JPH06279409A - 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法Info
- Publication number
- JPH06279409A JPH06279409A JP5092265A JP9226593A JPH06279409A JP H06279409 A JPH06279409 A JP H06279409A JP 5092265 A JP5092265 A JP 5092265A JP 9226593 A JP9226593 A JP 9226593A JP H06279409 A JPH06279409 A JP H06279409A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- optically active
- dihydropyridine derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式(I) の光学活性１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体、一般式(I)においてＲ1 が低級アルキル基
である化合物(Ic)の製造方法、化合物(Ic)の酸性条件下
での加水分解による化合物(II)の製造方法、及び化合物
(III) の塩基性条件下での加溶媒分解による化合物(II)
の製造方法。 【化１】 （Ｒ1 はＨ、低級アルキル基、シアノエチル基、低級ア
ルカノイルアミノエチル基又は低級ジアルキルアミノエ
チル基；Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基又は低級ア
ルキルオキシメチル基；Ｒ3 はシアノ基、低級アルカノ
イルアミノ基又は低級ジアルキルアミノ基；Ｒ4 は低級
アルキル基） 【効果】 循環器系薬剤として有用な光学活性１，４−
ジヒドロピリジン誘導体の製造中間体である一般式(I)
および(II)の化合物を効率よく製造することができる。
ジン誘導体、一般式(I)においてＲ1 が低級アルキル基
である化合物(Ic)の製造方法、化合物(Ic)の酸性条件下
での加水分解による化合物(II)の製造方法、及び化合物
(III) の塩基性条件下での加溶媒分解による化合物(II)
の製造方法。 【化１】 （Ｒ1 はＨ、低級アルキル基、シアノエチル基、低級ア
ルカノイルアミノエチル基又は低級ジアルキルアミノエ
チル基；Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基又は低級ア
ルキルオキシメチル基；Ｒ3 はシアノ基、低級アルカノ
イルアミノ基又は低級ジアルキルアミノ基；Ｒ4 は低級
アルキル基） 【効果】 循環器系薬剤として有用な光学活性１，４−
ジヒドロピリジン誘導体の製造中間体である一般式(I)
および(II)の化合物を効率よく製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血圧降下剤、血管拡張
剤などの循環器系薬剤として有用な光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の製造中間体およびその製造方法
に関する。
剤などの循環器系薬剤として有用な光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の製造中間体およびその製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の中で、例えば、下記式
体の中で、例えば、下記式
【０００３】
【化１１】
【０００４】で示される（４Ｓ）−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・（３Ｓ）−３−（１−ベン
ジル−３−ピロリジニル）エステル・メチルエステル
（YM-09730）［ J. Med. Chem.,29, 2504 (1986) ］、
下記式
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・（３Ｓ）−３−（１−ベン
ジル−３−ピロリジニル）エステル・メチルエステル
（YM-09730）［ J. Med. Chem.,29, 2504 (1986) ］、
下記式
【０００５】
【化１２】
【０００６】で示される（４Ｓ）−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・３−｛２−［４−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）フェニル］エチル｝
エステル・５−メチルエステル［Chem. Pharm. Bull.,
39, 108 (1991)］およびそれらの塩はカルシウム拮抗作
用があり、血管拡張作用および血圧降下作用を有し、そ
の作用は持続性を有することが知られている［Arzneim.
-Forsch./Drug Res. 38(11),1666(1988)、J.Med.Chem.
29, 2504 (1986)、特公昭57-30111号］。
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸・３−｛２−［４−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）フェニル］エチル｝
エステル・５−メチルエステル［Chem. Pharm. Bull.,
39, 108 (1991)］およびそれらの塩はカルシウム拮抗作
用があり、血管拡張作用および血圧降下作用を有し、そ
の作用は持続性を有することが知られている［Arzneim.
-Forsch./Drug Res. 38(11),1666(1988)、J.Med.Chem.
29, 2504 (1986)、特公昭57-30111号］。
【０００７】１，４−ジヒドロピリジン系化合物のジヒ
ドロピリジン環の３位と５位に結合した２つのカルボン
酸エステルが互いに異なるものは、その４位に不斉炭素
を有するため、２種の光学異性体が存在し、それぞれの
光学活性体間に薬理活性、体内動態、安全性などに差が
あることが報告されている［K. Tamazawa et al., J.Me
d. Chem. Vol.29, 2504(1986)、 Angew. Chem. Int. E
d., 30, 1559 (1991)］。
ドロピリジン環の３位と５位に結合した２つのカルボン
酸エステルが互いに異なるものは、その４位に不斉炭素
を有するため、２種の光学異性体が存在し、それぞれの
光学活性体間に薬理活性、体内動態、安全性などに差が
あることが報告されている［K. Tamazawa et al., J.Me
d. Chem. Vol.29, 2504(1986)、 Angew. Chem. Int. E
d., 30, 1559 (1991)］。
【０００８】従って、薬理学的に好ましい一方の異性体
のみを医薬に用いると言う観点から光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物を製造するための方法が検討され
ている。上記薬剤として有用な光学活性１，４−ジヒド
ロピリジン化合物を製造するための一般的方法として、
一般式(II)
のみを医薬に用いると言う観点から光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物を製造するための方法が検討され
ている。上記薬剤として有用な光学活性１，４−ジヒド
ロピリジン化合物を製造するための一般的方法として、
一般式(II)
【０００９】
【化１３】
【００１０】（式中、Ｒ4 は低級アルキル基を表わ
す。）で示される（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸モノエステルを中間体として、
これに好ましいエステル残基を導入する方法が知られて
いる。
す。）で示される（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸モノエステルを中間体として、
これに好ましいエステル残基を導入する方法が知られて
いる。
【００１１】上記一般式(II)で示される光学活性中間体
の製造法としては、柴沼らの化学的方法［Chem. Pharm.
Bull., Vol.28, 2809 (1980) ］、並びに阿知波ら［Te
trahedron Letters 32, 5805(1991)］およびシー（Char
les J. Sih）ら［Tetrahedron Letters 32, 3465(199
1)］の酵素的方法が知られている。
の製造法としては、柴沼らの化学的方法［Chem. Pharm.
