KR102001835B1 - (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법 - Google Patents

(3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은, (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 주요 구조부들 각각을 개별적으로 합성한 후 커플링 하는 수렴합성 방식으로 수행된다. 이에 따라, 유연물질을 용이하게 제어하고 제조시간을 단축시킬 수 있어 화합물의 생산성을 향상시킬 수 있고, 최종 화합물의 수율 또한 높일 수 있다.

Description

(3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법 {METHOD OF PREPARING (3R,5R)-7-(2-(4-FLUOROPHENYL)-5-ISOPROPYL-3-PHENYL-4-((4-HYDROXYMETHYLPHENYLAMINO)CARBONYL)-PYRROL-1-YL)-3,5-DIHYDROXY-HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT, INTERMEDIATES USED THEREIN, AND METHOD OF PREPARING THE INTERMEDIATES}
본 발명은 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
(3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소의 저해제로 작용하여, 콜레스테롤의 세포 내에서의 합성을 저해하여 지질 강하제 또는 콜레스테롤 강하제로서 유용하다.
대한민국 등록특허 제10-1329113호에는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미칼슘염을 제조하는 방법이 하기 반응식과 같이 기재되어 있다.
Figure 112018084237210-pat00001
또한, 대한민국 등록특허 제10-1329113호에서는 출발물질인 화합물 2의 제조방법을 실시예 1에 기재하고 있으며, 그 방법은 [J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309] 및 [Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353]의 논문에 기술된 방법에 따라 제조되었다고 명시되어 있다. 그 방법은 하기 반응식과 같다.
Figure 112018084237210-pat00002
그러나 상기 제조방법에 따르면, 주요 유연물질의 제거가 어렵고, 사용되는 다이하이드로피라닐기(THP) 보호기로 인해 고체로 생성되지 않아 정제의 어려움이 있다. 또한, 치환체를 하나씩 순차적으로 합성하여 중간 단계에 문제가 발생할 시 처음부터 다시 시작해야 하여 공정시간이 많이 소요된다. 더 나아가, 고가의 시약이 될 뿐 아니라 전체 수율이 좋지 못하다. 따라서, 종래의 제조방법은 대량합성에 적합하지 않은 문제점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래와 같은 순차합성 방법이 아니라, 화합물의 주요 구조부들을 각각 별개로 합성한 후 커플링시키는 수렴합성 방식에 의해 효과적으로 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 합성할 수 있고, 보호기를 이용하여 반응 중간체를 고체로 합성할 수 있을 뿐 아니라 주요 유연물질을 쉽게 제어할 수 있는 방법을 고안하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 제10-1329113호
J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309 Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353
본 발명의 일 목적은 종래의 순차합성 방법의 단점들을 효과적으로 해결할 수 있는 새로운 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이의 제조에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.
이하에서는 각각에 대하여 상세히 설명한다.
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 새로운 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 의하여 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조할 수 있다.
(1a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
(1b) 상기 화학식 C의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
(1c) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;
(1d) 상기 화학식 F-1의 화합물로부터 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
(1e) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:
[화학식 A-1]
Figure 112018084237210-pat00003
[화학식 B]
Figure 112018084237210-pat00004
[화학식 C]
Figure 112018084237210-pat00005
[화학식 D]
Figure 112018084237210-pat00006
[화학식 E]
Figure 112018084237210-pat00007
[화학식 F-1]
Figure 112018084237210-pat00008
[화학식 G]
Figure 112018084237210-pat00009
[화학식 1]
Figure 112018084237210-pat00010
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R 은 C1-C6알킬이다.
구체적으로, 상기 P 는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 디메톡시벤질, 벤조일 또는 tert-부톡시카보닐일 수 있다.
상기 (1a) 단계는 활성 메틸렌 화합물을 알킬화시키는 단계로서, 염기조건에서 수행될 수 있다. 상기 염기의 예로서는, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(DBU), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에탄올아민(TEA), 피리딘, 수소화나트륨 또는 포타슘 ter-부톡사이드(K[OC(CH3)3]) 등을 들 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기 (1a) 단계는 활성 메틸렌 화합물의 알킬화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 상기 용매의 예로서는, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 프로판올, 사이클로헥사논, 디에틸에테르, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴, n,n-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 또는 이들의 수용액 등을 들 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기 (1a) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도조건에서 수행되거나, 또는 용매에 따라 50 내지 60 ℃에서 가열 또는 환류시켜 수행할 수 있다.
상기 (1b) 단계는 상기 화학식 C의 화합물의 히드록시 보호기를 제거하는 단계로서, 산 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 산의 예로서는, 포름산, 아세트산, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 크롬산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산(TFA) 등을 들 수 있고, 이들은 수용액으로 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기 (1b) 단계는 히드록시 보호기의 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 물 등의 조건 하에서 진행될 수 있다. 또한, 상기 (1b) 단계는 20 내지 40 ℃의 온도조건에서 수행될 수 있다.
상기 (1c) 단계는 상기 화학식 D의 화합물과 상기 화학식 E의 화합물을 커플링시켜 피롤 고리를 형성하는 단계이다. 또한, 상기 (1c) 단계는 피롤 고리화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 에테르, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 헵탄, 사이클로헥산 또는 헥산 등을 이용할 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기 (1c) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도조건 또는 용매에 따라 80 내지 90 ℃에서 가열하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 산 조건에서 진행될 수 있으며, 사용가능한 산은 피발산(pivalic acid) 또는 톨루엔-4-술폰산 등을 들 수 있다.
상기 (1d) 단계는 상기 화학식 F-1의 화합물에서 다이올의 아세탈 보호기를 제거하는 단계로서, 산 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등을 이용할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 또한, 상기 (1d) 단계는 다이올 보호기의 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물을 이용할 수 있다. 또한, 상기 (1d) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도조건에서 수행될 수 있다.
상기 (1e) 단계는 상기 화학식 G의 화합물을 염기조건 하에서 가수분해시킨 후, 이에 칼슘 이온 공급원을 가하여 최종 생성물인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조하는 단계이다. 상기 가수분해 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 수용액을 이용한 염기조건 하에서 수행될 수 있다. 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 또한, 상기 가수분해 반응은 에스테르의 염기성 가수분해 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 물 등을 이용할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 또한, 상기 가수분해 반응은 0 내지 30 ℃의 온도조건 하에서 수행될 수 있다.
한편, 상기 헤미칼슘염 제조반응은 칼슘 이온 공급원을 사용할 수 있다. 상기 칼슘 이온 공급원의 예로서는, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 시트레이트 말레이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 옥살레이트, 칼슘 플루오라이드, 칼슘 설페이트 또는 이들 수용액 등을 들 수 있다. 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
