WO2013111946A1 - 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 - Google Patents

로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 Download PDF

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WO2013111946A1
WO2013111946A1 PCT/KR2012/010690 KR2012010690W WO2013111946A1 WO 2013111946 A1 WO2013111946 A1 WO 2013111946A1 KR 2012010690 W KR2012010690 W KR 2012010690W WO 2013111946 A1 WO2013111946 A1 WO 2013111946A1
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carbon atoms
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alkyl group
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PCT/KR2012/010690
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신영균
정원택
김관희
최태근
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코오롱생명과학 주식회사
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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing rosuvastatin and an intermediate compound used therein, which can be carried out under mild reaction conditions in detail, and that can produce rosuvastatin of high purity without a separate purification process in high yield.
  • statins drugs that exhibit cholesterol-lowering effects through inhibition of HMG CoA reducing agent (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase) are called statins.
  • the first generation of statins which were first developed as statin compounds, include the microbial fermentation products simvastatin, lovastatin, pravastatin, and the second generation statins, which are synthetic statins, atorvastatin. ), Fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, and the like.
  • Double rosuvastatin calcium, ie 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) pyridin-5-yl]-(3R, 5S ) -Dihydroxy- (E) -6-heptenate calcium salt is a compound having the following chemical structural formula, which can lower LDL-cholesterol and triglycerides more efficiently than first-generation statin drugs. It is a superstatin.
  • EP 521471 discloses methyl (3R) -3-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -5-oxo-6-triphenylphosphoranylidene hexanoate as shown in Scheme 1 below.
  • WO04 / 52867 discloses 1-cyano- (2S) -2 [(tert-butyldimethylsilyl) oxy-4-oxo-5-triphenylphosphoranylidenepentanol and 4- (4). Condensation of -fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) -5-pyrimidinecarboxaldehyde followed by deprotection, asymmetric reduction and hydrolysis of 4-oxo groups To prepare rosuvastatin and its pharmaceutically acceptable salts.
  • WO07 / 007119 discloses a process for preparing rosuvastatin based on an asymmetric aldol reaction using a chiral titanium catalyst. It is described.
  • WO07 / 125547 discloses N- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-5-((1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-ylsulfonyl ) Methyl) pyrimidin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide was dissolved in t-butyl 2-((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4- (1) A method of preparing rosuvastatin and its pharmaceutically acceptable salts by reacting with an acetate and then removing the protecting group is described.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing rosuvastatin compound using the intermediate compound.
  • R 1 is a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms
  • M is an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 30 carbon atoms, an arylene group having 6 to 30 carbon atoms, and an aralkylene group having 7 to 30 carbon atoms It is selected from the group, or a ketone group.
  • R 1 is a cycloalkyl group having 5 to 18 carbon atoms
  • M is , , , And It may be selected from the group consisting of.
  • R 1 is a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms
  • R 2 to R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an amino group, and an aryl having 6 to 30 carbon atoms.
  • M is an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 30 carbon atoms, an arylene group having 6 to 30 carbon atoms, and an aralkylene group having 7 to 30 carbon atoms Selected from the group or ketone group, and
  • X is a halogen atom or R 5 is selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, and a combination thereof.
  • R 1 is a cycloalkyl group having 5 to 18 carbon atoms
  • R 2 to R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and 3 to 7 carbon atoms.
  • Cycloalkyl group alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, amino group, aryl group having 6 to 18 carbon atoms, haloalkyl group, haloalkoxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, alkylsilyloxy group, arylsilyloxy group, hydroxy An alkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkylsulfonylamino group, and combinations thereof, wherein M is , , , And It is selected from the group consisting of, wherein X may be selected from the group consisting of chloro, bromo, iodo, and methylsulfonyl group and p-methylphenylsulfonyl group.
  • the compound of Formula 2 and the phosphine compound may be reacted in a weight ratio of 1: 0.4 to 1: 2.
  • reaction of the compound of Formula 2 and the phosphine compound may be carried out at 25 to 120 °C.
  • the base may be used in an amount of 5 to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the compound of Formula 3.
