WO2012153950A2 - ｔ-부틸 2-((4Ｒ,6Ｓ)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of t-butyl 2-((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate. More specifically, the present invention provides t-butyl 2-((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane- having optical activity, which is a key intermediate of various HMG-CoA reduction inhibitors. 4-yl) acetate can be commercially mass-produced in solids of high purity and constant purity.
- statins drugs that exhibit cholesterol-lowering effects through a mechanism of action that inhibits the activity of HMG-CoA reducing agent (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase) are called "statins," the first of which is developed.
- statins include simvastatin, lovastatin, pravastatin, which are microbial fermentation products, and atorvastatin, fluvastatin, Rosuvastatin, pitavastatin, and the like.
- T-butyl 2-((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate having optical activity is a chiral intermediate having the structure It is a very useful key intermediate in the manufacture of HMG-CoA reduction inhibitors rosuvastatin, fluvastatin, pitavastatin and the like.
- the compound of Formula 1 is conventionally obtained from t-butyl 2-((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate Known as Swern oxidation or TEMPO ((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl, (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl) It has been reported that it can be synthesized by oxidation using oxyl).
- the present inventors have diligently studied to overcome the technical problems caused by commercial mass production of the compounds of Formula 1, which are the key intermediates of various HMG-CoA reduction inhibitors, and thus, the compounds of Formula 1 using polymer-supported TEMPO. It has been found that the present invention can be prepared in a solid state of high purity and constant purity, and completed the present invention.
- an object of the present invention is to provide a method for preparing the compound of Formula 1 in a solid state of high purity and constant purity.
- Another object of the present invention is to provide a method of economically and effectively preparing the compound of Formula 1.
- Still another object of the present invention is to provide a method for preparing the pitavastatin intermediate of Formula 15 in high purity and high yield using the compound of Formula 1 in the solid state.
- the present invention provides t-butyl 2-((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate of Formula 2 T-butyl 2-((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl of formula 1 comprising the step of oxidizing with a polymer supported TEMPO
- the present invention relates to a method for producing acetate.
- P is an organic-inorganic polymer support
- n 0 or 1
- the invention is a
- P is an organic-inorganic polymer support
- n 0 or 1
- the compound of Formula 2 may be prepared by a known method or may be purchased commercially.
- the polymer-supported TEMPO of Formula 3 is a compound in which at least one TEMPO moiety is bonded to the organic-inorganic polymer support, wherein the polymer is polystyrene, polyacrylate, polymethacrylate, polyacrylamide, polyvinyl ether, Organic polymers such as polyether, polynorbornene and polyethylene glycol and inorganic polymers such as silica.
- the compound of Formula 4 (PIPO-TEMPO), the compound of Formula 5 (PHDM-TEMPO), the compound of Formula 6 (silica-TEMPO), of Formulas 7-13
- PIPO-TEMPO the compound of Formula 4
- PHDM-TEMPO the compound of Formula 5
- sica-TEMPO the compound of Formula 6
- Formulas 7-13 Compounds and the like can be used, but are not limited thereto.
- R 1 is a C 1 -C 12 alkyl group, more preferably 1,1,3,3-tetramethylbutyl,
- n is an integer of 3 to 200.
- an alkyl group of C 1 -C 12 refers to a straight or branched hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, and the like. It is not limited.
- the polymer-supported TEMPO can be prepared by a known method or commercially available.
- the amount of the polymer-supported TEMPO is preferably in the range of 0.001 to 0.04 equivalents relative to the compound of formula (2).
- sodium hypochlorite NaOCl
- oxone oxone
- Dess-Martin reagent and the like
- sodium hypochlorite NaOCl
- an alkali metal halide, an alkaline earth metal halide, or the like may be used, and sodium bromide (NaBr) is most preferably used.
- Examples of the base include alkali metal carbonates, hydroxides, hydrides, alkoxides or alkyl compounds, alkaline earth metal carbonates, hydroxides, hydrides, alkoxides or alkyl compounds, and sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ). Most preferably. It is preferable to proceed with the reaction by adjusting the pH of the mixed solution to 8.5 to 9.5 using the base.
- the reaction solvents include aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, dimethyl ether Ethers such as diisopropyl ether and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like can be used, These can be used individually or in mixture. Most preferably toluene is used.
