CN103242221B - 二氢吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents

二氢吡啶类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢吡啶类化合物(IV)的制备方法，包括如下步骤：以化合物VII与化合物VIII为起始原料，在溶剂中进行环合反应，制备得到中间体IX；(2)化合物IX在溶剂中，脱除保护基，制得化合物IV。本发明所用保护基团较为常见，原料易得，保护基脱除后不生成有毒有害物质，且操作简单，后处理简便，脱除保护基所用试剂便宜易得，且操作方便，后处理简单，成本低，对环境污染小，适合工业生产。本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合降压药丁酸氯维地平关键中间体的工业化制备。反应式如下：

Description

二氢吡啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
丁酸氯维地平(Clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I)，由MedicinesCompany公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。
现有技术中，专利WO2000/31035报道了从4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-羧酸丙腈酯(II)出发合成丁酸氯维地平，水解后羧酸金属盐与正丁酸氯甲酯成酯反应制备丁酸氯维地平(I)，但未提及中间体II的制备。
专利CN101759631A报道了一条以2，3-二氯苯甲醛、氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸氰乙酯(V)混合进行一锅法Hantzsch反应，在用碱脱除2-氰乙酯制得关键中间体IV，关键中间体IV在碱性条件下与正丁酸氯甲酯反应制备丁酸氯维地平。虽路线较短，但收率低，且需要经多次重结晶才能得到高纯度的丁酸氯维地平。
专利CN101638379A以双乙烯酮为原料经加成生成式V所示化合物，胺化后得到式VI所示化合物，化合物VI与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯环合生成关键中间体II，且路线路线较长，总收率不高。
以上技术均有共同的不足：即使用2-氰乙基作保护基，脱除时所生成的丙烯腈有剧毒，且易挥发、高度易燃。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氢吡啶类化合物的新制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的制备方法，包括如下步骤：
(1)以化合物VII与化合物VIII为起始原料，在溶剂中进行环合反应，制备得到中间体IX；
所述溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇，反应温度为60-80℃，反应时间为3-10h；
化合物VIII与化合物VII的摩尔比为1∶1～1.5；
所述化合物VII是以双乙烯酮为原料与相应的醇经加成反应，后经胺化得到，可参照专利CN101638379A报道的方法进行类似制备；
所述化合物VIII是以2，3-二氯苯甲醛为原料与相应的乙酰乙酸酯类化合物经缩合反应得到，可参照专利US5990121报道的方法进行类似制备；
(2)化合物IX在溶剂中，脱除保护基，制得化合物IV；
脱除保护基的方法，包括采用酸性脱除试剂，在酸性条件下脱除，或者是在催化剂存在下，催化加氢脱除；
所述酸性条件下脱除保护基的方法，包括如下步骤：将化合物IX溶在溶剂中，加入酸性脱除试剂反应，然后经简单后处理得到化合物(IV)；
所使用的溶剂选自醇类、酯类或卤代烃等，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈；
优选为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；
所述的酸性脱除试剂为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸，优选盐酸或三氟乙酸；
酸性脱除试剂与化合物IX的摩尔比为1∶0.95～3.0，优选1∶1～1.5；
反应温度在-10℃～50℃之间，优选-10℃～30℃；
反应时间为：0.5～3h；
所述在催化剂存在下，催化加氢脱除保护基的方法，包括如下步骤：将化合物IX溶在溶剂中，在催化剂存在下，通氢气反应，然后经过滤浓缩制得化合物(IV)；
所使用的溶剂为醇类或酯类等，例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯等，优选甲醇或乙醇；
所用催化剂为Pd/C，Raney-Ni；
化合物IX与催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.20，优选1∶0.01～0.05；
反应温度在-10℃～50℃之间，优选10℃～30℃；
反应时间为：4～8h；
反应式如下：
其中：
R1、R2分别为甲基、叔丁基、
且：
当R1为甲基时，R2为叔丁基、
当R2为甲基时，R1为叔丁基、
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
①所用保护基团较为常见，原料易得，保护基脱除后不生成有毒有害物质，且操作简单，后处理简便。
②脱除保护基所用试剂便宜易得，且操作方便，后处理简单，成本低，对环境污染小，适合工业生产。