또한, 상기 헤미칼슘염 제조반응은 염의 제조반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 물 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 또한, 상기 가수분해 반응은 20 내지 30 ℃의 온도조건에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (1a) 내지 (1e) 단계를 포함하는 제조방법은 하기 반응식 1로 요약될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018084237210-pat00011
본 발명에 있어서, 상기 (1a) 내지 (1e) 단계를 포함하는 제조방법은 P 가 R6R7R8C- 인 경우에 이용될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 의하여 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조할 수 있다.
(2a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
(2b) 상기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계;
(2c) 상기 화학식 F-2의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
(2d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 A-1]
Figure 112018084237210-pat00012
[화학식 B]
Figure 112018084237210-pat00013
[화학식 C]
Figure 112018084237210-pat00014
[화학식 E]
Figure 112018084237210-pat00015
[화학식 F-2]
Figure 112018084237210-pat00016
[화학식 G]
Figure 112018084237210-pat00017
[화학식 1]
Figure 112018084237210-pat00018
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R 은 C1-C6알킬이다.
구체적으로, 상기 P 는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 디메톡시벤질, 벤조일 또는 tert-부톡시카보닐일 수 있다.
상기 (2a) 단계는 상기 (1a) 단계와 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (2b) 단계는 상기 화학식 C의 화합물의 히드록시 보호기를 유지한 채로 상기 화학식 E의 화합물과 커플링시켜 피롤 고리를 형성하는 단계이다. 또한, 상기 (2b) 단계는 피롤 고리화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 메탄올, 에테르, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 헵탄, 사이클로헥산 또는 헥산 등을 이용할 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기 (2b) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도조건 또는 용매에 따라 80 내지 90 ℃에서 가열하여 수행될 수 있다.
상기 (2c) 단계는 상기 화학식 F-2의 화합물에서 히드록시 보호기와 다이올 보호기를 동시에 제거하는 단계로서, 산 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 산은 포름산, 아세트산, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 크롬산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 이들은 수용액으로 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기 (2c) 단계는 히드록시 보호기 또는 다이올 보호기의 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 물 등을 이용할 수 있으며 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기 (2c) 단계는 20 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 (2d) 단계는 상기 (1e) 단계와 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명에 있어서, 상기 (2a) 내지 (2d) 단계를 포함하는 제조방법은 하기 반응식 2로 요약될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018084237210-pat00019
본 발명에 있어서, 상기 (2a) 내지 (2d) 단계를 포함하는 제조방법은 P 가 R3R4R5Si- 인 경우에 이용될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 의하여 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조할 수 있다.
(3a) 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
(3b) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;
(3c) 상기 화학식 F-1의 화합물로부터 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
(3d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 A-2]
Figure 112018084237210-pat00020
[화학식 B]
Figure 112018084237210-pat00021
[화학식 D]
Figure 112018084237210-pat00022
[화학식 E]
Figure 112018084237210-pat00023
[화학식 F-1]
Figure 112018084237210-pat00024
[화학식 G]
Figure 112018084237210-pat00025
[화학식 1]
Figure 112018084237210-pat00026
상기 화학식에서, R 은 C1-C6알킬이다.
상기 (3a) 단계는 활성 메틸렌 화합물을 알킬화시키는 단계로서, 염기조건에서 수행될 수 있다. 이때, (3a) 단계는 상기 (1a) 단계에서 설명한 것과 실질적으로 동일하게 수행될 수 있다. 따라서, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (3b) 단계는 상기 화학식 D의 화합물과 상기 화학식 E의 화합물을 커플링시켜 피롤 고리를 형성하는 단계이다. 상기 (3b) 단계는 상기 (1c) 단계에서 설명한 피롤 고리화 반응과 실질적으로 동일하게 수행될 수 있다. 따라서 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (3c) 단계는 상기 화학식 F-1의 화합물에서 다이올의 아세탈 보호기를 제거하는 단계로서, 산조건에서 수행될 수 있다. 이때의 상기 (3c) 단계는 상기 (1d) 단계와 실질적으로 동일하게 수행될 수 있으므로 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (3d) 단계는 상기 화학식 G의 화합물을 염기조건 하에서 가수분해시킨 후, 이에 칼슘 이온 공급원을 가하여 최종 생성물인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조하는 단계이다. 상기 (3d) 단계는 상기 (1e) 단계와 실질적으로 동일하게 수행될 수 있으므로 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명에 있어서, 상기 (3a) 내지 (3d) 단계를 포함하는 제조방법은 하기 반응식 3로 요약될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112018084237210-pat00027
화학식 A의 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 A-1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 A-1]
Figure 112018084237210-pat00028
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이다.
상기 P 는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 디메톡시벤질, 벤조일 또는 tert-부톡시카보닐일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 A-2로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 A-2]
Figure 112018084237210-pat00029
또한, 본 발명은 상기 화학식 A-1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 따라 상기 화학식 A-1로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
(SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;
(SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계; 및
(SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계:28페이지
[화학식 a-1]
Figure 112018084237210-pat00030
[화학식 a-2]
Figure 112018084237210-pat00031
[화학식 a-3]
Figure 112018084237210-pat00032
[화학식 a-4]
Figure 112018084237210-pat00033
[화학식 A-1]
Figure 112018084237210-pat00034
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R10 은 C1-C6알킬이고,
X 는 할로이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 A-1의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 4로 요약될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112018084237210-pat00035
상기 반응식 4에 따르면, 출발물질로서 화학식 a-1의 화합물인 4-나이트로벤질알콜을 보호기(P)로 보호하여 화학식 a-2의 화합물을 제조하고, 화학식 a-2의 화합물에 포함된 니트로 그룹을 아닐린으로 환원시켜 화학식 a-3의 화합물을 제조한 후, 화학식 a-4의 화합물과 크로스 커플링 반응을 통해 화학식 A-1의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 A-2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 따라 상기 화학식 A-2로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
(SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;
(SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계;
(SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
(SA-4) 상기 화학식 A-1의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 A-2의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 a-1]
Figure 112018084237210-pat00036
[화학식 a-2]
Figure 112018084237210-pat00037