- the reaction temperature is preferably in the range of -20 to 5 o C, more preferably in the range of -15 to -5 o C.
- the compound of Chemical Formula 1 prepared according to the present invention can be recovered in a solid state simply and easily according to a conventional recovery method, which can be further purified by recrystallization. Most preferably, the recrystallization uses heptane.
- a compound of formula 1 which is a solid of high purity (above 97%, GC analysis value) within a short reaction time by controlling rapid exotherm using a polymer-supported TEMPO.
- P is an organic-inorganic polymer support
- n 0 or 1
- Step (a) is the same as the preparation method of the compound of Formula 1 described above, so the description is omitted to avoid duplication.
- the coupling reaction in step (b) is preferably carried out under basic conditions in a solvent.
- a solvent As the base, carbonates, hydroxides, hydrides, alkoxides or alkyl compounds of alkali metals, carbonates, hydroxides, hydrides, alkoxides or alkyl compounds of alkaline earth metals may be used, and potassium carbonate (K 2 CO 3 Is most preferred.
- Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. can be used as said solvent, These can be used individually or in mixture. Most preferably dimethyl sulfoxide is used.
- the reaction temperature is preferably in the range from 50 to 90 ° C., more preferably in the range from 60 to 80 ° C.
- the pitavastatin intermediate of Chemical Formula 15 can be prepared in high purity and high yield without complex and long purification process.
- P is an organic-inorganic polymer support
- n 0 or 1
- Steps (a) and (b) are the same as the method for preparing the compound of Formula 1 and the method for preparing the compound of Formula 15, and thus, description thereof is omitted.
- the diol protecting group may be removed by treatment with an acid according to a known method, followed by treatment with a base to remove the t-butyl group.
- the production method of the present invention it is possible to easily mass-produce the compound of Chemical Formula 1 using solid TEMPO of high purity and constant purity using a polymer-supported TEMPO.
- the prepared compound of Formula 1 has excellent stability and can be easily increased in purity by recrystallization, and used in the next reaction without further purification process to easily and easily obtain high purity of the pitavastatin intermediate of Formula 15. And high yields.
- the aqueous layer was further washed twice with toluene solvent (1 L), and the recovered organic layer was filtered by anhydrous treatment with Na 2 SO 4 .
- the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give a solid product (233 g), and then recrystallized from heptane to give the title compound (157 g, yield: 49%, very pale yellow-white solid, GC purity: 98% or more).
- the compound of Formula 14 (30 g, 48.5 mmol) and the compound of Formula 1 obtained in Example 1 (15.04 g, 58.2 mmol) were dissolved in DMSO (90 ml) and stirred for 10 minutes at room temperature, followed by K 2 CO 3 (13.41 g, 97.02 mmol) was added and stirred at 70 ° C. for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, 2-propanol (270ml) was added thereto, H 2 O (180ml) was added thereto, and the mixture was heated and dissolved at reflux at 80 ° C. for 20 minutes.
- reaction solution was slowly cooled to form crystals, stirred at room temperature for 30 minutes, the precipitate was separated by filtration under reduced pressure, and dried under reduced pressure at about 60 ° C. to give the title compound (19.66 g, yield: 78%, White crystals, HPLC purity: 99.8%).
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Abstract
본 발명은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 제조에 있어서 핵심 중간체인 광학활성을 갖는 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 고분자 지지된 TEMPO를 사용하여 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 고 순도 및 일정한 순도의 고체로 용이하게 대량 생산할 수 있다.
Description
본 발명은 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 광학활성을 갖는 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 고 순도 및 일정한 순도의 고체로 상업적으로 대량 생산할 수 있는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품을 "스타틴(statin)"이라 하는데, 이 중 가장 먼저 개발된 제1세대 스타틴으로는 미생물 발효산물인 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 등이 있고, 제2세대 스타틴으로는 합성물질인 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등이 있다.
광학활성을 갖는 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 키랄 중간체로서, HMG-CoA 환원 저해제인 로수바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 등의 제조에 있어서 매우 유용한 핵심 중간체이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트로부터 통상적으로 알려진 방법인 스원 산화반응(Swern oxidation) 또는 TEMPO((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실, (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl)를 이용한 산화반응을 통해 합성할 수 있는 것으로 보고되어 있다.
[화학식 2]
예를 들어 미국특허 제4,970,313호에 따르면, 상기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 옥살일 클로라이드(oxalyl chloride) 및 디메틸술폭사이드(DMSO)를 메틸렌클로라이드 용매 하에서 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 제조한다.