Bull., Vol.28, 2809 (1980) ］、並びに阿知波ら［Te
trahedron Letters 32, 5805(1991)］およびシー（Char
les J. Sih）ら［Tetrahedron Letters 32, 3465(199
1)］の酵素的方法が知られている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】上記化学的方法による
製造法においては、１，４−ジヒドロピリジン環上の窒
素原子に保護基を必要とするばかりでなく、エステルの
加水分解反応が不斉加水分解ではないためラセミ分割を
必要とする。また、酵素的方法においては、基質として
特殊なジピバロイルオキシメチルエステルないしジアセ
トキシメチルエステル体を経るため、多数の反応工程を
必要としていた。従って、上記薬剤として有用な光学活
性１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造するための重
要な中間体である（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸モノエステルのより効率的製造
法の開発が望まれていた。
製造法においては、１，４−ジヒドロピリジン環上の窒
素原子に保護基を必要とするばかりでなく、エステルの
加水分解反応が不斉加水分解ではないためラセミ分割を
必要とする。また、酵素的方法においては、基質として
特殊なジピバロイルオキシメチルエステルないしジアセ
トキシメチルエステル体を経るため、多数の反応工程を
必要としていた。従って、上記薬剤として有用な光学活
性１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造するための重
要な中間体である（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸モノエステルのより効率的製造
法の開発が望まれていた。
【００１３】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、下記式(IV)
め、下記式(IV)
【００１４】
【化１４】
【００１５】（式中、Ｒ3 はシアノ基、低級ジアルキル
アミノ基または低級アルカノイルアミノ基を表わす。）
で示される対称ジエステル体を不斉加水分解しうる酵素
を種々検討した結果、数種の微生物菌体または数種のプ
ロテアーゼが前記対称ジエステル体を不斉加水分解し、
一般式(III)
アミノ基または低級アルカノイルアミノ基を表わす。）
で示される対称ジエステル体を不斉加水分解しうる酵素
を種々検討した結果、数種の微生物菌体または数種のプ
ロテアーゼが前記対称ジエステル体を不斉加水分解し、
一般式(III)
【００１６】
【化１５】
【００１７】（式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸モノエステルを与えることを見出
し、そのカルボキシル基の有効な保護基を種々検討した
結果、環状あるいは直鎖状ヘミアセタールのエステルと
して保護した化合物が有用な中間体となることを見出
し、本発明を完成した。本発明は、一般式(I)
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸モノエステルを与えることを見出
し、そのカルボキシル基の有効な保護基を種々検討した
結果、環状あるいは直鎖状ヘミアセタールのエステルと
して保護した化合物が有用な中間体となることを見出
し、本発明を完成した。本発明は、一般式(I)
【００１８】
【化１６】
【００１９】（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、シアノエチル基、低級アルカノイルアミノエチル基
または低級ジアルキルアミノエチル基を表わし、Ｒ2 は
２−テトラヒドロピラニル基または低級アルキルオキシ
メチル基を表わす。）で示される光学活性１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体に関する。また、本発明は前記一般
式(I) で示される化合物の製造方法、すなわち、一般式
(Ia)
基、シアノエチル基、低級アルカノイルアミノエチル基
または低級ジアルキルアミノエチル基を表わし、Ｒ2 は
２−テトラヒドロピラニル基または低級アルキルオキシ
メチル基を表わす。）で示される光学活性１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体に関する。また、本発明は前記一般
式(I) で示される化合物の製造方法、すなわち、一般式
(Ia)
【００２０】
【化１７】
【００２１】（式中、Ｒ3 はシアノ基、低級ジアルキル
アミノ基または低級アルカノイルアミノ基を表わし、Ｒ
2 は前記と同じ意味を表わす。）で示される光学活性
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を塩基性条件下で加溶
媒分解することを特徴とする一般式(Ic)
アミノ基または低級アルカノイルアミノ基を表わし、Ｒ
2 は前記と同じ意味を表わす。）で示される光学活性
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を塩基性条件下で加溶
媒分解することを特徴とする一般式(Ic)
【００２２】
【化１８】
【００２３】（式中、Ｒ2 およびＲ4 は前記と同じ意味
を表わす。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造方法に関する。さらに、本発明は一般
式(Ic)
を表わす。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造方法に関する。さらに、本発明は一般
式(Ic)
【００２４】
【化１９】
【００２５】（式中、Ｒ2 およびＲ4 は前記と同じ意味
を表わす。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体を酸性条件下で加水分解するか、あるいは下
記一般式(III)
を表わす。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体を酸性条件下で加水分解するか、あるいは下
記一般式(III)
【００２６】
【化２０】
【００２７】（式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘
導体を塩基性条件下で加溶媒分解することを特徴とする
下記一般式(II)
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘
導体を塩基性条件下で加溶媒分解することを特徴とする
下記一般式(II)
【００２８】
【化２１】
【００２９】（式中、Ｒ4 は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の製造方法に関する。以下、本発明を詳述する。
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の製造方法に関する。以下、本発明を詳述する。
【００３０】一般式(I) （一般式(Ia)、(Ib)および(I
c)）中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、シアノエチ
ル基、低級アルカノイルアミノエチル基または低級ジア
ルキルアミノエチル基を表わす。Ｒ1 が表わす低級アル
キル基（Ｒ4 ）および低級ジアルキルアミノエチル基中
の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分
枝状あるいは環状のいずれも用いることができ、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t-ブチル、シクロヘキシル基等が挙げられる。
c)）中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、シアノエチ
ル基、低級アルカノイルアミノエチル基または低級ジア
ルキルアミノエチル基を表わす。Ｒ1 が表わす低級アル
キル基（Ｒ4 ）および低級ジアルキルアミノエチル基中
の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分
枝状あるいは環状のいずれも用いることができ、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t-ブチル、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００３１】Ｒ1 が表わす低級アルカノイルアミノエチ
ル基の低級アルカノイル基（Ｒ3 ）としては、炭素数１
〜６の直鎖状あるいは分枝状のいずれも用いることがで
き、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソ
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル基等が挙げられる。Ｒ1 が表わす低級ジアル
キルアミノエチル基の低級ジアルキルアミノ基（Ｒ3）
としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチ
ルアミノ、メチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
ル基の低級アルカノイル基（Ｒ3 ）としては、炭素数１
〜６の直鎖状あるいは分枝状のいずれも用いることがで
き、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソ
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル基等が挙げられる。Ｒ1 が表わす低級ジアル
キルアミノエチル基の低級ジアルキルアミノ基（Ｒ3）
としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチ
ルアミノ、メチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】また、一般式(I) （一般式(Ia)、(Ib)およ
び(Ic)）中、Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基または
低級アルキルオキシメチル基を表わす。Ｒ2 が表わす低
級アルキルオキシメチル基としては、低級アルキル基と
して炭素数１〜６の直鎖状、分枝状のいずれも用いるこ
とができ、またアリール基で置換されていてもよい。具
体的には、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、
プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル基等が挙げられる。
び(Ic)）中、Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基または
低級アルキルオキシメチル基を表わす。Ｒ2 が表わす低
級アルキルオキシメチル基としては、低級アルキル基と
して炭素数１〜６の直鎖状、分枝状のいずれも用いるこ
とができ、またアリール基で置換されていてもよい。具
体的には、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、
プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル基等が挙げられる。
【００３３】前記一般式(III) で示される光学活性な
（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸モノエステルは、一般式(IV)で示される対称ジエ
ステル体を例えば、市販のアルカリ性プロテアーゼ（生
化学工業社製，ストレプトミセス・グリゼウス属由来）
とジメチルスルホキシドを基質溶解補助剤として含むリ
ン酸塩緩衝液中、２７℃で不斉加水分解することにより
得られる。
（４Ｒ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸モノエステルは、一般式(IV)で示される対称ジエ
ステル体を例えば、市販のアルカリ性プロテアーゼ（生
化学工業社製，ストレプトミセス・グリゼウス属由来）
とジメチルスルホキシドを基質溶解補助剤として含むリ
ン酸塩緩衝液中、２７℃で不斉加水分解することにより
得られる。
【００３４】本発明の前記一般式(I) で示される化合物
のうち、前記一般式(Ia)で示される光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体は、前記の方法によって得られた
一般式(III) で示される化合物のカルボン酸部を２−テ
トラヒドロピラニル基、あるいはアルキルオキシメチル
基で保護することにより製造することができる。保護基
の導入は公知の方法により行なうことができる。