[화학식 a-3]
Figure 112018084237210-pat00038
[화학식 a-4]
Figure 112018084237210-pat00039
[화학식 A-1]
Figure 112018084237210-pat00040
[화학식 A-2]
Figure 112018084237210-pat00041
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R10 은 C1-C6알킬이고,
X 는 할로이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 A-2의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 5로 요약될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112018084237210-pat00042
화학식 B의 화합물의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 하기 화학식 B로 표시되는 화합물 {2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온}의 제조방법을 제공한다.
[화학식 B]
Figure 112018084237210-pat00043
구체적으로, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 따라 상기 화학식 B로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
(SB-1) 하기 화학식 b-1의 화합물과 하기 화학식 b-2의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 b-3의 화합물을 제조하는 단계; 및
(SB-2) 상기 화학식 b-3의 화합물을 브롬화시켜 하기 화학식 B의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 b-1]
Figure 112018084237210-pat00044
[화학식 b-2]
Figure 112018084237210-pat00045
[화학식 b-3]
Figure 112018084237210-pat00046
[화학식 B]
Figure 112018084237210-pat00047
본 발명에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 6로 요약될 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112018084237210-pat00048
상기 반응식 6에 따르면, 출발물질로서 화학식 b-1의 화합물인 플루오로벤젠을 화학식 b-2의 화합물과 프리델-크래프트 아실화 반응시켜 화학식 b-3의 화합물을 제조한 후, 브롬화 반응을 통해 화학식 B의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 C 또는 화학식 D의 화합물 및 이들의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 C로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 C]
Figure 112018084237210-pat00049
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 D로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 D]
Figure 112018084237210-pat00050
또한, 본 발명은 상기 화학식 C로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 화학식 C로 표시되는 화합물은 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 A-1]
Figure 112018084237210-pat00051
[화학식 B]
Figure 112018084237210-pat00052
[화학식 C]
Figure 112018084237210-pat00053
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 7로 요약될 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112018084237210-pat00054
상기 반응식 7에 따라, 상기 화학식 A-1의 화합물과 화학식 B의 화합물을 염기조건에서 간단하게 커플링시킴으로써 화학식 C의 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 상기 염기조건을 위해서, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(DBU), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에탄올아민(TEA), 피리딘, 수소화나트륨, 포타슘 ter-부톡사이드(K[OC(CH3)3]) 등을 이용할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 D로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 화학식 D로 표시되는 화합물은 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 A-2]
Figure 112018084237210-pat00055
[화학식 B]
Figure 112018084237210-pat00056
[화학식 D]
Figure 112018084237210-pat00057
본 발명에 있어서, 상기 화학식 D의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 8로 요약될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112018084237210-pat00058
화학식 F의 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 F-2로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 F-2]
Figure 112018084237210-pat00059
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R 은 C1-C6알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 F-2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 화학식 F-2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 C]
Figure 112018084237210-pat00060
[화학식 E]
Figure 112018084237210-pat00061
[화학식 F-2]
Figure 112018084237210-pat00062
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R 은 C1-C6알킬이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 F-2의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 9로 요약될 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112018084237210-pat00063
또한, 본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 F-1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 F-1]
Figure 112018084237210-pat00064
상기 화학식에서, R 은 C1-C6알킬이다.
구체적으로, 상기 화학식 F-1으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 D의 화합물과 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 이때, 상기 단계는 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용하여 고체상의 화학식 F-1의 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 D]
Figure 112018084237210-pat00065
[화학식 E]
Figure 112018084237210-pat00066
[화학식 F-1]
Figure 112018084237210-pat00067
상기 화학식에서, R 은 C1-C6알킬이다.
상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
화학식 G의 화합물의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 G로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 방법은, 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 하기 화학식 F-2의 화합물로부터, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 F-1]
Figure 112018084237210-pat00068
[화학식 F-2]
Figure 112018084237210-pat00069
[화학식 G]
Figure 112018084237210-pat00070
상기 화학식에서,
P 는 R1-O-R2-, R3R4R5Si-, R6R7R8C- 또는 R9-C(=O)-이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C6-C12아릴이고{상기 C6-C12아릴의 하나 이상의 H는 C1-C6알콕시로 치환될 수 있음},
R9 는 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
R 은 C1-C6알킬이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 G의 화합물의 제조방법은 상기 화학식 F-1의 화합물 또는 상기 화학식 F-2의 화합물을 이용하여 제조하되, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용함으로써, 상기 화학식 G의 화합물을 고체상으로 수득할 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 조합으로 이용될 수 있다.
본 발명의 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법에 따르면, 화합물의 주요 구조부들 각각을 개별적으로 합성한 후 커플링하는 수렴합성 방식으로 수행되므로, 종래 문헌에 개시된 순차합성 방식에 비해 주요 유연물질의 제어가 용이한 장점이 있다. 또한, 본 발명은, 순차합성 경로가 내재하고 있는 위험요소(합성 중간에 실패 시 처음 경로로 돌아가서 합성을 반복해야 하는 등)를 줄여 제조시간을 단축시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법에서 사용되는 신규 중간체들은 트리틸과 같은 보호기를 이용하는 경우 고체화로 정제 가능하며, 안정적으로 고수율로 합성할 수 있어서, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 수율을 높일 수 있다.
이하, 구체적인 실시예들을 통하여 본 발명에 대해서 상세히 설명하기로 한다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인의미로 해석되지 않는다.
실시예 1: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
단계 1: (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠의 제조