그러나, 상기의 제조방법은 유독하고 고가인 옥살일 클로라이드를 사용함으로써 다루기 어려운 문제가 있다. 또한 -78 oC의 극저온 반응이 진행되어져야 하기 때문에 경제적, 산업적인 측면에서의 적용이 용이하지 못한 단점이 있으며, 반응 시 발열에 의한 온도 제어가 용이하지 못하여 75~90%(GC 분석치)의 순도가 낮고 일정하지 못한 화학식 1의 화합물이 액체로 얻어지는 문제점이 있다. 아울러 제품 보관 시 순도가 떨어지는 보관성의 문제도 있다.
한편 미국특허 제7,161,004호에 따르면, 상기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트로부터 TEMPO와 NaOCl 및 KBr을 이용하여 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 제조방법 또한 급격한 발열로 인한 온도 제어가 용이하지 않아 생성물이 카르복실산으로 추가 산화되는 문제가 있으며, 상업적으로 적용하기에는 여전히 경제적 부담이 있다. 아울러, 생성물이 액체 상태로 얻어지므로 상업적 대량 생산 시 정제에 어려움이 있고, 일정한 순도를 갖는 화합물을 제조하기 어려우며, 열에 안정하지 못하여 보관성이 떨어지는 문제점이 있다.
아울러 공지된 방법에 의해 제조된 상기 화학식 1의 화합물을 사용하여 피타바스타틴 등을 제조할 경우에는 미국특허 제7,312,329호에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 반응시킨 후 생성되는 물질에 대해 매우 복잡하고 긴 정제과정을 거쳐야 하는 문제점이 있다. 이는 공지된 방법에 의할 경우 상기 화학식 1의 화합물이 액체 상태로 얻어지기 때문에, 불안정하여 보관 중 또는 반응 중에 화학 순도가 떨어져 더 많은 불순물이 발생하기 때문인 것으로 생각된다.
따라서, HMG-CoA 환원 저해제 중 스타틴 계열 약물의 제조 시 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 고 순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 제조할 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명자들은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 상업적으로 대량 생산하는데 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물을 고 순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물을 고 순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물을 경제적이고 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 고체 상태의 화학식 1의 화합물을 이용하여 하기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체를 고 순도 및 고 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고 순도의 피타바스타틴을 상업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서,
P는 유무기 고분자 지지체이고,
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 한 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명은
(i) 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 반응용매에 용해시킨 다음, 염기를 부가하는 단계;
(ii) 생성된 혼합용액에 보조 산화제를 부가한 다음, 산화제를 서서히 부가하는 단계; 및
(iii) 생성된 혼합용액에 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 반응용매에 용해시킨 용액을 적가하고 교반하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서,
P는 유무기 고분자 지지체이고,
m은 0 또는 1이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 보다 상세히 설명하고자 한다.
상기 화학식 2의 화합물은 공지된 방법으로 제조하거나 시중에서 구입하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO는 하나 이상의 TEMPO 부분(moiety)이 유무기 고분자 지지체에 결합되어 있는 화합물로서, 상기 고분자는 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐에테르, 폴리에테르, 폴리노보르넨 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 유기 고분자 및 실리카와 같은 무기 고분자를 모두 포함한다.
구체적으로 상기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO로는 하기 화학식 4의 화합물(PIPO-TEMPO), 하기 화학식 5의 화합물(PHDM-TEMPO), 하기 화학식 6의 화합물(실리카-TEMPO), 하기 화학식 7 내지 13의 화합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
상기 식에서,
R1은 C1-C12의 알킬기, 보다 바람직하게는 1,1,3,3-테트라메틸부틸이고,
n은 3 내지 200의 정수이다.
본 명세서에서 사용된 C1-C12의 알킬기는 탄소수 1 내지 12개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고분자 지지된 TEMPO는 공지된 방법으로 제조하거나 시중에서 구입하여 사용할 수 있다.
상기 고분자 지지된 TEMPO의 사용량은 화학식 2의 화합물에 대해 바람직하게는 0.001 내지 0.04 당량 범위이다.