  • the base may be selected from the group consisting of hydroxides, hydrates, hydrides, alkoxides, carbonates and mixtures thereof including alkali metals or alkaline earth metals.
  • the base is lithium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium hydride and these It may be selected from the group consisting of a mixture of.
  • the compound of Formula 4 may be used in 30 to 90 parts by weight based on 100 parts by weight of the compound of formula 3.
  • the reaction of the compound of Formula 4 with the base may be performed at 25 to 100 ° C.
  • R 1 is a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom or a cation capable of forming a pharmaceutically acceptable salt
  • M is an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 30 carbon atoms, an arylene group having 6 to 30 carbon atoms, and an aralkylene group having 7 to 30 carbon atoms It is selected from the group, or a ketone group.
  • the compound of Formula 1 is prepared by reacting the compound of Formula 2 with a phosphine compound to prepare a compound of Formula 3; And it may be prepared by a method comprising the step of reacting the compound of formula 3 with the compound of formula 4 in the presence of a base.
  • an 'alkyl group' includes a primary alkyl group, a secondary alkyl group, and a tertiary alkyl group.
  • 'substituted' means that a hydrogen atom is a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a thio group, a methylthio group, an alkoxy group, a nitrile group, an aldehyde group, an epoxy group, an ether group, an ester group, Any one selected from the group consisting of carbonyl group, acetal group, ketone group, alkyl group, perfluoroalkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, allyl group, benzyl group, aryl group, heteroaryl group, derivatives thereof, and combinations thereof Means replaced.
  • the term 'cation capable of forming a pharmaceutically acceptable salt' means an alkali metal or alkaline earth metal ion and an ammonium ion.
  • the alkali metal include lithium, sodium, potassium, cesium, and the like
  • examples of the alkaline earth metal include beryllium, magnesium, calcium, and the like.
  • the intermediate compound useful for the preparation of rosuvastatin has the structure of formula (I):
  • R 1 is a carboxylic acid protecting group, which is a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, preferably a cycloalkyl group having 5 to 18 carbon atoms,
  • M is a 1,3-diol protecting group, which is unsubstituted or substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 30 carbon atoms, an arylene group having 6 to 30 carbon atoms and 7 carbon atoms. It is selected from the group consisting of aralkylene groups of 30 to 30, or is a ketone group, preferably , , , And It is selected from the group consisting of.
  • the intermediate compound may be prepared by reacting a compound of Formula 2 with a phosphine compound to prepare a compound of Formula 3; And reacting the compound of Chemical Formula 3 with the compound of Chemical Formula 4 in the presence of a base:
  • R 1 is a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, preferably a cycloalkyl group having 5 to 18 carbon atoms.
  • each of R 2 to R 4 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an amino group, and a 6 to 30 carbon atoms.
  • R 2 to R 4 are methyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, phenyl group, phenoxy group, benzyloxy group, trimethylsilyloxy group, diphenyl-tert-butylsilyl oxide and the like group, hydroxy group, -N (CH 3) s ( O 2) CH 3, -C (H 2) OCH 3.
  • M is an unsubstituted or substituted alkyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 30 carbon atoms, an arylene group having 6 to 30 carbon atoms, and an aralkylene group having 7 to 30 carbon atoms. It is selected from the group which consists of, or a ketone group, Preferably it is , , , And It is selected from the group consisting of.
  • X is a halogen atom or Wherein R 5 is selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, and a combination thereof, and preferably a chloro, bromo, iodo, methylsulfonyl group, and p-methylphenylsulfur. It may be selected from the group consisting of a poly group.
  • Scheme 2 shows reaction steps for the preparation of intermediate compounds according to the present invention. This is merely an example and the present invention is not limited thereto.
  • Compound (ii) of Formula 2 and the phosphine compound (v) may be reacted in a weight ratio of 1: 0.4 to 1: 2.
  • the content of the compound (ii) and the phosphine compound (v) of the formula (2) is within the above range is preferable in that the reaction time is shortened and the compound (iii) of the formula (3) can be obtained in high yield. More preferably, the reaction is performed in a weight ratio of 1: 0.6 to 1: 1.