4-니트로벤질알코올(109 g)과 트리틸 클로라이드(198 g)을 CH2Cl2(1.5 L)에 녹였다. 반응용액에 트리에틸아민(TEA, 115 g)을 넣고 20 내지 30℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 증류수(0.5 L)와 브라인(brine, 0.5 L)으로 세척하였다. 추출한 유기층은 감압농축한 뒤, 무수에탄올(0.25 L)을 넣고, 20 내지 30℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이때, 생성된 고체를 여과한 후, 무수에탄올(0.1 L)로 세척하였고, 55 내지 60℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 225 g (수율 80 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H).
단계 2: 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠(203 g)과 아연 파우더(174.5 g)을 메탄올(2 L)에 넣고, 0 내지 5℃에서 냉각시켰다. 반응용액에 포름산 암모늄(213.5 g)을 넣고, 2 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 20 내지 25℃로 식힌 후 셀라이트(celite)로 여과하고 CH2Cl2(0.5 L)로 세척하여 아연을 제거하였다. 여액을 감압농축하고 CH2Cl2(0.8 L)를 투입한 뒤, 깨끗하게 녹을 때까지 교반하였다. 용액을 NaHCO3 포화수용액(1 L), 증류수(0.5 L), 브라인(0.5 L)로 세척한 후, 유기층은 감압농축하였다. 생성된 고체에 이소프로판올(IPA, 0.25 L)과 에틸아세테이트(EA, 0.15 L)를 넣고, 55 내지 60℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 20 내지 30℃에서 1 시간, 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체는 여과 후 IPA (0.2 L)로 세척하였다. 50 내지 55℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 149 g (수율 80 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (NH2, br s, 2H), 3.85(s, 2H), MH+ 366.
단계 3: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
단계 2에서 얻은 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린(134 g)을 톨루엔(1.3 L)에 녹였다. 반응용액에 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(53 g, 1 eq)와 에틸디아민(2.48 ml, 0.1 eq)을 넣었다. 이어서, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 하에서 40 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 얻어진 반응용액을 20℃로 식힌 후 증류수(0.5 L)와 브라인(0.5 L)으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 얻었다.
오일 192 g (110 %, assume a yield 70 %).
실시예 1-1: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
단계 1: (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠의 제조
실시예 1의 단계 1과 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
고체 225 g (수율 80 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H).
단계 2: 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠(40 g)과 아연 파우더(53.04 g)을 메탄올(0.2 L)에 넣고, 20 내지 25℃에서 교반시켰다. 반응용액에 염화 암모늄(27.04 g)을 넣고, 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 여과하고 CH2Cl2(0.1 L)로 세척하였다. 여액을 감압농축하고 이소프로판올(0.1 L)를 투입한 뒤, 55 내지 60℃에서 용해하고 30 내지 40℃에서 1시간 교반 후 10 내지 15℃로 냉각하고 1시간 교반 뒤 여과하였다. 얻어진 고체는 여과 후 IPA(0.02 L)로 세척하였다. 50 내지 55℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 32.3 g (수율 87 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (NH2, br s, 2H), 3.85(s, 2H), MH+ 366.
단계 3: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3과 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란의 제조
4-니트로벤질 알코올(300 mg, 1.96 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF, 4 ml)에 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(0.82 ml, 5.88 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl, 1 M in THF solution, 4.8 ml, 4.80 mmol)를 넣은 후 같은 온도에서 95 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수로 여러 번 세척하였으며, 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
무색 오일 520 mg (수율 99 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H), MH+ 268.
단계 2: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란(100 mg)을 MeOH (8 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아연 더스트(zinc dust, 150 mg, 2.24 mmol)와 포름산 암모늄(94 mg, 1.50 mmol)을 넣고, 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응용액을 식히고 셀라이트로 여과하여 아연을 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽혀 증류수로 여러 번 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
무색 오일 40 mg (수율 46 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.96 (NH2, br s, 2H), 4.49(s, 2H), 0.87(s, 9H), 0.03(s, 6H), MH+ 238.
단계 3: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 2에서 얻은 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린(500 mg)을 톨루엔(10.5 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였고, 반응용액에 TEA(90 ul, 0.63 mmol)와 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(0.34 ml, 2.32 mmol)를 넣고, 110 내지 120℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응용액을 식힌 후 NaHCO3 포화수용액, 브라인 및 증류수로 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연갈색 겔 668 mg (수율 91 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (NH, br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), MH+ 350.
실시예 3: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린의 제조 (in situ)
4-니트로벤질 알코올(1000 mg, 6.53 mmol)을 THF(13 ml)에 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(1.9 ml, 13.6 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl, 1 M in THF solution, 10.4 ml, 10.4 mmol)를 넣은 후 같은 온도에서 40 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수로 여러 번 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액은 감압농축한 후 MeOH(65 ml)에 묽혀 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아연 더스트(2560 mg, 39.2 mmol)와 포름산 암모늄(1650 mg, 26.1 mmol)를 넣고, 4.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응용액을 식히고 셀라이트로 여과하여 아연을 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽혀 NaHCO3 포화수용액과 브라인으로 여러 번 세척하였으며, 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연갈색 오일 954 mg (수율 62 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (NH2, br s, 2H), 4.49(s, 2H), 0.87(s, 9H), 0.03(s, 6H), MH+ 238.
단계 2: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1에서 얻은 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린(500 mg)을 톨루엔(10.5 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였고, 반응용액에 TEA(90 ul, 0.63 mmol)와 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(0.34 ml, 2.32 mmol)를 넣고, 110 내지 120℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응용액을 식힌 후 NaHCO3 포화수용액, 브라인 및 증류수로 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연갈색 겔 668 mg (수율 91 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (NH, br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), MH+ 350.
실시예 4: N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: 1-메톡시-4-(((니트로벤질)옥시)메틸)벤젠의 제조