상기 산화반응에서 산화제로는 차아염소산나트륨(NaOCl), 옥손(oxone), 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent) 등을 사용할 수 있으며, 차아염소산나트륨(NaOCl)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 보조 산화제로는 할로겐화 알칼리금속, 할로겐화 알칼리토금속 등을 사용할 수 있으며, 브롬화나트륨(NaBr)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물 등을 사용할 수 있으며, 탄산수소나트륨(NaHCO3)을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 염기를 사용하여 혼합용액의 pH를 8.5 내지 9.5로 조절하여 반응을 진행하는 것이 바람직하다.
상기 반응용매로는 헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤, 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸에테르, 디이소프로필에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알코올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 톨루엔을 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 -20 내지 5 oC 범위이며, 보다 바람직하게는 -15 내지 -5 oC 범위이다.
본 발명에 따라 제조된 상기 화학식 1의 화합물은 통상의 회수방법에 따라 간단하고 용이하게 고체 상태로 회수할 수 있으며, 이를 재결정에 의해 추가로 정제할 수 있다. 상기 재결정은 헵탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 고분자 지지된 TEMPO를 사용하여 급격한 발열을 제어하며 짧은 반응 시간 내에 일정한 고 순도(97% 이상, GC 분석치)의 고체인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
다른 한편으로 본 발명은
(a) 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 수득하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 하기 화학식 14의 화합물을 결합반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 14]
[화학식 15]
상기 식에서,
P는 유무기 고분자 지지체이고,
m은 0 또는 1이다.
이하, 본 발명에 따른 피타바스타틴 중간체의 제조방법을 보다 상세히 설명하고자 한다.
상기 단계 (a)는 상술한 화학식 1의 화합물의 제조방법과 동일하므로 중복을 피하기 위해 기재를 생략한다.
상기 단계 (b)에서의 결합반응은 용매 하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물 등을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨(K2CO3)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 용매로는 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 디메틸술폭사이드를 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 50 내지 90 oC 범위이며, 보다 바람직하게는 60 내지 80 oC 범위이다.
상기 단계 (a)에서 수득한 화학식 1의 화합물을 이용하여 상기 결합반응을 시킬 경우에는 복잡하고 긴 정제과정 없이 간단하게 화학식 15의 피타바스타틴 중간체를 고 순도 및 고 수율로 제조할 수 있다.
또 다른 한편으로 본 발명은
(a) 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 수득하는 단계;
(b) 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 하기 화학식 14의 화합물을 결합반응시켜 하기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체를 수득하는 단계; 및
(c) 하기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체의 디올 보호기를 제거하고 t-부틸기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 16의 피타바스타틴의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
상기 식에서,
P는 유무기 고분자 지지체이고,
m은 0 또는 1이다.
이하, 본 발명에 따른 피타바스타틴의 제조방법을 보다 상세히 설명하고자 한다.
상기 단계 (a) 및 (b)는 상술한 화학식 1의 화합물의 제조방법 및 화학식 15의 화합물의 제조방법과 동일하므로 중복을 피하기 위해 기재를 생략한다.
상기 단계 (c)에서는 공지된 방법에 따라 산으로 처리하여 디올 보호기를 제거한 다음, 염기로 처리하여 t-부틸기를 제거할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 고분자 지지된 TEMPO를 사용하여 고 순도 및 일정한 순도의 고체로 상기 화학식 1의 화합물을 용이하게 대량 생산할 수 있다. 아울러 제조된 화학식 1의 화합물은 안정성이 매우 우수하며 재결정에 의해 용이하게 순도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하여 상기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체를 간단하고 용이하게 고 순도 및 고 수율로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1 : PIPO-TEMPO를 이용한 화학식 1의 화합물 제조
상기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(335g, 1.3mol)를 톨루엔 용매(6.7L)에 용해시킨 후, -15 oC로 냉각하고 탄산수소나트륨(NaHCO3, 487g, 5.8mol)을 첨가하였다. 발열에 주의하며 브롬화나트륨(NaBr, 131g, 1.3mol)을 일시에 투입한 후, -10 oC 이하를 유지하며 차아염소산나트륨(NaOCl, 798ml, 1.42mol)을 서서히 투입하였다.