のうち、前記一般式(Ia)で示される光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体は、前記の方法によって得られた
一般式(III) で示される化合物のカルボン酸部を２−テ
トラヒドロピラニル基、あるいはアルキルオキシメチル
基で保護することにより製造することができる。保護基
の導入は公知の方法により行なうことができる。
【００３５】すなわち、一般式(III) で示される化合物
を、それ自体不活性な溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、クロ
ロホルム、トルエン等を用いるか、あるいは用いずに、 イ）無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸等）、
あるいは有機酸（例えば、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸
等）の存在下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応
させるか、
を、それ自体不活性な溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、クロ
ロホルム、トルエン等を用いるか、あるいは用いずに、 イ）無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸等）、
あるいは有機酸（例えば、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸
等）の存在下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応
させるか、
【００３６】ロ）無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等）あるいは有機塩基
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ
−メチルホルモリン等）の存在下、一般式(V)
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等）あるいは有機塩基
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ
−メチルホルモリン等）の存在下、一般式(V)
【化２２】Ｘ−ＣＨ2 −ＯＲ5 (V) （式中、Ｒ5 は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす。）で示される化合物と反応させることに
より保護基を導入し、一般式(Ia)で示される光学活性
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成することができ
る。
原子を表わす。）で示される化合物と反応させることに
より保護基を導入し、一般式(Ia)で示される光学活性
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成することができ
る。
【００３７】ここで、一般式(V) 中、Ｒ5 で示される低
級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
のアルキル基である。アルキル基はアリール基で置換さ
れていてもよい。具体例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ベンジル基等が挙げられる。ま
た、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、
ヨウ素等が挙げられる。
級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
のアルキル基である。アルキル基はアリール基で置換さ
れていてもよい。具体例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ベンジル基等が挙げられる。ま
た、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、
ヨウ素等が挙げられる。
【００３８】本発明の前記一般式(I) で示される化合物
のうち、前記一般式(Ic)で示されるジカルボン酸ジエス
テル化合物は、前記一般式(Ia)で示される化合物を塩基
性条件下で加溶媒分解することにより製造することがで
きる。
のうち、前記一般式(Ic)で示されるジカルボン酸ジエス
テル化合物は、前記一般式(Ia)で示される化合物を塩基
性条件下で加溶媒分解することにより製造することがで
きる。
【００３９】すなわち、一般式(Ia)で示される化合物
を、それ自体不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサン等）に溶解し、あるいは溶媒を用いずに、無
機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等）および／または有機塩基
（トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチル
ホルモリン等）の存在下、一般式(VI)
を、それ自体不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサン等）に溶解し、あるいは溶媒を用いずに、無
機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等）および／または有機塩基
（トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチル
ホルモリン等）の存在下、一般式(VI)
【化２３】Ｒ4 −ＯＨ (VI) （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を表わす。）で示される
アルコールを０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の
温度で作用させるか、
アルコールを０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の
温度で作用させるか、
【００４０】あるいは一般式(Ia)で示される化合物を、
前記不活性な溶媒または前記一般式(VI)で示されるアル
コールに溶解し、一般式(VII)
前記不活性な溶媒または前記一般式(VI)で示されるアル
コールに溶解し、一般式(VII)
【化２４】Ｒ4 −ＯＭ (VII) （式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、Ｒ4 は前記と同じ
意味を表わす。）で示されるアルコキシドを０〜１００
℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で作用させることに
より得ることができる。
意味を表わす。）で示されるアルコキシドを０〜１００
℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で作用させることに
より得ることができる。
【００４１】また、一般式(Ic)で示されるジカルボン酸
ジエステル化合物は、一般式(Ib)で示されるジカルボン
酸モノエステル化合物を塩基性条件下でエステル化する
ことにより製造することもできる。すなわち、一般式(I
b)で示されるジカルボン酸モノエステル化合物を適当な
縮合剤を用い、一般式(VI)のアルコールと反応させる
か、一般式(Ib)で示されるジカルボン酸モノエステル化
合物をジアゾメタンのようなジアゾ化合物と反応させる
か、一般式(Ib)で示されるジカルボン酸モノエステル化
合物の酸ハロゲン化物を一般式(VI)で示されるアルコー
ルと反応させるか、
ジエステル化合物は、一般式(Ib)で示されるジカルボン
酸モノエステル化合物を塩基性条件下でエステル化する
ことにより製造することもできる。すなわち、一般式(I
b)で示されるジカルボン酸モノエステル化合物を適当な
縮合剤を用い、一般式(VI)のアルコールと反応させる
か、一般式(Ib)で示されるジカルボン酸モノエステル化
合物をジアゾメタンのようなジアゾ化合物と反応させる
か、一般式(Ib)で示されるジカルボン酸モノエステル化
合物の酸ハロゲン化物を一般式(VI)で示されるアルコー
ルと反応させるか、
【００４２】または一般式(VIII)
【化２５】Ｒ4 −Ｘ (VIII) （式中、Ｒ4 およびＸは前記と同じ意味を表わす。）で
示される所望のハロゲン化低級アルキルを無機塩基（炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）および／または有機塩基（トリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等）の存在下、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０
℃の温度で作用させることにより得ることができる。
示される所望のハロゲン化低級アルキルを無機塩基（炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）および／または有機塩基（トリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等）の存在下、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０
℃の温度で作用させることにより得ることができる。
【００４３】医薬品等の製造中間体として有用な一般式
(II)で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、一
般式(Ic)で示されるジエステル化合物の保護基を酸性条
件下で加水分解するか、または、一般式(III) で示され
る光学活性モノエステル化合物を塩基性条件下で加溶媒
分解する本発明の方法により得ることができる。
(II)で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、一
般式(Ic)で示されるジエステル化合物の保護基を酸性条
件下で加水分解するか、または、一般式(III) で示され
る光学活性モノエステル化合物を塩基性条件下で加溶媒
分解する本発明の方法により得ることができる。
【００４４】すなわち、一般式(Ic)で示されるジエステ
ル化合物を、それ自体不活性な溶媒、例えば、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジオキサン等に溶解するか、あるいは溶媒を用
いずに、無機酸（塩化水素、臭化水素、硫酸等）および
／または有機酸（トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸等）の存
在下、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で
水を作用させるか、または
ル化合物を、それ自体不活性な溶媒、例えば、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジオキサン等に溶解するか、あるいは溶媒を用
いずに、無機酸（塩化水素、臭化水素、硫酸等）および
／または有機酸（トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸等）の存
在下、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で
水を作用させるか、または
【００４５】前記一般式(III) で示される化合物をそれ
自体不活性な溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン等に溶解するか、あるいは溶媒を用いずに、無機塩基
（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）および／または有機塩基（トリ
エチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホ
リン等）の存在下、前記一般式(VI)で示されるアルコー
ルを０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で作
用させるか、
自体不活性な溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン等に溶解するか、あるいは溶媒を用いずに、無機塩基
（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）および／または有機塩基（トリ
エチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホ
リン等）の存在下、前記一般式(VI)で示されるアルコー
ルを０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で作