4-니트로벤질 알코올(1 g, 6.53 mmol)을 THF(22 ml)에 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(4.6 ml, 32.65 mmol)과 p-메톡시벤질 클로라이드(PMBCl, 2.7 ml, 19.59 mmol)를 넣은 후 65℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, NaHCO3(aq)과 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연노란색 오일 680 mg (수율 40 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 2: 4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 1-메톡시-4-(((니트로벤질)옥시)메틸)벤젠(680 mg, 2.49 mmol)을 MeOH(25 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아연 더스트(980 mg, 14.93 mmol)와 포름산 암모늄(630 mg, 9.95 mmol)을 넣고, 65℃에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응용액을 식히고, 셀라이트로 여과하여 아연을 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽힌 뒤, NaHCO3(aq)과 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 후에 표제 화합물을 얻었다.
노란색 오일 600 mg (수율 99 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (br s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), MH+ 244.
단계 3: N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 2에서 얻은 4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)아닐린(600 mg, 2.47 mmol)을 톨루엔(25 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(0.1 ml, 0.81 mmol)과 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(0.4 ml, 2.71 mmol)를 넣고, 110℃에서 6 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 식히고 EA를 넣고 묽힌 뒤, NaHCO3(aq)과 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 후에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
오렌지색 오일 620 mg (수율 70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.42 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), MH+ 356.
실시예 5: N-(4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: ((4-메톡시페닐)((4-니트로벤질)옥시)메틸렌)디벤젠의 제조
실시예 2의 단계 1에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 대신 메톡시페닐-디페닐메탄-1-일 클로라이드를 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(실온, 20 시간).
흰색 고체 (수율 68 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H).
단계 2: 4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)아닐린의 제조
실시예 2의 단계 2에서 tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란 대신 ((4-메톡시페닐)((4-니트로벤질)옥시)메틸렌)디벤젠을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다(실온, 15.5 시간).
무색 결정 (수율 73 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (NH2, br s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), MH+ 396.
단계 3: N-(4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3에서 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린 대신 4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)아닐린을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6: N-(4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: 4,4'-(((4-니트로벤질)옥시)(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)의 제조
실시예 2의 단계 1에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 대신 4,4'-(클로로(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(실온, 15.5 시간).
흰색 고체(수율 79 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.26 (s, 2H).
단계 2: 4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)아닐린의 제조
실시예 2의 단계 2에서 tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란 대신 4,4'-(((4-니트로벤질)옥시)(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
무색 겔 (수율 84 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (NH2, br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), MH+ 426.
단계 3: N-(4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3에서 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린 대신 4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)아닐린을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7: N-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: tert-부틸((4-니트로벤질)옥시)다이페닐실란의 제조
실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 공정을 수행하여 tert-부틸((4-니트로벤질)옥시)디페닐실란을 얻었다(RT, 67 시간).
흰색 고체 (수율 81 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66-7.65 (m, 3H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
단계 2: 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메딜)아닐린의 제조
실시예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 공정을 수행하여 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메딜)아닐린을 제조하였다.
단계 3: N-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 2의 단계 3과 동일한 방법 공정을 수행하여 N-(4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드을 제조하였다.
실시예 8: 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온의 제조
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온의 제조
플루오로벤젠(216 g, 8 eq)과 AlCl3(75g, 1.2 eq)을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 2-페닐아세틸 클로라이드(62 ml, 1 eq)을 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 2 N HCl(0.28 L)을 넣고, NaHCO3 포화수용액(0.11 L), 증류수(0.11 L) 및 브라인(0.11 L)로 세척하였다. 유기층을 감압농축한 뒤 IPA(0.26 L)를 넣고, 반응물을 55 내지 60℃에서 1 시간, 20 내지 30℃에서 1 시간, 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 IPA(0.06 L)로 세척하였으며, 50 내지 55℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 80 g (수율 70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.15-8.11 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), MH+ 215.
단계 2: 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온의 제조
단계 1에서 얻은 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(144 g, 1 eq)을 CH2Cl2(1.4 L)에 녹인 반응용액에 HBr(2.88 ml, 0.01 eq)를 적가한 후 0 내지 5℃로 냉각시켰다. Br2(34.56 ml, 2 eq)를 CH2Cl2(0.29 L)에 묽힌 후 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온 용액에 적가하였다. 이어서, 반응용액에 5 % Na2SO3(0.29 L)를 넣고 20 내지 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2층을 분리한 후 5 % Na2SO3(0.29 L)로 두 번 더 세척하였다. 5 % NaHCO3(0.29 L)를 넣고 20 내지 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2층을 분리한 후 5 % NaCl(0.29 L)로 세척하였다. 유기층에 MgSO4(30g)를 넣고 건조 후 여과하였다. 여과액을 감압농축한 뒤 헥산(0.4 L)을 넣고 20 내지 30℃에서 1 시간, 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산(0.2 L)로 세척하였으며, 25 내지 30℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 184 g (수율 93 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18-8.14 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.18 (s, 1H).
실시예 9: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