本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合丁酸氯维地平关键中间体的工业化制备，其合成路线和制备方法具有新颖性、创造性、实用性及科学的进步。
具体实施方式
下述实施例详细叙述本发明，但并不构成对本发明的限制。
实施例1
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸叔丁酯(3)(235mg，1.5mmol)和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(273mg，1mmol)加入到甲醇(20ml)中，60℃反应8小时，冷却，旋干，柱色谱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(叔丁)甲酯(1)298mg，收率72.5％(以2计)。
m/z：412(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.02-7.37(m，3H)，4.78(s，1H)，3.77(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，1.39(s，6H)。
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(叔丁)甲酯(1)(412mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(1.5mmol)，20℃搅拌2.5h，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和少量环己烷，析出固体，过滤，滤饼少量冷乙酸乙酯洗涤，烘干，得产物(IV)267mg，收率75.2％(以1计)。
mp.186～188℃；m/z：356(M+H)；1HNMR(DMSO，ppm)：δ＝11.59(s，1H)，8.74(s，1H)，7.21-7.38(m，3H)，5.32(s，1H)，3.50(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)；13CNMR(DMSO，ppm)：δ＝168.43，167.26，149.09，145.82，144.88，131.35，129.61，129.51，128.02，127.92，102.33，101.03，50.39，38.34，18.05，18.03。
实施例2
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸-(1，1-二甲基)苯甲酯(5)(26.3g，0.12mol)和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(27.3g，0.1mol)加入异丙醇(300ml)中，80℃反应9小时，冷却，析出晶体，过滤，烘干，得产物(4)33.3g，收率70.3％(以2计)。
m/z：474(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.60(m，1H)，7.38-7.51(m，5H)，7.02-7.15(t，3H)，4.78(s，1H)，3.77(s，3H)，2.26(s，6H)，1.49(s，6H)。
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-((1，1-二甲基)苯甲)甲酯(4)(4.74g，0.01mol)加入乙酸乙酯(50ml)中，降温至-10℃，搅拌下滴加1N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.01mol)，滴毕，搅拌1h，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤，烘干，得产物(IV)2.85g，收率80.1％(以4计)。
实施例3
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
将3-氨基巴豆酸苯甲酯(7)(0.2g，1.05mmol)和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(0.2g，0.7mmol)加入甲醇(10ml)中，60℃反应3h，冰水浴下冷却，析出晶体，过滤，以少量冷甲醇洗涤，烘干，得产物(6)0.27g，收率86.3％(以2计)。
m/z：446(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.31(m，1H)，7.06-7.21(m，5H)，7.02-7.19(t，3H)，5.6(s，1H)，5.52(s，3H)，5.07-5.14(s，3H)，2.34(s，6H)。
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(苯甲)甲酯(6)(446g，1mol)加入甲醇(3L)中，再加入重量百分比为10％的Pa/C(4.46g)，通氢气30℃反应8h，滤去Pd/C，浓缩，析出固体，过滤，滤饼以适量冷甲醇洗涤，得产物(IV)344.2g。收率：96.7％(以6计)。
实施例4
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
将3-氨基巴豆酸甲酯(138g，1.2mol)与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸对甲氧基苯甲酯(9)(379g，1mol)加入乙醇(2L)中，70℃反应6.5h，冰水浴下冷却，析出晶体，过滤，以适量冷乙醇洗涤，烘干，得产物(8)407.5g，收率85.6％(以9计)。