用させるか、
【００４６】あるいは一般式(Ia)で示される化合物を、
前記不活性な溶媒または前記一般式(VI)で示されるアル
コールに溶解し、前記一般式(VII) で示されるアルコキ
シドを０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で
作用させることにより得ることができる。
前記不活性な溶媒または前記一般式(VI)で示されるアル
コールに溶解し、前記一般式(VII) で示されるアルコキ
シドを０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で
作用させることにより得ることができる。
【００４７】
【発明の効果】本発明によれば、血圧降下剤、血管拡張
剤などの循環器系薬剤として有用な光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の製造中間体を選択的に製造する
ことができる。すなわち、一般式(IV)で示される対称ジ
エステル化合物を原料として一般式(I) で示される化合
物を経由して有用な中間体である一般式(II)で示される
ジカルボン酸モノエステルを効率よく製造することがで
きる。本発明の方法で製造される一般式(II)で示される
光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体から、公知の
エステル化法により医薬として有用な所望のジエステル
を容易に製造することができる。
剤などの循環器系薬剤として有用な光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の製造中間体を選択的に製造する
ことができる。すなわち、一般式(IV)で示される対称ジ
エステル化合物を原料として一般式(I) で示される化合
物を経由して有用な中間体である一般式(II)で示される
ジカルボン酸モノエステルを効率よく製造することがで
きる。本発明の方法で製造される一般式(II)で示される
光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体から、公知の
エステル化法により医薬として有用な所望のジエステル
を容易に製造することができる。
【００４８】
【実施例】以下、本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるもので
はない。なお、以下の構造式中、ＴＨＰは２−テトラヒ
ドロピラニル基を表わし、ＭＯＭはメトキシメチル基を
表わす。
説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるもので
はない。なお、以下の構造式中、ＴＨＰは２−テトラヒ
ドロピラニル基を表わし、ＭＯＭはメトキシメチル基を
表わす。
【００４９】参考例１：（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−
３−（２−シアノエチル）オキシカルボニル−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−
カルボン酸の製造
３−（２−シアノエチル）オキシカルボニル−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−
カルボン酸の製造
【００５０】
【化２６】
【００５１】アルカリ性プロテアーゼ（EC3.4.2114，生
化学工業社製，ストレプトマイセスグリゼウス由来）２
０mgの 0.025Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ 7.5）２０mlに１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸・ビス（２−
シアノエチル）エステル２０mgのジメチルスルホキシド
溶液２mlを加え、２７℃で２日間撹拌した。この反応混
合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ 3.0とした後、酢酸エチル
２０mlを加え抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、
その濃縮液を調整用ＴＬＣプレートに吸着させ、トルエ
ン：アセトン（２：１）にて展開し、Ｒｆ値0.31にＵＶ
吸収を示す溶出区分を濃縮乾固して、目的の標題化合物
5.1mgを得た。
化学工業社製，ストレプトマイセスグリゼウス由来）２
０mgの 0.025Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ 7.5）２０mlに１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸・ビス（２−
シアノエチル）エステル２０mgのジメチルスルホキシド
溶液２mlを加え、２７℃で２日間撹拌した。この反応混
合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ 3.0とした後、酢酸エチル
２０mlを加え抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、
その濃縮液を調整用ＴＬＣプレートに吸着させ、トルエ
ン：アセトン（２：１）にて展開し、Ｒｆ値0.31にＵＶ
吸収を示す溶出区分を濃縮乾固して、目的の標題化合物
5.1mgを得た。
【００５２】ＮＭＲ（Aceton-d6 ）δ：2.37(3H,s), 2.
40(3H,s), 2.8-2.9(2H,m), 4.2-4.4(2H,m),5.18(1H,s),
7.51(1H,t,J=8.0Hz), 7.79(1H,d,J=8.0Hz), 8.00(1H,
d,J=8.0Hz), 8.17(1H,s), 8.23(1H,br)。
40(3H,s), 2.8-2.9(2H,m), 4.2-4.4(2H,m),5.18(1H,s),
7.51(1H,t,J=8.0Hz), 7.79(1H,d,J=8.0Hz), 8.00(1H,
d,J=8.0Hz), 8.17(1H,s), 8.23(1H,br)。
【００５３】この物質の光学純度は、ＨＰＬＣ［カラ
ム；キラルAGP ，４×１００mm，移動相；３％イソプロ
パノール／0.01Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ 6.0) ，流速；0.
8ml/min.］を使用して、前記で得られた化合物をジアゾ
メタンによりメチルエステルとしたものと標品とを比較
して決定した。
ム；キラルAGP ，４×１００mm，移動相；３％イソプロ
パノール／0.01Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ 6.0) ，流速；0.
8ml/min.］を使用して、前記で得られた化合物をジアゾ
メタンによりメチルエステルとしたものと標品とを比較
して決定した。
【００５４】なお、標品は下記の方法で合成した。すな
わち、柴沼らの報文 Chem. Pharm.Bull. 28(9), 2809-2
812(1980)記載の方法に従って調製した（Ｓ）−（＋）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸５ｍｇをテトラヒドロフラン0.5 ｍｌに溶
解後、クロロギ酸イソブチル６μｌを加え、１０分間撹
拌した。エチレンシアノヒドリン１０μｌおよびトリエ
チルアミン６μｌを加え、さらに２時間撹拌を続けた。
反応液を酢酸エチル５ｍｌに注加後水洗した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮液を
分取用シリカゲルＴＬＣプレートに吸着させ、トルエ
ン：アセトン（２：１）で精製し、（Ｒ）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸
・２−シアノエチルエステルを合成した。（ＲＳ）体に
ついても上記と同様に調製し標品とした。
わち、柴沼らの報文 Chem. Pharm.Bull. 28(9), 2809-2
812(1980)記載の方法に従って調製した（Ｓ）−（＋）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸５ｍｇをテトラヒドロフラン0.5 ｍｌに溶
解後、クロロギ酸イソブチル６μｌを加え、１０分間撹
拌した。エチレンシアノヒドリン１０μｌおよびトリエ
チルアミン６μｌを加え、さらに２時間撹拌を続けた。
反応液を酢酸エチル５ｍｌに注加後水洗した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮液を
分取用シリカゲルＴＬＣプレートに吸着させ、トルエ
ン：アセトン（２：１）で精製し、（Ｒ）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸
・２−シアノエチルエステルを合成した。（ＲＳ）体に
ついても上記と同様に調製し標品とした。
【００５５】ＨＰＬＣにおける保持時間は（Ｒ）体が1
4.9分、（Ｓ）体が13.9分であった。ＨＰＬＣによる分
析の結果、得られた化合物の光学純度は１００％であ
り、４位の立体化学は（Ｒ）であった。なお、メチルエ
ステル体のトルエン：アセトン（１：１）展開のシリカ
ゲルＴＬＣのＲｆ値は0.69を示し、そのＮＭＲスペクト
ルは以下のとおりであった。
4.9分、（Ｓ）体が13.9分であった。ＨＰＬＣによる分
析の結果、得られた化合物の光学純度は１００％であ
り、４位の立体化学は（Ｒ）であった。なお、メチルエ
ステル体のトルエン：アセトン（１：１）展開のシリカ
ゲルＴＬＣのＲｆ値は0.69を示し、そのＮＭＲスペクト
ルは以下のとおりであった。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.38(3H,
s), 2.40(3H,s), 2.65(2H,dt,J=2.0Hz,J=6.0Hz), 3.65
(3H,s), 4.2-4.4(2H,m),5.10(1H,s), 5.77(1H,br), 7.4
0(1H,t,J=8.0Hz), 7.67(1H,td,J=1.0Hz,J=2.0Hz,J=8.0H
z), 8.02(1H,td,J=1.0Hz,J=2.0Hz,J=8.0Hz), 8.10(1H,
t,J=2.0Hz)。
s), 2.40(3H,s), 2.65(2H,dt,J=2.0Hz,J=6.0Hz), 3.65
(3H,s), 4.2-4.4(2H,m),5.10(1H,s), 5.77(1H,br), 7.4
0(1H,t,J=8.0Hz), 7.67(1H,td,J=1.0Hz,J=2.0Hz,J=8.0H
z), 8.02(1H,td,J=1.0Hz,J=2.0Hz,J=8.0Hz), 8.10(1H,
t,J=2.0Hz)。
【００５７】実施例１：（４Ｓ）−５−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カル
ボン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステルの製造
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カル
ボン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステルの製造
【００５８】
【化２７】
【００５９】（４Ｒ）−５−（２−シアノエトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸１９
mgをテトラヒドロフラン0.5ml に溶解し、p-トルエンス
ルホン酸５mgを加えた後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ランを0.138ml 加え、室温で５時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル５mlで希釈し、水洗後芒硝にて脱水乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精
製し、目的物を16.4mg得た。
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸１９
mgをテトラヒドロフラン0.5ml に溶解し、p-トルエンス
ルホン酸５mgを加えた後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ランを0.138ml 加え、室温で５時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル５mlで希釈し、水洗後芒硝にて脱水乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精
製し、目的物を16.4mg得た。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.17&8.