실시예 1에서 얻은 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(52.6 g)를 아세톤(0.5 L)에 묽힌 후, K2CO3(31.2 g, 2 eq)를 넣고 20 내지 30℃에서 교반하였다. 반응용액에 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(33.1 g, 1 eq)을 넣고, 같은 온도에서 18 시간 동안 교반 후, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응종결 후 K2CO3를 여과하고 CH2Cl2(0.1L)로 세척하였다. 이어서, 반응용액을 증류수(0.1 L)와 브라인(0.1 L)으로 세척한 후 갑압농축하였다. 농축액에 MeOH(0.15 L)를 넣고 55 내지 60℃에서 1 시간, 20 내지 30℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 MeOH(20 ml)로 세척하였으며, 50 내지 55℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 33 g (수율 42 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (NH, br s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37-7.34 (m, 8H), 7.31-7.25 (m, 9H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.91 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.17(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 9-1: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
실시예 1에서 얻은 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(43.0 g)를 5% 아세톤(0.25 L)에 묽힌 후, 실온에서 20 분간 교반하여 용해시켰다. K2CO3(19.17 g, 1.56 eq)를 넣고 10 분간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(29.98 g, 1.1 eq)을 넣고, 25 내지 35℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 정제수(0.25 L)을 투입하여 1 시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하였다. 정제수 및 메탄올의 혼합액으로 세척하였다. 습제 상태의 고체에 메탄올(0.41 L)를 넣고 60 내지 65℃에서 1 시간 동안 환류한 후 , 20 내지 30℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 MeOH(30 ml)로 세척하였으며, 60 내지 65℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 42.2 g (수율 68 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (NH, br s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37-7.34 (m, 8H), 7.31-7.25 (m, 9H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.91 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.17(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 10: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 2에서 얻은 N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(605 mg, 1.73 mmol)를 아세톤(6.5 ml)에 묽힌 후, K2CO3(620 mg, 4.50 mmol)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응용액에, 아세톤(2 ml)에 묽힌 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(530 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 같은 온도에서 66 시간 동안 더 교반한 뒤, 감압여과하여 K2CO3를 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽혀 브라인으로 여러 번 세척하였고, 추출한 유기층은 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
흰색 고체 381 mg (수율 39 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (NH, br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.14 (m, 3H), 5.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H), MH+ 562.
실시예 11: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 4에서 얻은 N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(620 mg, 1.74 mmol)를 아세톤(5.8 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 K2CO3(626 ml, 4.54 mmol)을 녹인 후, 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(510 mg, 1.74 mmol)을 아세톤(2 ml)에 묽혀 적가하고, 실온에서 31 시간 동안 교반하였다. 이어서, EA를 넣고 묽힌 뒤, 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
노란색 오일 630 mg (64 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), MH+ 568.
실시예 12: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)카바모일)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 10에서 얻은 N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(258 mg)를 헵탄/THF/톨루엔(6 ml/1.5 ml/1.5 ml)에 녹인 후, tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(190 mg, 0.69 mmol)와 피발산(47 mg, 0.46 mmol)을 넣고 90℃에서 20.5 시간 동안 가열하였다. 실온에서 식힌 반응용액은 EA에 묽힌 뒤 NaHCO3 포화수용액, 브라인, 증류수로 세척하였다. 추출한 유기층은 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
노란색 고체 190 mg (수율 52 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (NH, br s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
실시예 13: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-4-((4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)카바모일)-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 11에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(630 mg, 1.11 mmol)를 헵탄/THF/톨루엔(16 ml/4 ml/3 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 피발산(170 mg, 1.66 mmol)을 녹였다. tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(455 mg, 1.66 mmol)를 톨루엔(1 ml)에 묽힌 후, 반응용액에 적가하였다. 이어서, 반응용액은 95℃에서 32 시간 동안 환류시켰고, 얻어진 반응용액을 EA를 넣고 묽힌 뒤, NaHCO3(aq)와 증류수, 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연노란색 오일 350 mg (수율 40 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 15.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.5 Hz, 1H), MH+ 805.
실시예 14: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
실시예 12에서 얻은 tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)카바모일)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(170 mg)를 THF(5 ml)에 녹인 후, 1N HCl 수용액(5 ml)를 넣고 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
흰색 고체 79 mg (수율 58 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 (OH, d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60 (OH, d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.23 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 14.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.32-1.27 (m, 1H), MH+ 645
단계 2: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
MeOH와 THF가 1:1(부피비)로 혼합된 혼합물 내에 단계 1에서 얻은 tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트를 0℃로 냉각시키고, NaOH 펠렛을 첨가하였다. 그 후 반응용액을 주위 온도에서 교반하였다. 에스테르 가수분해 종료 시에, 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 수성층을 에테르로 세정하였다. 이어서, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시 메틸-페닐아미노)카보닐)-5-이소프로필-3-페닐-피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산의 나트륨염 수용액에 아세트산칼슘(0.55 eq) 수용액 (1 M)을 적상으로 첨가하였다. 백색 침전물을 수득하고 여과하여 다량의 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체 (수율 63.4 %);
1H NMR (DMSO-d6):δ 1.22-1.62(m, 11H), 1.98 (dd, J = 15 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.80 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 7.03-7.28 (m, 12H), 7.50 (d, J = 6H, 2H), 9.80 (s, 1H).
MS (양이온 모드): m/z 589 (Acid+1).