  • phosphine compound (v) a compound of Formula 5 may be used:
  • R 2 to R 4 are the same as defined above.
  • the organic solvent may be an organic solvent such as toluene, xylene, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, chloroform, chlorobenzene, ethyl acetate, methyl acetate, acetone, and the like.
  • organic solvent such as toluene, xylene, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, chloroform, chlorobenzene, ethyl acetate, methyl acetate, acetone, and the like.
  • toluene, ethyl acetate or dichloromethane may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • the reaction of the compound (ii) of the formula (2) and the phosphine-based compound is carried out in an organic solvent for 4 to 20 hours, preferably 5 to 9 hours in a temperature range of 25 to 120 °C, preferably 70 to 120 °C It is good. If the reaction temperature is lower or the reaction time is reduced, the yield may be lowered. If the reaction temperature is higher than the reaction temperature or the reaction time is longer, it is preferable that the reaction is performed within the specified temperature and time range.
  • hydroxides, hydrates, hydrides, alkoxides or carbonates containing alkali metals or alkaline earth metals can be used.
  • Specific examples include lithium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium hydride, and the like. These can be mentioned and can be used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the base may be added in an amount of 5 to 50 parts by weight, preferably 10 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the compound of Formula 3.
  • the reaction time is shortened and the compound of Chemical Formula 1 can be obtained in high yield.
  • Compound (iv) of Formula 4 may be added in an amount of 30 to 90 parts by weight, preferably 40 to 70 parts by weight, based on 100 parts by weight of compound of Formula 3.
  • the reaction time may be shortened and the intermediate compound of Formula 1 may be obtained in high yield.
  • the reaction may be reacted at 25 to 100 ° C. for 1 to 24 hours, preferably at 25 to 80 ° C. for 1 to 10 hours. If the reaction temperature is lower or the reaction time is reduced, the yield may be lowered. If the reaction temperature is higher than the reaction temperature or the reaction time is longer, it is preferable to react the reaction within a specified temperature and time range.
  • reaction may be carried out in a solvent
  • specific examples are tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane, toluene, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), N -Methylpyrrolidone (NMP) etc.
  • THF tetrahydrofuran
  • dimethoxyethane dimethoxyethane
  • toluene dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • DMAc dimethylacetamide
  • NMP N -Methylpyrrolidone
  • a method for preparing a rosuvastatin compound of Formula 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof using the intermediate compound of Formula 1 is provided.
  • R 6 is a hydrogen atom or a cation capable of forming a pharmaceutically acceptable salt.
  • the preparation method comprises the steps of deprotecting the intermediate compound of formula 1 in the presence of an acid; Hydrolyzing the resulting compound in the presence of a base; And neutralizing the resulting compound or reacting with a pharmaceutically acceptable salt.
  • the deprotection reaction is used using an acid aqueous solution.
  • Acids usable herein include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid or acetic acid, formic acid, and the like, and may be used alone or in combination of two or more thereof.
  • the hydrolysis reaction is preferably carried out in a mixed solvent of an organic solvent and a salt solution.
  • organic solvents that can be used include acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, or alcohols (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), which can be mixed with water. It can mix and use species.
  • the salt solution may also be prepared by dissolving the base in water.
  • sodium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide and the like can be used, and one of these can be used alone or in combination of two or more thereof.
  • the concentration of the base in the salt solution is preferably 2 to 10N, more preferably 4 to 6N.
  • rosuvastatin of high purity can be obtained in high yield by the preparation method using the intermediate compound according to the present invention.
  • N- (5-((triphenylphosphino) methyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-isopropylpyrimidin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide prepared in Preparation Example 2 490 g of chlorine salt, 270 g of cyclopentyl 2-((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate, and 216.2 g of potassium carbonate were added to 3000 mL of dimethyl sulfoxide. After dissolving, the reaction was terminated by stirring at 60 ° C. for 3 hours.