14(1H,t,J=2.2Hz), 8.03&8.01(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.41&7.40(1H,t,J=7.7Hz), 6.00(1H,brs), 5.92&5.
91(1H,m), 5.17&5.16(1H,s), 4.26-4.33(2H,m), 3.89-
3.95&3.69-3.72(1H,m), 3.46-3.49&3.23-3.29(1H,m),
2.65-2.71(2H,m), 2.45&2.42(3H,s), 2.39&2.37(3H,s),
1.59-1.80(6H,m) ； ［α］27 D ：＋7.93°（ｃ0.82，メタノール）； ＭＳ：ＦＡＢ（pos.）４５６（Ｍ＋１）。
14(1H,t,J=2.2Hz), 8.03&8.01(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.41&7.40(1H,t,J=7.7Hz), 6.00(1H,brs), 5.92&5.
91(1H,m), 5.17&5.16(1H,s), 4.26-4.33(2H,m), 3.89-
3.95&3.69-3.72(1H,m), 3.46-3.49&3.23-3.29(1H,m),
2.65-2.71(2H,m), 2.45&2.42(3H,s), 2.39&2.37(3H,s),
1.59-1.80(6H,m) ； ［α］27 D ：＋7.93°（ｃ0.82，メタノール）； ＭＳ：ＦＡＢ（pos.）４５６（Ｍ＋１）。
【００６１】実施例２：（４Ｓ）−５−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カル
ボン酸・メトキシメチルエステルの製造
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カル
ボン酸・メトキシメチルエステルの製造
【００６２】
【化２８】
【００６３】（４Ｒ）−５−（２−シアノエトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸１０
mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.5ml に溶解し、炭
酸カリウム4.3mg を加えた後、クロロメチルメチルエー
テルを８μl 加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル５mlに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で洗浄後、芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を3.
6mg 得た。
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸１０
mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.5ml に溶解し、炭
酸カリウム4.3mg を加えた後、クロロメチルメチルエー
テルを８μl 加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル５mlに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で洗浄後、芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を3.
6mg 得た。
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.13(1
H,t,J=7.7Hz), 8.02(1H,ddd,J=7.7Hz,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.70(1H,d,J=7.7Hz), 7.41(1H,t,J=7.7Hz), 5.88(1
H,s),5.27(1H,d,J=6.2Hz), 5.17(1H,d,J=6.2Hz), 5.13
(1H,s), 4.28(2H,m), 3.31(3H,s), 2.67(2H,t,J=5.9H
z), 2.42(3H,s), 2.40(3H,s)。
H,t,J=7.7Hz), 8.02(1H,ddd,J=7.7Hz,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.70(1H,d,J=7.7Hz), 7.41(1H,t,J=7.7Hz), 5.88(1
H,s),5.27(1H,d,J=6.2Hz), 5.17(1H,d,J=6.2Hz), 5.13
(1H,s), 4.28(2H,m), 3.31(3H,s), 2.67(2H,t,J=5.9H
z), 2.42(3H,s), 2.40(3H,s)。
【００６５】実施例３：（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシメチルオキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボ
ン酸の製造
２，６−ジメチル−５−メトキシメチルオキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボ
ン酸の製造
【００６６】
【化２９】
【００６７】（４Ｓ）−５−（２−シアノエトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・メ
トキシメチルエステル3.6mg をジオキサン0.25mlに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を0.1ml 加え、室温で
１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル５mlで希釈
し、水を加え、１Ｎ塩酸水を0.1ml 加えた。水洗後芒硝
にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物を2.6mg 得
た。
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・メ
トキシメチルエステル3.6mg をジオキサン0.25mlに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を0.1ml 加え、室温で
１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル５mlで希釈
し、水を加え、１Ｎ塩酸水を0.1ml 加えた。水洗後芒硝
にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物を2.6mg 得
た。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 8.13(1
H,t,J=2.2Hz), 7.99(1H,ddd,J=7.7Hz,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.68(1H,d,J=7.7Hz), 7.45(1H,t,J=7.7Hz), 5.25(1
H,d,J=6.2Hz), 5.13(1H,d,J=6.2Hz), 5.12(1H,s), 3.26
(3H,s), 2.38(3H,s), 2.33(3H,s)。
H,t,J=2.2Hz), 7.99(1H,ddd,J=7.7Hz,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.68(1H,d,J=7.7Hz), 7.45(1H,t,J=7.7Hz), 5.25(1
H,d,J=6.2Hz), 5.13(1H,d,J=6.2Hz), 5.12(1H,s), 3.26
(3H,s), 2.38(3H,s), 2.33(3H,s)。
【００６９】実施例４：（４Ｓ）−５−（２−アセタミ
ドエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−
カルボン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステルの
製造
ドエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−
カルボン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステルの
製造
【００７０】
【化３０】
【００７１】（４Ｓ）−５−（２−アセタミドエトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
３６mgをテトラヒドロフラン0.5ml に溶解し、p-トルエ
ンスルホン酸を7.7mg 加え、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランを0.24ml加え、室温で６時間撹拌した。反応混合
液を酢酸エチル５mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で洗浄後、芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を
１８mg得た。
カルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
３６mgをテトラヒドロフラン0.5ml に溶解し、p-トルエ
ンスルホン酸を7.7mg 加え、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランを0.24ml加え、室温で６時間撹拌した。反応混合
液を酢酸エチル５mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で洗浄後、芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を
１８mg得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 8.17&8.