실시예 15: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 9에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(270 g)를 CH2Cl2(5.4 L), MeOH(1.35 L)에 녹인 후 TFA(300 ml)을 넣고 30 내지 35℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 20℃로 식힌 후 NaHCO3 포화수용액(3 L), 증류수(3 L)와 브라인(3 L)으로 세척하였다. 유기층을 감압농축한 뒤 톨루엔(1.08 L)를 넣었다. 55 내지 60℃에서 30분 간 교반한 후 헵탄(1.62 L)을 넣고 더 교반하였다. 반응용액을 55 내지 60℃에서 1 시간, 20 내지 30℃에서 1 시간, 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 헵탄(0.4 L)으로 세척하였다. 50 내지 55℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 157.5 g (90 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (NH, br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 3H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), MH+ 448.
단계 2: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
단계 1에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(140 g, 1 eq), tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(128 g, 1.5 eq) 및 피발산(33 g, 1.03 eq)을 헵탄/톨루엔/THF(1.18 L/0.42 L/0.42 L)의 혼합 용매에 넣었다. 반응용액을 딘-스타크 트랩 하에서 밤새 환류시켜 물을 제거하였다. 반응용액을 20℃로 식힌 후 감압농축하였고, 농축액에 CH2Cl2(1.4 L)를 넣은 후 교반하였다. 증류수(0.7 L)로 CH2Cl2층을 2 회 세척하였다. CH2Cl2층을 감압농축한 뒤, IPA(1.86 L)를 넣고 깨끗하게 녹을 때까지 교반하였다. 반응용액을 60 내지 65℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 증류수(0.56 L)를 넣고 20 내지 30℃로 냉각시킨 후 20 내지 30℃에서 2 시간, 0 내지 5℃에서 1 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 IPA(0.14 L)와 증류수(0.14 L)로 세척하였고, 50 내지 55℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 150 g (70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.0 Hz, 1H), MH+ 685.
단계 3: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
단계 2에서 얻은 tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)카바모일)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(5 g)를 메탄올(37 ml)과 THF(37 ml)에 녹인 후, 1N HCl 수용액(37 ml)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수와 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 EA와 헥산을 넣고 재결정으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 고체 4.6 g (수율 quantitative);
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.24-7.14 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45-4.08 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.58 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), MH+ 645.
단계 4: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 3에서 얻은 tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트(4.19 g)를 MeOH(65 ml)와 THF(65 ml)에 녹인 후 ice bath 하에서 교반하였다. NaOH 펠렛(5 eq, 1.3 g)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응용액을 감압농축한 뒤 생성된 고체가 다 녹을 때까지 증류수(44 ml)를 넣었다. 반응용액을 감압농축한 후 고체가 깨끗하게 녹을 때까지 증류수(430 ml)를 넣었다. 1M Ca(OAc)2 수용액(3.6 ml)을 천천히 적가하며, 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과한 후, 증류수로 여러 번 세척하여 여과한 고체를 오븐에서 건조시켰다.
백색 고체 2.98 g (수율 76 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 1H), MH+ (acid+1) 589.
실시예 16: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 11에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(18.6 mg, 0.03 mmol)에 TFA(0.2 ml, 2.62 mmol)를 적가한 후, 실온에서 44 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 표제 화합물을 얻었다. LC/mass 확인 시 9 %의 수율로 얻어진 것을 확인하였다.
MH+ 448.
단계 2: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 15의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
고체 150 g (70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.0 Hz, 1H), MH+ 685.
단계 3: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
실시예 15의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
백색 고체 (수율 96 %);
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.24-7.14 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45-4.08 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.58 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), MH+ 645.
단계 4: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
실시예 15의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체 (수율 76 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H)화합무, 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 1H), MH+ (acid+1) 589.
실시예 17: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3에서 얻은 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(350.6 g, 0.734 mol)를 THF(1 L)에 투입하였다. c-HCl(223.0 g, 2.202 mol, 3 eq)을 천천히 투입하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 정제수(300 g), CH2Cl2(500 g)을 투입하였다. 45 % KOH 수용액(166 g)을 투입하여 반응액의 pH를 12.0 ~ 12.5로 조정하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 정치하고 유기층(하층)을 분리하여 폐기하였다. 수층에 c-HCl 수용액을 투입하여 반응액의 pH를 5.0 ~ 6.0으로 조정하고 CH2Cl2(300 g)을 투입하여 추출하였다. CH2Cl2층을 정제수로 세척하고 유기층을 농축하였다. 반응액에 톨루엔을 투입하여 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 톨루엔으로 세척하여 45 내지 50℃에서 12 시간 진공건조시켰다.
수율 50 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (NH, br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.09 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), MH+ 236.
단계 2: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1에서 얻은 N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(200.0 g, 0.850 mol), 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(249.2 g, 0.850 mol), K2CO3(352.4 g, 2.55 mol, 3 eq), KI(14.1 g, 0.085 mol, 0.1 eq)을 아세톤(3 L)에 투입하였다. 실온에서 42 시간 동안 교반하고 반응물을 농축하고 정제수(2 L), EA(3 L)를 투입하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 정치하고 수층(하층)을 분리하여 폐기하였다. 유기층을 농축하고 톨루엔 및 헵탄으로 결정화하였다. 생성된 고체를 여과한 후 톨루엔으로 세척하여 45 내지 50℃에서 12 시간 진공 건조시켰다.
수율 : 40 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (NH, br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 3H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), MH+ 448.
단계 3: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로메틸)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 15의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.0 Hz, 1H), MH+ 685.
단계 4: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
실시예 15의 단계 3과동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.24-7.14 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45-4.08 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.58 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), MH+ 645
단계 5: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
실시예 15의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 1H), MH+ (acid+1) 589.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (21)