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Abstract

본 발명에서는 온화한 반응 조건에서 별도의 정제 공정 없이도 고순도의 로수바스타틴을 고수율로 제조할 수 있는 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물을 제공한다.

Description

로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물
본 발명은 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물에 관한 것으로서, 상세하게는 온화한 반응 조건에서 실시가능하며, 별도의 정제 공정 없이 고순도의 로수바스타틴을 고수율로 제조할 수 있는 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물에 관한 것이다.
일반적으로 HMG CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 저해를 통해 콜레스테롤 저하 효과를 나타내는 의약품을 스타틴(statin)이라 한다. 스타틴계 화합물로서 가장 먼저 개발된 제1세대 스타틴으로는 미생물 발효산물인 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 등이 있고, 제2세대 스타틴으로는 합성 스타틴인 아토바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로수바스타틴(rosurvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등이 있다.
이중 로수바스타틴 칼슘, 즉 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)피리딘-5-일]-(3R, 5S)-디히드록시-(E)-6-헵텐산 칼슘염은 하기 화학 구조식을 갖는 화합물로, 제1세대 스타틴 약물보다 LDL-콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol) 및 트리글리세리드를 더욱 효율적으로 낮출 수 있는 슈퍼 스타틴(superstatin)이다.
Figure PCTKR2012010690-appb-I000001
이와 같은 우수한 효과로 인해 로수바스타틴 및 그 제조에 사용되는 중간체들의 상업적인 생산 기술이 활발히 연구 개발되어 왔다.
구체적으로, 유럽특허 제521471호에는 하기 반응식 1에서와 같이 메틸(3R)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-옥소-6-트리페닐포스포라닐리덴 헥사노에이트를 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드와 축합시킨 후, 3-히드록시기의 탈보호, 5-옥소기의 비대칭 환원 및 가수분해를 실시하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아니노]피리미딘-5-일]-(3R, 5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴)과 이것의 나트륨염 및 헤미칼슘염, 그리고 이들의 제조 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000002
또한, 국제특허공개 제WO04/52867호에는 1-시아노-(2S)-2[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4-옥소-5-트리페닐포스포라닐리덴펜탄올과 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드를 축합시킨 후 탈보호, 4-옥소기의 비대칭 환원 및 가수분해시켜 로수바스타틴과 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 국제특허공개 제WO07/007119호에는 키랄 티타늄 촉매를 사용한 비대칭 알돌 반응을 기반으로 하는 로수바스타틴의 제조 방법이 기재되어 있다.
또한, 국제특허공개 제WO07/125547호에는 N-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일설포닐)메틸)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드를 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 반응시킨 후, 보호기를 제거하여 로수바스타틴과 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 현재까지 알려진 로수바스타틴의 제조방법은 다단계 반응이거나, 극저온 반응을 통한 중간체 화합물의 합성, 플루오르화수소(HF)와 같은 위험한 반응시약의 사용, 아민염 반응 등을 통한 정제 공정이 요구되는 등의 문제점이 있다. 이에 보다 간편하고, 안전한 방법으로 고순도의 로수바스타틴 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 고수율로 제조할 수 있는 제조 공정의 개발이 요구된다.
본 발명의 목적은 온화한 반응 조건에서 실시가능하며, 별도의 정제 공정없이 고순도의 로수바스타틴을 고수율로 제조할 수 있는 신규 중간체 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 중간체 화합물을 이용한 로수바스타틴 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구현예에 따르면 하기 화학식 1의 구조를 갖는 중간체 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이며,
M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이다.
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 탄소수 5 내지 18의 사이클로알킬기이고, 상기 M은
Figure PCTKR2012010690-appb-I000004
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000005
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000006
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000007
및
Figure PCTKR2012010690-appb-I000008
로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 2의 화합물을 포스핀(phosphine)계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 상기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 상기 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000009
[화학식 3]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000010
[화학식 4]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000011
상기 화학식 2 내지 4에서,
R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이고,
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 하나 이상의 탄소원자가 N, O, S, P, Si, (C=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군에서 선택되는 것으로 치환되어 있는 헤테로알킬기 및 헤테로사이클기, 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이며, 그리고
X는 할로겐 원자 또는
Figure PCTKR2012010690-appb-I000012
(이때 R5는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택됨)이다.