14(1H,t,J=2.2Hz), 8.03&8.01(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.71&7.66(1H,dt,J=7.7Hz,J=1.1Hz), 6.20(1H,br),
6.00&5.90(1H,m), 5.78&5.74(1H,br), 4.11-4.23(2H,
m), 3.87-3.92&3.68-3.77(1H,m), 3.44-3.52(2H,m), 3.
44-3.52&3.30-3.37(1H,m), 2.43&2.42(3H,s), 2.37&2.3
6(3H,s), 1.92&1.90(3H,s), 1.60-1.80(6H,m) 。
14(1H,t,J=2.2Hz), 8.03&8.01(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.71&7.66(1H,dt,J=7.7Hz,J=1.1Hz), 6.20(1H,br),
6.00&5.90(1H,m), 5.78&5.74(1H,br), 4.11-4.23(2H,
m), 3.87-3.92&3.68-3.77(1H,m), 3.44-3.52(2H,m), 3.
44-3.52&3.30-3.37(1H,m), 2.43&2.42(3H,s), 2.37&2.3
6(3H,s), 1.92&1.90(3H,s), 1.60-1.80(6H,m) 。
【００７３】実施例５：（４Ｓ）−５−（２−ジメチル
アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−
３−カルボン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステ
ルの製造
アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−
３−カルボン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステ
ルの製造
【００７４】
【化３１】
【００７５】（４Ｓ）−５−（２−ジメチルアミノエト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボ
ン酸２５mgをテトラヒドロフラン１mlに溶解し、p-トル
エンスルホン酸を5.6mg 加え、３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピランを0.06ml加え、室温で６時間撹拌した。反応混
合液を酢酸エチル５mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水で洗浄後、芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物
を８mg得た。
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボ
ン酸２５mgをテトラヒドロフラン１mlに溶解し、p-トル
エンスルホン酸を5.6mg 加え、３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピランを0.06ml加え、室温で６時間撹拌した。反応混
合液を酢酸エチル５mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水で洗浄後、芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物
を８mg得た。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.20&8.
15(1H,t,J=2.2Hz), 8.01&7.99(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.75&7.69(1H,dt,J=7.7Hz,J=1.1Hz), 7.39&7.38(1
H,t,J=7.7Hz), 6.00&5.91(1H,s), 5.84&5.82(1H,s), 4.
11-4.19(2H,m), 3.88-3.93&3.69-3.74(1H,m), 3.44-3.4
7&3.19-3.26(1H,m), 2.53-2.60(2H,m), 2.44&2.42(3H,
s), 2.36&2.35(3H,s), 2.27(3H,s), 2.25(3H,s), 1.44-
1.79(6H,m) 。
15(1H,t,J=2.2Hz), 8.01&7.99(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.75&7.69(1H,dt,J=7.7Hz,J=1.1Hz), 7.39&7.38(1
H,t,J=7.7Hz), 6.00&5.91(1H,s), 5.84&5.82(1H,s), 4.
11-4.19(2H,m), 3.88-3.93&3.69-3.74(1H,m), 3.44-3.4
7&3.19-3.26(1H,m), 2.53-2.60(2H,m), 2.44&2.42(3H,
s), 2.36&2.35(3H,s), 2.27(3H,s), 2.25(3H,s), 1.44-
1.79(6H,m) 。
【００７７】実施例６：（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ピリジン−３−カ
ルボン酸の製造
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ピリジン−３−カ
ルボン酸の製造
【００７８】
【化３２】
【００７９】（４Ｓ）−５−（２−シアノエトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステル16.4mgをアセト
ン１mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.4ml を
加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
５mlで希釈し、水を加え、水層を 0.1Ｎ塩酸水にてｐＨ
４に調整した。水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧
留去し、目的物を14.5mg得た。
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステル16.4mgをアセト
ン１mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.4ml を
加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
５mlで希釈し、水を加え、水層を 0.1Ｎ塩酸水にてｐＨ
４に調整した。水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧
留去し、目的物を14.5mg得た。
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.17&8.
13(1H,t,J=2.2Hz), 8.02&7.99(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.72&7.67(1H,d,J=7.7Hz), 7.39&7.38(1H,t,J=7.7H
z), 6.00&5.90(1H,br), 5.97&5.96(1H,br), 5.15&5.14
(1H,s), 3.88-3.90&3.64-3.71(1H,m), 3.43-3.46&3.15-
3.21(1H,m), 2.45&2.42(3H,m), 2.38&2.37(3H,s), 1.58
-1.79(6H,m) ； ［α］27 D ：＋54.0°（ｃ0.73，メタノール）； ＭＳ：ＦＡＢ（neg.）４０１（Ｍ−１）。
13(1H,t,J=2.2Hz), 8.02&7.99(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.72&7.67(1H,d,J=7.7Hz), 7.39&7.38(1H,t,J=7.7H
z), 6.00&5.90(1H,br), 5.97&5.96(1H,br), 5.15&5.14
(1H,s), 3.88-3.90&3.64-3.71(1H,m), 3.43-3.46&3.15-
3.21(1H,m), 2.45&2.42(3H,m), 2.38&2.37(3H,s), 1.58
-1.79(6H,m) ； ［α］27 D ：＋54.0°（ｃ0.73，メタノール）； ＭＳ：ＦＡＢ（neg.）４０１（Ｍ−１）。
【００８１】実施例７：（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−
テトラヒドロピラニル）エステルの製造（１）
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−
テトラヒドロピラニル）エステルの製造（１）
【００８２】
【化３３】
【００８３】（４Ｓ）−５−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）カルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボン酸14.5mgをメタノール0.5ml に溶解し、０℃でジ
アゾメタンを加え、そのまま３０分間撹拌した。反応液
を減圧留去し、目的物を13.8mg得た。
ルオキシ）カルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボン酸14.5mgをメタノール0.5ml に溶解し、０℃でジ
アゾメタンを加え、そのまま３０分間撹拌した。反応液
を減圧留去し、目的物を13.8mg得た。
【００８４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.16&8.
13(1H,t,J=2.2Hz), 8.02&7.99(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.70&7.65(1H,d,J=7.7Hz), 6.00&5.89(1H,br), 5.9
0(1H,br), 5.16&5.15(1H,s), 3.88-3.92&3.69-3.75(1H,
m), 3.68&3.67(3H,s), 3.38-3.52&3.18-3.24(1H,s), 2.
44&2.41(3H,s), 2.36&2.34(3H,s), 1.58-1.80(6H,m)； ［α］27 D ：＋34.93 °（ｃ0.69，メタノール）； ＭＳ：ＦＡＢ（pos.）４１７（Ｍ＋１）。
13(1H,t,J=2.2Hz), 8.02&7.99(1H,dd,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.70&7.65(1H,d,J=7.7Hz), 6.00&5.89(1H,br), 5.9
0(1H,br), 5.16&5.15(1H,s), 3.88-3.92&3.69-3.75(1H,
m), 3.68&3.67(3H,s), 3.38-3.52&3.18-3.24(1H,s), 2.