생성된 혼합용액에 상기 화학식 4의 화합물 PIPO-TEMPO (R1=1,1,3,3-테트라메틸부틸) (0.001당량, 0.838g, 0.0013mol)를 톨루엔 용매(300ml)에 용해시킨 용액을 -5 oC 이하를 유지하며 서서히 적가한 후, -5 oC 이하를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 Na2S2O3(1.5L)를 투입하고 상온에서 20분간 교반하여 반응을 종결시킨 후, 층 분리하여 유기층을 회수하였다. 수층은 톨루엔 용매(1L)를 사용하여 2회 추가 세척하고, 회수된 유기층을 Na2SO4로 무수 처리하여 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하여 고체 생성물(233g)을 얻은 후, 헵탄으로 재결정하여 표제 화합물(157g, 수율: 49%, 아주 옅은 황백색 고체, GC 순도: 98% 이상)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.45(s, 12H), 1.22-1.61(m, 2H), 2.38(dd, J1=24.7, J2=7.1 Hz), 4.03-4.14(m, 3H), 4.29(m, 1H);
13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4;
Mass[M+Na]+ : 367
융점: 56 ~ 60 oC.
실시예 2 : PHDM-TEMPO를 이용한
화학식 1의 화합물 제조
상기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(10g, 0.04mol)를 톨루엔 용매(200ml)에 용해시킨 후, -15 oC로 냉각하고 탄산수소나트륨(NaHCO3, 14.5g, 0.17mol)을 첨가하였다. 발열에 주의하며 브롬화나트륨(NaBr, 3.9g, 0.04mol)을 일시에 투입한 후, -10 oC 이하를 유지하며 차아염소산나트륨(NaOCl, 24ml, 0.04mol)을 서서히 투입하였다.
생성된 혼합용액에 상기 화학식 5의 화합물 PHDM-TEMPO(0.001당량, 0.023g, 0.04mmol)를 톨루엔 용매(10ml)에 용해시킨 용액을 -5 oC 이하를 유지하며 서서히 적가한 후, -5 oC 이하를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 Na2S2O3(50ml)를 투입하고 상온에서 20분간 교반하여 반응을 종결시킨 후, 층 분리하여 유기층을 회수하였다. 수층은 톨루엔 용매(30ml)를 사용하여 2회 추가 세척하고, 회수된 유기층을 Na2SO4로 무수 처리하여 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하여 고체 생성물(7.5g)을 얻은 후, 헵탄으로 재결정하여 표제 화합물(5.0g, 수율: 50%, 아주 옅은 황백색 고체, GC 순도: 98% 이상)을 수득하였다.
실시예 3 : 실리카-TEMPO를 이용한 화학식 1의 화합물 제조
상기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(2g, 0.008mol)를 톨루엔 용매(80ml)에 용해시킨 후, -15 oC로 냉각하고 탄산수소나트륨(NaHCO3, 3.0g, 0.035mol)을 첨가하였다. 발열에 주의하며 브롬화나트륨(NaBr, 0.78g, 0.008mol)을 일시에 투입한 후, -10 oC 이하를 유지하며 차아염소산나트륨(NaOCl, 6.3ml, 0.012mol)을 서서히 투입하였다.
생성된 혼합용액에 상기 화학식 6의 화합물 실리카-TEMPO(0.04당량, 0.615g, 0.3mmol)를 톨루엔 용매(40ml)에 용해시킨 용액을 -5 oC 이하를 유지하며 서서히 적가한 후, -5 oC 이하를 유지하면서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 Na2S2O3(50ml)를 투입하고 상온에서 20분간 교반하여 반응을 종결시킨 후, 층 분리하여 유기층을 회수하였다. 수층은 톨루엔 용매(10ml)를 사용하여 2회 추가 세척하고, 회수된 유기층을 Na2SO4로 무수 처리하여 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물(1.5g, 수율: 83%, 아주 옅은 황백색 고체, GC 순도: 97% 이상)을 수득하였다.
실시예 4 : 화학식 15의 피타바스타틴 중간체의 제조
상기 화학식 14의 화합물(30g, 48.5mmol)과 실시예 1에서 수득한 상기 화학식 1의 화합물(15.04g, 58.2mmol)을 DMSO(90ml)에 용해하고 상온에서 10분 동안 교반한 후, K2CO3(13.41g, 97.02mmol)를 투입하고 70 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 2-프로판올(270ml)를 투입하고 H2O(180ml)를 투입한 다음 승온 용해하여 80 oC에서 20분 동안 환류 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 서서히 냉각하여 결정을 형성시킨 후, 상온에서 30분 동안 교반하고 침전물을 감압 여과하여 분리한 다음, 약 60 oC에서 감압 건조하여 표제 화합물(19.66g, 수율: 78%, 백색 결정, HPLC 순도: 99.8%)을 수득하였다.