상기 화학식 2 내지 4에서 상기 R1은 탄소수 5 내지 18의 사이클로알킬기이고, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 6 내지 18의 아릴기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 알킬실릴옥시기, 아릴실릴옥시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬설포닐아미노기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 M은
Figure PCTKR2012010690-appb-I000013
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000014
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000015
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000016
및
Figure PCTKR2012010690-appb-I000017
로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 X는 클로로, 브로모, 아이오도, 및 메틸설포닐기 및 p-메틸페닐설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 포스핀계 화합물은 1:0.4 내지 1:2의 중량비로 반응할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 포스핀계 화합물의 반응은 25 내지 120℃에서 수행될 수 있다.
상기 염기는 화학식 3의 화합물 100중량부에 대하여 5 내지 50중량부로 사용될 수 있다.
상기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속을 포함하는 수산화물, 수화물, 수소화물, 알콕사이드, 탄산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 염기는 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물 100중량부에 대하여 30 내지 90중량부로 사용될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물과 염기의 반응은 25 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1의 중간체 화합물을 산 존재 하에서 탈보호화 반응시키는 단계; 결과로 수득된 화합물을 염기 존재하에서 가수분해 반응시키는 단계; 및 결과로 수득된 화합물을 중화반응시키거나, 약제학적으로 허용가능한 염과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 6의 로수바스타틴 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000018
[화학식 6]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000019
상기 화학식 1 및 6에서,
R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이고,
R6은 수소원자 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온이며, 그리고
M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이다.
상기 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물을 포스핀계 화합물과 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 상기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 '알킬기'는 1차 알킬기, 2차 알킬기 및 3차 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 모든 화합물 또는 치환기는 치환되거나 비치환된 것일 수 있다. 여기서, '치환된'이란 수소가 할로겐 원자, 하이드록시기, 카르복시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 티오기, 메틸티오기, 알콕시기, 나이트릴기, 알데하이드기, 에폭시기, 에테르기, 에스테르기, 카르보닐기, 아세탈기, 케톤기, 알킬기, 퍼플루오로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 알릴기, 벤질기, 아릴기, 헤테로아릴기, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 대체된 것을 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, '이들의 조합'이란, 둘 이상의 치환기가 단일 결합 또는 연결기로 결합되어 있거나, 둘 이상의 치환기가 축합하여 연결되어 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 '약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온'이란, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 이온 및 암모늄 이온을 의미한다. 구체적으로는 알칼리 금속으로서는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 등을 들 수 있고, 알칼리토류 금속으로서는 베릴륨, 마그네슘 또는 칼슘 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면 로수바스타틴 제조에 유용한 중간체 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000020
상기 식에서,
R1은 카르복실산 보호기로서, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이고, 바람직하게는 탄소수 5 내지 18의 사이클로알킬기이며,
M은 1,3-디올 보호기로서, 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이며, 바람직하게는
Figure PCTKR2012010690-appb-I000021
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000022
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000023
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000024
및
Figure PCTKR2012010690-appb-I000025
로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
상기 중간체 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 포스핀(phosphine)계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 상기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000026
[화학식 3]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000027
[화학식 4]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000028
상기 식에서, R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이며, 바람직하게는 탄소수 5 내지 18의 사이클로알킬기이다.
또한 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 하나 이상의 탄소원자가 N, O, S, P, Si, (C=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군에서 선택되는 것으로 치환되어 있는 헤테로알킬기 및 헤테로사이클기, 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 바람직하게는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 6 내지 18의 아릴기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 알킬실릴옥시기, 아릴실릴옥시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬설포닐아미노기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다. 상기 R2 내지 R4의 구체적인 예로는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, 디페닐-tert-부틸실릴옥시기, 하이드록시메틸기, -N(CH3)S(O2)CH3, -C(H2)OCH3 등을 들 수 있다.