44&2.41(3H,s), 2.36&2.34(3H,s), 1.58-1.80(6H,m)； ［α］27 D ：＋34.93 °（ｃ0.69，メタノール）； ＭＳ：ＦＡＢ（pos.）４１７（Ｍ＋１）。
【００８５】実施例８：（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−
テトラヒドロピラニル）エステルの製造（２）
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−
テトラヒドロピラニル）エステルの製造（２）
【００８６】
【化３４】
【００８７】（４Ｓ）−５−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）カルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボン酸１４mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.3ml
に溶解し、炭酸カリウムを7.2mg 、ヨウ化メチルを0.00
7ml 加え、室温で1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル５mlで希釈し、水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒
を減圧留去し、目的物を13.8mg得た。理化学的性状は実
施例７で製造したものと同一であった。
ルオキシ）カルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボン酸１４mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.3ml
に溶解し、炭酸カリウムを7.2mg 、ヨウ化メチルを0.00
7ml 加え、室温で1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル５mlで希釈し、水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒
を減圧留去し、目的物を13.8mg得た。理化学的性状は実
施例７で製造したものと同一であった。
【００８８】実施例９：（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−
テトラヒドロピラニル）エステルの製造（３）
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−
テトラヒドロピラニル）エステルの製造（３）
【００８９】
【化３５】
【００９０】（４Ｓ）−５−（２−シアノエトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステル１０mgをメタノ
ール0.5ml に溶解し、ナトリウムメトキシドを3.5mg 加
え、室温で９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５
mlで希釈し、水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を２
mg得た。理化学的性状は実施例７で製造したものと同一
であった。
ボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステル１０mgをメタノ
ール0.5ml に溶解し、ナトリウムメトキシドを3.5mg 加
え、室温で９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５
mlで希釈し、水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を２
mg得た。理化学的性状は実施例７で製造したものと同一
であった。
【００９１】実施例１０：（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステルの製造（４）
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステルの製造（４）
【００９２】
【化３６】
【００９３】（４Ｓ）−５−（２−アセタミドエトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
・（２−テトラヒドロピラニル）エステル５mgを１Ｍナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液0.2ml に溶解し、
４０℃の油浴中、５時間撹拌した。反応混合物に、酢酸
を加え中和した後、減圧下、濃縮し得られた残渣を分取
用ＴＬＣに供し、精製し、目的物を3.5mg 得た。理化学
的性状は実施例７で製造したものと同一であった。
カルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
・（２−テトラヒドロピラニル）エステル５mgを１Ｍナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液0.2ml に溶解し、
４０℃の油浴中、５時間撹拌した。反応混合物に、酢酸
を加え中和した後、減圧下、濃縮し得られた残渣を分取
用ＴＬＣに供し、精製し、目的物を3.5mg 得た。理化学
的性状は実施例７で製造したものと同一であった。
【００９４】実施例１１：（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステルの製造（５）
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸・
（２−テトラヒドロピラニル）エステルの製造（５）
【００９５】
【化３７】
【００９６】（４Ｓ）−５−（２−ジメチルアミノエト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボ
ン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステル５mgを１
Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.2ml に溶解
し、４０℃の油浴中、５時間撹拌した。反応混合物に、
酢酸を加え中和した後、減圧下、濃縮し得られた残渣を
分取用ＴＬＣに供し、精製し、目的物を２mg得た。理化
学的性状は実施例７で製造したものと同一であった。
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボ
ン酸・（２−テトラヒドロピラニル）エステル５mgを１
Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.2ml に溶解
し、４０℃の油浴中、５時間撹拌した。反応混合物に、
酢酸を加え中和した後、減圧下、濃縮し得られた残渣を
分取用ＴＬＣに供し、精製し、目的物を２mg得た。理化
学的性状は実施例７で製造したものと同一であった。
【００９７】実施例１２：（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸の製
造（１）
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸の製
造（１）
【００９８】
【化３８】
【００９９】（４Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−テトラヒド
ロピラニル）エステル13.8mgをエタノール0.5ml −水0.
1ml に溶解し、p-トルエンスルホン酸６mgを加え、室温
で２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル５mlで希釈
し、水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を6.0mg 得
た。
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３−カルボン酸・（２−テトラヒド
ロピラニル）エステル13.8mgをエタノール0.5ml −水0.
1ml に溶解し、p-トルエンスルホン酸６mgを加え、室温
で２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル５mlで希釈
し、水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を6.0mg 得
た。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 8.09(1
H,t,J=2.2Hz), 7.99(1H,ddd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.64(1H,d,J=1.1Hz), 7.44(1H,t,J=8.1Hz), 5.09(1
H,s),3.62(3H,s), 2.34(3H,s), 2.33(3H,s)； ［α］27 D ：−32.0°（ｃ0.30，メタノール）； ［α］27 D ：−22.3°（ｃ0.30，アセトン）； ＭＳ：ＦＡＢ（neg.）３３１（Ｍ−１）。
H,t,J=2.2Hz), 7.99(1H,ddd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,J=1.1H
z), 7.64(1H,d,J=1.1Hz), 7.44(1H,t,J=8.1Hz), 5.09(1
H,s),3.62(3H,s), 2.34(3H,s), 2.33(3H,s)； ［α］27 D ：−32.0°（ｃ0.30，メタノール）； ［α］27 D ：−22.3°（ｃ0.30，アセトン）； ＭＳ：ＦＡＢ（neg.）３３１（Ｍ−１）。
【０１０１】実施例１３：（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸の製
造（２）
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸の製
造（２）
【０１０２】
【化３９】
【０１０３】（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ−３−（２−
シアノエトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸10.0
mgを１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール溶液１mlに
溶解し、５０℃の油浴中、４時間加熱した。反応混合物
に冷却下、１Ｎ塩酸水を加えｐＨ２とした後蒸留水５ml
および酢酸エチル５mlを加え分液した。この有機相を水
洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物
を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を4.0mg 得た。理化
学的性状は実施例１２で製造したものと同一であった。
シアノエトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸10.0
mgを１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール溶液１mlに
溶解し、５０℃の油浴中、４時間加熱した。反応混合物
に冷却下、１Ｎ塩酸水を加えｐＨ２とした後蒸留水５ml
および酢酸エチル５mlを加え分液した。この有機相を水
洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物
を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を4.0mg 得た。理化
学的性状は実施例１２で製造したものと同一であった。
【０１０４】実施例１４：（４Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸の製
造（３）
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸の製
造（３）
【０１０５】
【化４０】
【０１０６】（４Ｒ）−５−（２−アセタミドエトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
10.0mgを１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール溶液１
mlに溶解し、４０℃の油浴中、５時間加熱した。反応混
合物に冷却下、１Ｎ塩酸水を加えｐＨ２とした後蒸留水
５mlおよび酢酸エチル５mlを加え分液した。この有機相
を水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒は減圧留去した。残
留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を8.0mg 得た。
理化学的性状は実施例１２で製造したものと同一であっ
た。
カルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
10.0mgを１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール溶液１
mlに溶解し、４０℃の油浴中、５時間加熱した。反応混
合物に冷却下、１Ｎ塩酸水を加えｐＨ２とした後蒸留水
５mlおよび酢酸エチル５mlを加え分液した。この有機相
を水洗後芒硝にて脱水乾燥し、溶媒は減圧留去した。残
留物を分取用ＴＬＣにて精製し、目的物を8.0mg 得た。
理化学的性状は実施例１２で製造したものと同一であっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 405/12 211:00 309:00）
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式(I) 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、シアノエチ
ル基、低級アルカノイルアミノエチル基または低級ジア
ルキルアミノエチル基を表わし、Ｒ2 は２−テトラヒド
ロピラニル基または低級アルキルオキシメチル基を表わ
す。）で示される光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘
導体。 - 【請求項２】 下記一般式(Ia) 【化２】 （式中、Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基または低級
アルキルオキシメチル基を表わし、Ｒ3 はシアノ基、低
級ジアルキルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基
を表わす。）で示される請求項１に記載の光学活性１，