융점 : 113.8 ~ 114.6 oC.
실시예 5 : 피타바스타틴의 제조
실시예 4에서 수득한 상기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체(1g, 1.93mmol)를 아세토니트릴(7ml)에 넣고, 1N HCl(1.9ml)을 35~40 oC를 유지하면서 30분에 걸쳐 천천히 투입한 후, 40 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 실온(25 oC)으로 냉각하고 3N NaOH(1.9ml)을 투입한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 염화나트륨(1g)을 넣고 -5 oC에서 1시간 동안 교반한 후에 추가로 염화나트륨(0.5g)과 1N HCl(1.9ml)을 넣고 pH 3.4~4 정도로 맞추고 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아세토니트릴(13ml)을 추가로 넣고 물 층과 분리한 후에 감압 건조시켰다. 수득된 화합물에 증류수(50ml)를 넣고 증류수(10ml)에 녹인 CaCl2-2H2O(1.7g)을 상온에서 천천히 투입한 후, 45분 동안 교반하여 고체상의 화합물을 침전시켰다. 침전된 고체상의 화합물을 여과하고 물(60ml)로 세척하여 피타바스타틴 칼슘염 0.6g(수율: 58%, 흰색 고체, 순도: 99.0%)를 수득하였다.
Claims (20)
- 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서,P는 유무기 고분자 지지체이고,m은 0 또는 1이다. - (i) 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 반응용매에 용해시킨 다음, 염기를 부가하는 단계;(ii) 생성된 혼합용액에 보조 산화제를 부가한 다음, 산화제를 서서히 부가하는 단계; 및(iii) 생성된 혼합용액에 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 반응용매에 용해시킨 용액을 적가하고 교반하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서,P는 유무기 고분자 지지체이고,m은 0 또는 1이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 고분자가 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐에테르, 폴리에테르, 폴리노보르넨, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 고분자 지지된 TEMPO가 하기 화학식 4의 화합물(PIPO-TEMPO), 하기 화학식 5의 화합물(PHDM-TEMPO), 하기 화학식 6의 화합물(실리카-TEMPO) 및 하기 화학식 7 내지 13의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법:[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
상기 식에서,R1은 C1-C12의 알킬기이고,n은 3 내지 200의 정수이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 고분자 지지된 TEMPO가 하기 화학식 4의 화합물(PIPO-TEMPO), 하기 화학식 5의 화합물(PHDM-TEMPO) 또는 하기 화학식 6의 화합물(실리카-TEMPO)인 것을 특징으로 하는 제조방법:[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서,R1은 1,1,3,3-테트라메틸부틸이고,n은 3 내지 200의 정수이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 고분자 지지된 TEMPO가 화학식 2의 화합물에 대해 0.001 내지 0.04 당량 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 산화제가 차아염소산나트륨(NaOCl)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 보조 산화제가 브롬화나트륨(NaBr)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨(NaHCO3)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 염기를 사용하여 혼합용액의 pH를 8.5 내지 9.5로 조절하여 반응을 진행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 반응용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 반응온도가 -15 내지 -5 oC 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트가 고체 상태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제13항에 있어서, 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 재결정에 의해 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항에 있어서, 재결정이 헵탄을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- (a) 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 수득하는 단계; 및(b) 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 하기 화학식 14의 화합물을 결합반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체의 제조방법:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 14]
[화학식 15]
상기 식에서,P는 유무기 고분자 지지체이고,m은 0 또는 1이다. - 제16항에 있어서, 단계 (b)에서 결합반응이 용매 하에서 염기 조건으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제17항에 있어서, 염기가 탄산칼륨(K2CO3)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제17항에 있어서, 용매가 디메틸술폭사이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- (a) 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 3의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 수득하는 단계;(b) 하기 화학식 1의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 하기 화학식 14의 화합물을 결합반응시켜 하기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체를 수득하는 단계; 및(c) 하기 화학식 15의 피타바스타틴 중간체의 디올 보호기를 제거하고 t-부틸기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 16의 피타바스타틴의 제조방법:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
상기 식에서,P는 유무기 고분자 지지체이고,m은 0 또는 1이다.
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