  1. (1a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
    (1b) 상기 화학식 C의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
    (1c) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;
    (1d) 상기 화학식 F-1의 화합물로부터 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (1e) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:
    [화학식 A-1]
    Figure 112019012110706-pat00128

    [화학식 B]
    Figure 112019012110706-pat00129

    [화학식 C]
    Figure 112019012110706-pat00130

    [화학식 D]
    Figure 112019012110706-pat00131

    [화학식 E]
    Figure 112019012110706-pat00132

    [화학식 F-1]
    Figure 112019012110706-pat00133

    [화학식 G]
    Figure 112019012110706-pat00134

    [화학식 1]
    Figure 112019012110706-pat00135

    상기 화학식에서,
    P 는 R6R7R8C-이고,
    R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C6-C12아릴 및 적어도 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴 중 어느 하나인 경우이거나, R6 및 R7 은 각각 수소이되 R8 은 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴인 경우이며,
    R 은 C1-C6알킬이다.
  2. 삭제
  3. (2a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
    (2b) 상기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계;
    (2c) 상기 화학식 F-2의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (2d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:
    [화학식 A-1]
    Figure 112019012110706-pat00079

    [화학식 B]
    Figure 112019012110706-pat00080

    [화학식 C]
    Figure 112019012110706-pat00081

    [화학식 E]
    Figure 112019012110706-pat00082

    [화학식 F-2]
    Figure 112019012110706-pat00083

    [화학식 G]
    Figure 112019012110706-pat00084

    [화학식 1]
    Figure 112019012110706-pat00085

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si-이고, R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이며,
    R 은 C1-C6알킬이다.
  4. 삭제
  5. (3a) 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
    (3b) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;
    (3c) 상기 화학식 F-1의 화합물로부터 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (3d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:
    [화학식 A-2]
    Figure 112018084237210-pat00086

    [화학식 B]
    Figure 112018084237210-pat00087

    [화학식 D]
    Figure 112018084237210-pat00088

    [화학식 E]
    Figure 112018084237210-pat00089

    [화학식 F-1]
    Figure 112018084237210-pat00090

    [화학식 G]
    Figure 112018084237210-pat00091

    [화학식 1]
    Figure 112018084237210-pat00092

    상기 화학식에서, R 은 C1-C6알킬이다.
  6. 하기 화학식 A-1로 표시되는 화합물:
    [화학식 A-1]
    Figure 112019012110706-pat00093

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si- 또는 R6R7R8C- 이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C6-C12아릴 및 적어도 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴 중 어느 하나인 경우이거나, R6 및 R7 은 각각 수소이되 R8 은 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴인 경우이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 P 는 tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 파라-메톡시벤질 또는 디메톡시벤질인, 화합물.
  8. (SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;
    (SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 A-1로 표시되는 화합물의 제조방법;
    [화학식 a-1]
    Figure 112019012110706-pat00094

    [화학식 a-2]
    Figure 112019012110706-pat00095

    [화학식 a-3]
    Figure 112019012110706-pat00096

    [화학식 a-4]
    Figure 112019012110706-pat00097

    [화학식 A-1]
    Figure 112019012110706-pat00098

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si- 또는 R6R7R8C- 이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C6-C12아릴 및 적어도 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴 중 어느 하나인 경우이거나, R6 및 R7 은 각각 수소이되 R8 은 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴인 경우이며,
    R10 은 C1-C6알킬이고,
    X 는 할로이다.
  9. 하기 화학식 A-2로 표시되는 화합물:
    [화학식 A-2]
    Figure 112018084237210-pat00099
    .
  10. (SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;
    (SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계;
    (SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (SA-4) 상기 화학식 A-1의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 A-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 A-2로 표시되는 화합물의 제조방법;
    [화학식 a-1]
    Figure 112019012110706-pat00100

    [화학식 a-2]
    Figure 112019012110706-pat00101

    [화학식 a-3]
    Figure 112019012110706-pat00102

    [화학식 a-4]
    Figure 112019012110706-pat00103

    [화학식 A-1]
    Figure 112019012110706-pat00104

    [화학식 A-2]
    Figure 112019012110706-pat00105

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si- 또는 R6R7R8C- 이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C6-C12아릴 및 적어도 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴 중 어느 하나인 경우이거나, R6 및 R7 은 각각 수소이되 R8 은 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴인 경우이고,
    R10 은 C1-C6알킬이며,
    X 는 할로이다.
  11. 삭제
  12. 하기 화학식 C로 표시되는 화합물:
    [화학식 C]
    Figure 112019012110706-pat00110

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si- 또는 R6R7R8C- 이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C6-C12아릴 및 적어도 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴 중 어느 하나인 경우이거나, R6 및 R7 은 각각 수소이고 R8 은 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴인 경우이다.
  13. 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 C로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 A-1]
    Figure 112019012110706-pat00111

    [화학식 B]
    Figure 112019012110706-pat00112

    [화학식 C]
    Figure 112019012110706-pat00113

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si- 또는 R6R7R8C- 이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C6-C12아릴 및 적어도 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴 중 어느 하나인 경우이거나, R6 및 R7 은 각각 수소이되 R8 은 하나 이상의 H가 C1-C6알콕시로 치환된 C6-C12아릴인 경우이다.
  14. 하기 화학식 D로 표시되는 화합물:
    [화학식 D]
    Figure 112018084237210-pat00114
    .
  15. 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 D로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 A-2]
    Figure 112018084237210-pat00115

    [화학식 B]
    Figure 112018084237210-pat00116

    [화학식 D]
    Figure 112018084237210-pat00117
    .
  16. 하기 화학식 F-2로 표시되는 화합물:
    [화학식 F-2]
    Figure 112019012110706-pat00118

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si- 이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R 은 C1-C6알킬이다.
  17. 하기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 F-2로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 C]
    Figure 112019012110706-pat00119

    [화학식 E]
    Figure 112019012110706-pat00120

    [화학식 F-2]
    Figure 112019012110706-pat00121

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si- 이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R 은 C1-C6알킬이다.
  18. 하기 화학식 D의 화합물과 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 단계는 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용하여 고체상의 화학식 F-1의 화합물을 얻는,
    화학식 F-1으로 표시되는 화합물의 제조방법;
    [화학식 D]
    Figure 112018084237210-pat00122

    [화학식 E]
    Figure 112018084237210-pat00123

    [화학식 F-1]
    Figure 112018084237210-pat00124

    상기 화학식에서, R 은 C1-C6알킬이다.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인,
    화학식 F-1으로 표시되는 화합물의 제조방법.
  20. 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 하기 화학식 F-2의 화합물로부터, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 단계는 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용하여 고체상의 화학식 G의 화합물을 얻는,
    화학식 G로 표시되는 화합물의 제조방법;
    [화학식 F-1]
    Figure 112019012110706-pat00125

    [화학식 F-2]
    Figure 112019012110706-pat00126

    [화학식 G]
    Figure 112019012110706-pat00127

    상기 화학식에서,
    P 는 R3R4R5Si-이고,
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고,
    R 은 C1-C6알킬이다.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인,
    화학식 G로 표시되는 화합물의 제조방법.
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