상기 M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이며, 바람직하게는
Figure PCTKR2012010690-appb-I000029
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000030
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000031
,
Figure PCTKR2012010690-appb-I000032
및
Figure PCTKR2012010690-appb-I000033
로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
상기 X는 할로겐 원자 또는
Figure PCTKR2012010690-appb-I000034
(이때 R5는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택됨)이며, 바람직하게는 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸설포닐기 및 p-메틸페닐설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
하기 반응식 2는 본 발명에 따른 중간체 화합물의 제조를 위한 반응단계를 나타낸 것이다. 이는 일례일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000035
상기 반응식 2에서, R1 내지 R4 및 X는 앞서 정의한 바와 같으며, Ms는 -SO2CH3이다.
상기 반응식 2를 참조하여 설명하면, 먼저 화학식 2의 화합물(ii)을 유기용매 중에서 포스핀계 화합물(v)과 반응시켜 화학식 3의 화합물(iii)을 제조한다.
상기 화학식 2의 화합물(ii)과 포스핀계 화합물(v)은 1:0.4 내지 1:2의 중량비로 반응할 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물(ii)과 포스핀계 화합물(v)의 함량이 상기 범위 내인 경우 반응 시간이 단축되며 높은 수율로 화학식 3의 화합물(iii)을 얻을 수 있는 점에서 바람직하다. 보다 바람직하게는 1:0.6 내지 1:1의 중량비로 반응하는 것이 좋다.
상기 포스핀계 화합물(v)로는 하기 화학식 5의 화합물을 사용할 수 있다:
[화학식 5]
P+(R2R3R4)
상기 식에서, R2 내지 R4는 앞서 정의 한 바와 동일하다.
상기 유기용매로는 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 아세톤 등의 유기 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게 톨루엔, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 2의 화합물(ii)과 포스핀계 화합물의 반응은 25 내지 120℃, 바람직하게는 70 내지 120℃의 온도 범위에서, 4 내지 20시간, 바람직하게는 5 내지 9시간 동안 유기용매 중에서 수행되는 것이 좋다. 상기 반응 온도보다 낮거나 반응 시간이 줄어들 경우 수율이 떨어질 수 있으며 상기 반응 온도보다 높거나 반응 시간이 길어질 경우 부산물이 생성되므로 명시된 온도와 시간 범위 내에서 반응시키는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 화학식 3의 화합물(iii)을 염기의 존재 하에서 화학식 4의 화합물(iv)과 반응시켜 화학식 1의 중간체 화합물(i)을 제조한다.
상기 화학식 3의 화합물(iii)을 염기로 처리하면 상기 화학식 3의 화합물(iii)의 포스포늄 이온으로부터 양성자가 제거되고, 음전하를 가지게 된 탄소가 화학식 4의 화합물(iv)의 카보닐기와 반응하여 이중 결합이 생성되게 된다.
상기 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속을 포함하는 수산화물, 수화물, 수소화물, 알콕사이드 또는 탄산염을 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드라이드, 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 염기는 화학식 3의 화합물 100중량부에 대하여 5 내지 50중량부, 바람직하게 10 내지 30중량부로 첨가될 수 있다. 상기 염기의 함량이 상기 범위 내인 경우 반응 시간이 단축되며 높은 수율로 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물(iv)은 화학식 3의 화합물 100중량부에 대하여 30 내지 90중량부, 바람직하게 40 내지 70중량부로 첨가될 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물(iv)의 함량이 상기 범위 내인 경우 반응 시간이 단축되며 높은 수율로 화학식 1의 중간체 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응은 25 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킬 수 있고, 바람직하게 25 내지 80℃에서 1 내지 10시간 동안 반응시킬 수 있다. 상기 반응 온도보다 낮거나 반응 시간이 줄어들 경우 수율이 떨어질 수 있으며 상기 반응 온도 보다 높거나 반응 시간이 길어질 경우 부산물이 생성되므로 명시된 온도와 시간 범위 내에서 반응 시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응은 용매 중에서 수행될 수 있으며, 구체적인 예로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디메톡시에탄, 톨루엔, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), N-메틸피롤리돈(NMP) 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
이에 따라 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 중간체 화합물을 이용한 하기 화학식 6의 로수바스타틴 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 6]
Figure PCTKR2012010690-appb-I000036
상기 식에서, R6은 수소원자 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온이다.