４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項３】 下記一般式(Ib) 【化３】 （式中、Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基または低級
アルキルオキシメチル基を表わす。）で示される請求項
１に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項４】 下記一般式(Ic) 【化４】 （式中、Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基または低級
アルキルオキシメチル基を表わし、Ｒ4 は低級アルキル
基を表わす。）で示される請求項１に記載の光学活性
１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項５】 下記一般式(Ia) 【化５】 （式中、Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基または低級
アルキルオキシメチル基を表わし、Ｒ3 はシアノ基、低
級ジアルキルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基
を表わす。）で示される請求項２に記載の光学活性１，
４−ジヒドロピリジン誘導体を塩基性条件下で加溶媒分
解することを特徴とする下記一般式(Ic) 【化６】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を表わし、Ｒ2 は前記と
同じ意味を表わす。）で示される請求項４に記載の光学
活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 下記一般式(Ic) 【化７】 （式中、Ｒ2 は２−テトラヒドロピラニル基または低級
アルキルオキシメチル基を表わし、Ｒ4 は低級アルキル
基を表わす。）で示される請求項４に記載の光学活性
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酸性条件下で加水分
解することを特徴とする下記一般式(II) 【化８】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を表わす。）で示される
光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】 下記一般式(III) 【化９】 （式中、Ｒ3 はシアノ基、低級ジアルキルアミノ基また
は低級アルカノイルアミノ基を表わす。）で示される光
学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体を塩基性条件下
で加溶媒分解することを特徴とする下記一般式(II) 【化１０】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を表わす。）で示される
光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09226593A JP3286645B2 (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
| EP94301525A EP0636611B1 (en) | 1993-03-26 | 1994-03-03 | Optically active 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| DE69419674T DE69419674T2 (de) | 1993-03-26 | 1994-03-03 | Optisch aktive 1,4-Dihydropyridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US08/216,216 US5395941A (en) | 1993-03-26 | 1994-03-22 | Optically active 1,4-hydropyridine compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09226593A JP3286645B2 (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279409A true JPH06279409A (ja) | 1994-10-04 |
| JP3286645B2 JP3286645B2 (ja) | 2002-05-27 |
Family
ID=14049575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09226593A Expired - Fee Related JP3286645B2 (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395941A (ja) |
| EP (1) | EP0636611B1 (ja) |
| JP (1) | JP3286645B2 (ja) |
| DE (1) | DE69419674T2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008231090A (ja) * | 2006-12-13 | 2008-10-02 | Pfizer Prod Inc | ３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル）−ｎ，４−ジメチルベンズアミドを調製する方法 |
| CN103242221A (zh) * | 2012-02-08 | 2013-08-14 | 上海医药工业研究院 | 二氢吡啶类化合物的制备方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE200484T1 (de) * | 1992-08-31 | 2001-04-15 | Mercian Corp | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1,4-dihydropyridinen |
| CH692199A8 (fr) * | 1997-10-09 | 2002-06-14 | Cermol S.A. | Composes pyridiques et compositions pharmaceutique |
| AU6229099A (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivatives and drug compositions containing the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| JPS5730111A (en) * | 1980-07-28 | 1982-02-18 | Fujitsu Ltd | Agc system |
| DK8602336A (ja) * | 1985-05-21 | 1986-11-22 | ||
| JPS62178570A (ja) * | 1986-02-03 | 1987-08-05 | Asahi Chem Ind Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
| KR940003492B1 (ko) * | 1988-10-27 | 1994-04-23 | 주식회사 유한양행 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| JPH03141257A (ja) * | 1989-10-26 | 1991-06-17 | Green Cross Corp:The | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
-
1993
- 1993-03-26 JP JP09226593A patent/JP3286645B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-03 DE DE69419674T patent/DE69419674T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-03 EP EP94301525A patent/EP0636611B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-22 US US08/216,216 patent/US5395941A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008231090A (ja) * | 2006-12-13 | 2008-10-02 | Pfizer Prod Inc | ３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル）−ｎ，４−ジメチルベンズアミドを調製する方法 |
| CN103242221A (zh) * | 2012-02-08 | 2013-08-14 | 上海医药工业研究院 | 二氢吡啶类化合物的制备方法 |
| CN103242221B (zh) * | 2012-02-08 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 二氢吡啶类化合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0636611A2 (en) | 1995-02-01 |
| EP0636611B1 (en) | 1999-07-28 |
| US5395941A (en) | 1995-03-07 |
| JP3286645B2 (ja) | 2002-05-27 |
| DE69419674D1 (de) | 1999-09-02 |
| EP0636611A3 (en) | 1995-03-01 |
| DE69419674T2 (de) | 2000-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4985557A (en) | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof | |
| NO166184B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n9-cyklopentyl-substituerte adeninderivater. | |
| HU208686B (en) | Process for producing oxetanones | |
| JP6947862B2 (ja) | ５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| EP0223744B1 (en) | Flavone derivatives | |
| PL200165B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych naproksenu oraz ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wysokim nadmiarze enancjomerycznym | |
| JP3286645B2 (ja) | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 | |
| TWI383974B (zh) | 用於製備（３ｓ，４ｓ）－４－（（ｒ）－２－（苯甲氧基）十三基）－３－己基－２－氧雜環丁酮之方法以及用於該方法之新穎中間產物 | |
| SU1419516A3 (ru) | Способ получени 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| KR20030050412A (ko) | 레바미피드의 제조방법 | |
| JP3407888B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US5079382A (en) | Process for the production of 3,4-epoxybutyrate and intermediate therefor | |
| CA1273932A (en) | Process for production of dihydropyridine compound or salts thereof | |
| US6143900A (en) | Stereoselective synthesis of oxazoline derivative | |
| WO2011023374A1 (en) | Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes | |
| GB2050375A (en) | 4-Cyanophenyl-1,4- dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO1994005637A1 (en) | Optically active 1,4-dihydropyridine compound and process for producing the same | |
| Horneman et al. | Highly Functionalised Cyclopentanes by Radical Cyclisation of Unsaturated Bromolactones III. Preparation of Carbaaldohexofuranoses. Determination of the Relative Configuration at C-4/C-5 of 2, 3-Unsaturated Heptono-1, 4-lactones by Means of 1H NMR Spectroscopy | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| JP3101474B2 (ja) | ４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 | |
| WO2022075347A1 (ja) | オクタヒドロチエノキノリン化合物の製造方法及びその製造中間体 | |
| KR101086039B1 (ko) | 3,4-디히드로-피라노[3,4-ｃ]피리딘-1-온 유도체의 신규제조방법 | |
| KR890001285B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JP2002544276A (ja) | 縮合環イミダゾ含有化合物の製造方法 | |
| KR100424845B1 (ko) | 폴리스티렌 수지를 이용한 신규한 락톤 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |