3H)，4.55(m，1H)，6.67(d，2H，J=9H
z)，6.96(d，2H，J=9Hz)，7.0-7.3(m，9H) ＩＲ(KBr)：3400，3296，1720，1684，1540，1247cm-1
【００１７】Ｆ．〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−フルオロフェニ
ル−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）
−３−フェニル−４−〔（４−ヒドロキシフェニルアミ
ノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・
ナトリウム塩の製造 ２０mLのテトラヒドロフラン中、０.９ｇ（１.６２mmo
l）の上の段階Ｅからのラクトンの攪拌溶液に、１０mL
の水中０.０６２ｇ（１.６２mmol）の水酸化ナトリウム
の溶液を添加した。溶液を２４℃で１２時間攪拌した。
混合物を減圧下で溶媒の蒸発により濃縮して水性油状物
を得た。この油状物を５０mLのトルエン：メタノール
（９：１ ｖ／ｖ）に溶解し、そしてこの溶液を再度減
圧下で溶媒を除いて濃縮した。この後の段階を３回繰り
返し、その後溶媒を最終除去して〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−
（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（４−
ヒドロキシフェニルアミン）カルボニル〕−１Ｈ−ピロ
ール−１−ヘプタン酸・ナトリウム塩と確認された固体
９００mgを得た。 元素分析（Ｃ33Ｈ34ＦＮ2Ｏ6Ｎａとして計算） 理論値： Ｃ，６６.４３； Ｈ，５.７４； Ｎ，４.
７０ 実測値： Ｃ，６５.８１； Ｈ，６.２７； Ｎ，３.
９３ ＦＡＢ ＭＳ：５９７．６１９ ＋Ｑ３ ＭＳ：５９６．３ 250MHz H1 NMR(DMSO-d6)：δ 1.36(d，6H，J=7Hz)，1.4
-1.6(m，4H)，1.82(dd，1H，J=8，15Hz)，2.03(dd，1
H，J=4，15Hz)，3.20(septet，1H，J=7Hz)，3.5(m，1
H)，3.65(m，1H)，3.7-4.1(m，2H)，6.58(d，1H，J=9H
z)，7.0-7.3(m，11H)，8.33(s，1H)，9.52(s，1H)
【００１８】実施例２ 実施例１に述べた一般的方法に従い、３−ベンジルオキ
シアニリンを使用して式
【化１９】 の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−ベンジルオキシ
フェニル）−２−（フェニルメチレン）ペンタアミドを
製造し、そして上の段階Ｂ〜Ｆにおけるようにして、式
【化２０】 のラクトン、（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
サミド（ｍｐ １０３〜１０５℃）に変換した。この生
成物は溶媒として０.５モルの酢酸エチルを含んでいる
ことが認められた。 ＩＲ(KBr)：3402，2964，1714，1652，1602，1532，125
6，1225cm-1 250MHz H1 NMR(CDCl3)：δ 1.5(m，6H)，1.6-2.0(m，4
H)，2.6(m，2H)，3.54(septet，1H，J=7Hz)，4.0-4.3
(m，3H)，4.51(m，1H)，6.0(d，1H，J=8Hz)，6.51(dd，
1H，J=2.8Hz)，6.9-7.6(m，11H)
【００１９】ラクトン(０.９２ｇ，１.６５mmol）を水
酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ溶液の１.６５ml）と反応
させて６４０mg（収率６５％）の〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−
フルオロフェニル−β，δ−ジヒドロキシ−５−１−メ
チルエチル−３−フェニル−４−〔（３−ヒドロキシフ
ェニルアミノ）カルボキシル〕−１Ｈ−ピロール−１−
ヘプタン酸・ナトリウム塩を無定形粉末として得た。 元素分析（Ｃ33Ｈ34ＦＮ2Ｏ6Ｎａ・２Ｈ2Ｏとして計
算） 理論値： Ｃ，６２.５５； Ｈ，６.２０； Ｎ，４.
４２ 実測値： Ｃ，６２.２５； Ｈ，６.０２； Ｎ，４.
０８
【００２０】実施例３ 実施例１の一般的方法に従い、２−ベンジルオキシアニ
リンをメチルイソブチリルアセテート及び１，２−エチ
レンジアミンと反応させて式
【化２１】 の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ
フェニル）−２−（フェニルメチレン）ペンタアミドを
得た。
【００２１】これを段階Ｂ−Ｆの一般的方法により式
【化２２】 のラクトン、（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
サミド（ｍｐ １１３〜１１４℃）に変換した。 ＩＲ(KBr)：3408，2926，1734，1716，1635，1508cm-1 400MHz H1 NMR(CDCl3)：δ 1.54(m，6H)，1.6-2.0(m，4
H)，2.6(d，1H，J=12HZ)，2.68(dd，1H，J=5，12Hz)，
3.64(septet，1H，J=7Hz)，4.05(m，1H)，4.25(m，1
H)，4.35(m，1H)，4.56(m，1H)，5.66(d，1H，J=10H
z)，6.60(t，1H，J=10Hz)，6.9-7.3(m，13H) このラクトンを水中で水酸化ナトリウムと反応させて
〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−フルオロフェニル−β，δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
４−〔（２−ヒドロキシフェニルアミノ）カルボニル〕
−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・ナトリウム塩（ｍ
ｐ １７５〜１８０℃(分解)）を得た。
【００２２】上で指摘したように、本発明の化合物はＨ
ＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ酵素を阻害することによりコ
レステロール生合成を抑制するすぐれた活性を示す。こ
の化合物をヒト血漿中において種々の濃度でＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素の阻害パーセントを測定するように計画さ
れた標準のインビトロアッセイにより評価した。このア
ッセイはPharmaceutical Research, 10(10): S1-S454
(1993), PPDM 8467にShum等によりより詳しく記述され
ており、そのアッセイ法についての教示は参照により本
明細書に組み入れる。下表は本発明の化合物の種々の濃
度水準における阻害のパーセント、並びに本発明のヒド
ロキシフェニル誘導体の前駆物質である米国特許５,２
７３,９９５に記述された化合物の活性を示している。
【００２３】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アン・エリザベス・ブラツク アメリカ合衆国ミシガン州49286．テイカ ムシ．ロビンズロード1800 (72)発明者 ブルース・デイビツド・ロース アメリカ合衆国ミシガン州48108．アンア ーバー．ホワイトスワンレイン6089 (72)発明者 トマス・ウルフ アメリカ合衆国ミシガン州48130．デクス ター．マストロード8141

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素又はヒドロキシ保護基である）の化
    合物及びその溶媒和物、又は式 【化２】 の開環鎖状型化合物及びその医薬的に許容できる塩及び
    溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がベンジルである請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 式 【化３】 である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオ
    ロフェニル）−２−(１−メチルエチル)−Ｎ−(４−ヒ
    ドロキシフェニル)−４−フェニル−１−〔２−（テト
    ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
    −２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
    サミドである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオ
    ロフェニル）−２−(１−メチルエチル)−Ｎ−(３−ヒ
    ドロキシフェニル)−４−フェニル−１−〔２−（テト
    ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
    −２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
    サミドである請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオ
    ロフェニル）−２−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−ヒ
    ドロキシフェニル)−４−フェニル−１−〔２−（テト
    ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
    −２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
    サミドである請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式 【化４】 である請求項３記載の化合物又はその医薬的に許容でき
    る塩。
  9. 【請求項９】 〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−（４−フルオロフ
    ェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエ
    チル）−３−フェニル−４−〔（４−ヒドロキシフェニ
    ルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタ
    ン酸・ナトリウム塩である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−フルオロフェニ
    ル−β，δ−ジヒドロキシ−５−１−メチルエチル−３
    −フェニル−４−〔（３−ヒドロキシフェニルアミノ）
    カルボキシル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・ナ
    トリウム塩である請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 〔３Ｒ，５Ｒ〕−２−フルオロフェニ
    ル−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）
    −３−フェニル−４−〔（２−ヒドロキシフェニルアミ
    ノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・
    ナトリウム塩である請求項８記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 医薬的に許容できる担体と組み合わせ
    た請求項１記載の化合物からなる医薬製剤。
  13. 【請求項１３】 活性成分がＲ1が水素の化合物である
    請求項１２記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 活性成分が式 【化５】 の化合物である請求項１３記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 活性成分が式 【化６】 の化合物又はその医薬的に許容できる塩である請求項１
    ３記載の製剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物を投与すること
    からなる動物におけるコレステロール合成を抑制する方
    法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が水素である化合物を使用する請
    求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が水素である化合物を投与するこ
    とによる高コレステロール血症に罹患している哺乳動物
    を治療する方法。
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