상세하게는, 상기 제조방법은 화학식 1의 중간체 화합물을 산 존재 하에서 탈보호화 반응시키는 단계; 결과로 수득된 화합물을 염기 존재 하에서 가수분해 반응시키는 단계; 및 결과로 수득된 화합물을 중화반응시키거나, 약제학적으로 허용가능한 염과 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 탈보호화 반응은 산(acid) 수용액을 이용하여 사용된다. 여기서 사용가능한 산은 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔설폰산 또는 초산, 포름산 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 가수분해 반응은 유기용매와 염 용액의 혼합용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 이때 사용가능한 유기용매로는 물과 섞일 수 있는 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 또는 알코올(메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등) 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 상기 염 용액은 염기를 물 중에 용해시켜 제조될 수 있다. 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 상기 염용액 중 염기의 농도는 2 내지 10N이 바람직하며, 4 내지 6N이 더욱 바람직하다.
상기와 같이 본 발명에 따른 중간체 화합물을 이용한 제조방법에 의해 고순도의 로수바스타틴을 고수율로 수득할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 1: N-(5-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아마이드 200g과 트리에틸아민 70g을 디클로로메탄 800mL에 용해시킨 0℃로 냉각하였다. 결과로 수득된 냉각 용액에 메탄설포닐 클로라이드 72g을 용액의 온도가 10℃를 넘지 않도록 천천히 적가한 후 상온에서 3시간동안 교반하여 반응을 종결하였다. 결과로 수득된 반응물에서의 유기층을 물 400mL로 세척하고, 수층에 대해서는 디클로로메탄 200mL를 넣어 추출하였다. 결과로 수득된 유기층을 모아 물 400mL로 세척한 후 무수황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거하고, 감압 농축하여 디클로로메탄을 제거한 후, 헵탄을 사용하여 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다(178g, 85%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (d, 6H), 3.51 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.78 (m, 2H)
제조예 2: N-(5-((트리페닐포스피노)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아마이드 염소염의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 N-(5-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아마이드 310g과 트리페닐포스핀 229.6g을 톨루엔 2000mL에 넣고 100℃에서 16시간 환류하였다. 결과로 수득된 용액을 상온으로 냉각한 후 8시간 교반하고 여과하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(465g, 88%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.62~1.29 (6H, broad), 2.02 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.6~6.0 (2H, broad), 6.98 (t, 2H), 7.32 (m, 8H), 7.53 (m, 6H), 7.71 (m, 3H)
실시예 1: 시클로펜틸 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트
상기 제조예 2에서 제조된 N-(5-((트리페닐포스피노)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아마이드 염소염 490g과 시클로펜틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 270g 및 포타슘 카보네이트 216.2g을 디메틸설폭사이드 3000mL에 용해시킨 후, 60℃에서 3시간동안 교반하여 반응을 종결하였다. 결과로 수득된 반응액에 톨루엔 5000mL와 물 5000mL을 첨가하여 분액시킨 후 유기층을 물 2500mL로 2회 세척하고, 무수황산 나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 결과로 수득된 농축액에 메탄올 4000mL를 첨가하여 결정화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다(227g, 50%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (q, 1H), 1.25 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.47~1.71 (m, 7H), 1.85 (m, 2H), 2.32 (q, 1H), 2.49 (q, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.47 (q, 1H), 6.48 (q, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.64 (m, 2H)
실시예 2: 로수바스타틴 칼슘염의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 시클로펜틸 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 10g과 1N HCl 17mL를 메탄올 15mL에 넣고 2시간 동안 환류하였다. 결과로 수득된 용액에 수산화 나트륨을 사용하여 약 pH 7로 적정한 후 감압 농축하였다. 결과로 수득된 농축액에 테트라하이드로퓨란 30mL와 물 30mL를 넣고 교반시킨 후 NaOH 1.01g을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 결과로 수득된 반응용액중 수층을 메틸 tert-부틸에테르(methyl tert-butyl ether, MTBE) 30mL를 사용하여 세척한 후 pH ~8로 적정하였다. 결과로 수득된 반응용액에 CaCl2 1.0g을 물 10mL에 녹인 용액을 상온에서 적가한 후 상온에서 8시간 교반하였다. 결과로 생성된 고체를 여과하여 로수바스타틴 칼슘염을 제조하였다(5.08g, 60%).
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.28 (d, 6H), 1.30 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 2.00 (q, 1H), 2.15 (q, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.53 (q, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.70 (t, 2H)
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
상기 신규 중간체 화합물을 이용한 본 발명의 로수바스타틴의 제조방법은 온화한 반응 조건에서 별도의 정제 공정 없이도 고순도의 로수바스타틴을 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 중간체 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000037
    상기 화학식 1에서,
    R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이며,
    M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서, 상기 R1은 탄소수 5 내지 18의 사이클로알킬기이고, 상기 M은
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000038
    ,
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000039
    ,
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000040
    ,
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000041
    및
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000042
    로 이루어진 군에서 선택되는 것인 중간체 화합물.
  3. 하기 화학식 2의 화합물을 포스핀(phosphine)계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 그리고
    상기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 중간체 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000043
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000044
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000045
    상기 화학식 2 내지 4에서,
    R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이고,
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 하나 이상의 탄소원자가 N, O, S, P, Si, (C=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군에서 선택되는 것으로 치환되어 있는 헤테로알킬기 및 헤테로사이클기, 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
    M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이며, 그리고
    X는 할로겐 원자 또는
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000046
    (이때 R5는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택됨)이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 2 내지 4에서 상기 R1은 탄소수 5 내지 18의 사이클로알킬기이고, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 6 내지 18의 아릴기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 알킬실릴옥시기, 아릴실릴옥시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬설포닐아미노기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 M은
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000047
    ,
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000048
    ,
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000049
    ,
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000050
    및
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000051
    로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 X는 클로로, 브로모, 아이오도, 및 메틸설포닐기 및 p-메틸페닐설포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물과 포스핀계 화합물은 1:0.4 내지 1:2의 중량비로 반응하는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물과 포스핀계 화합물의 반응은 25 내지 120℃에서 수행되는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 염기는 화학식 3의 화합물 100중량부에 대하여 5 내지 50중량부로 사용되는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속을 포함하는 수산화물, 수화물, 수소화물, 알콕사이드, 탄산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 염기는 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물 100중량부에 대하여 30 내지 90중량부로 사용되는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  11. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물과 염기의 반응은 25 내지 100℃에서 수행되는 것인 중간체 화합물의 제조방법.
  12. 하기 화학식 1의 중간체 화합물을 산 존재 하에서 탈보호화 반응시키는 단계;
    결과로 수득된 화합물을 염기 존재하에서 가수분해 반응시키는 단계; 및
    결과로 수득된 화합물을 중화반응시키거나, 약제학적으로 허용가능한 염과 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 6의 로수바스타틴 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000052
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000053
    상기 화학식 1 및 6에서,
    R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이고,
    R6은 수소원자 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온이며, 그리고
    M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 포스핀계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 상기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것인 로수바스타틴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000054
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000055
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000056
    상기 화학식 2 내지 4에서,
    R1은 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기이고,
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 시클로알킬기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 하나 이상의 탄소원자가 N, O, S, P, Si, (C=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군에서 선택되는 것으로 치환되어 있는 헤테로알킬기 및 헤테로사이클기, 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
    M은 탄소수 1 내지 10의 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기 및 탄소수 7 내지 30의 아르알킬렌기로 이루어진 군에서 선택되는 것이거나, 또는 케톤기이며, 그리고
    X는 할로겐 원자 또는
    Figure PCTKR2012010690-appb-I000057
    (이때 R5는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택됨)이다.
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