m/z：476(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.31(m，1H)，7.06-7.21(m，6H)，5.16(s，2H)，5.07-5.14(d，6H)，5.01(s，1H)，2.34(s，6H)。
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(对甲氧基苯甲)甲酯(8)(714g，1.5mol)加入乙醇(5L)中，降温至0℃，搅拌下滴加1N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.8mol)，滴毕，搅拌1.5h，过滤，滤饼用适量冷乙醇洗涤，烘干，得产物(IV)475.8g，收率89.1％(以8计)。
实施例5
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸甲酯(11.5g，0.1mol)与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸胡椒酯(11)(39.3g，0.1mol)加入乙醇(500ml)中，80℃反应4.5小时，冷却至室温，旋干，柱色谱分离(乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，烘干，得产物1038.2g，收率78.2％(以3-氨基巴豆酸甲酯计)。
m/z：490(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.60(m，1H)，6.55-7.15(m，5H)，6.10(s，2H)5.20(s，2H)，4.71(s，1H)，3.77(s，3H)，2.26(s，6H)。
化合物10(4.9g，10mmol)加入乙腈(50ml)中，30℃滴加甲酸(13mmol)，搅拌0.5h，析出固体，过滤，滤饼以少量冷乙腈洗涤，烘干，得产物(IV)2.72g，收率76.5％(以10计)。
实施例6
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸甲酯(11.5g，0.1mol)与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸(2，4-二甲氧基苯基)甲酯(13)(4.09g，0.1mol)加入乙醇(500ml)中，75℃反应10h，冷却至室温，旋干，柱色谱分离(乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，烘干，得产物123.9g，收率78.2％(以3-氨基巴豆酸甲酯计)。
m/z：505(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.60(dd，1H)，6.55-7.15(m，3H)，6.62(s，1H)，6.50(dd，1H)，5.50(s，2H)，3.71(s，6H)，3.70(s，3H)，2.36(s，6H)
化合物12(12g，24mmol)加入乙酸乙酯(100ml)中，冰水浴冷却下滴入1N氢溴酸-乙酸乙酯溶液(24mmol)，10℃搅拌3h，过滤，滤饼以少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得产物(IV)6.4g，收率：75％(以12计)。
实施例7
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸甲酯(11.5g，0.1mol)与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸(2，2-二苯基)乙酯(15)(4.39g，0.1mol)加入乙醇(500ml)中，80℃反应4.5h，冷却至室温，旋干，柱色谱分离(乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，烘干，得产物144.72g，收率88.1％(以3-氨基巴豆酸甲酯计)。
m/z：536(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.47(dd，1H)，7.38-7.40(m，4H)7.27-7.29(m，6H)，7.15-7.20(m，1H)，7.05(dd，1H)，4.77-4.80(m，2H)，4.62-4.66(m，1H)，3.78(s，3H)，2.30(s，6H)
化合物14(5.0g，9mmol)溶于乙醇(50ml)，加入Raney-Ni(0.25g)，10℃通氢气搅拌4h，过滤，浓缩，加入乙醇(10ml)搅拌，过滤，滤饼烘干，得产物IV2.4g，收率：73％(以12计)。
实施例8
4-(-2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
将3-氨基巴豆酸双(4-甲氧基苯基)甲酯(17)(0.34g，1.05mmol)和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(0.2g，0.7mmol)加入甲醇(10ml)中，60℃反应4h，冰水浴下冷却，析出晶体，过滤，以少量冷甲醇洗涤，烘干，得产物160.35g，收率86.1％(以2计)。
m/z：582(M+H)；1HNMR(CDCl3，ppm)：δ＝7.67(dd，1H)，7.28-7.30(d，4H)7.10-7.15(m，2H)，6.92-6.98(m，4H)，6.60(s，1H)，4.80(s，1H)，3.82(m，6H)，3.78(s，3H)，2.30(s，6H)
化合物16(0.1g，0.17mmol)加入二氯甲烷(10ml)，30℃下滴入1N氢碘酸-乙醇溶液(0.25mmol)，30℃搅拌5h，过滤，滤饼以少量二氯甲烷洗涤，烘干，得产物IV0.05g，收率：83％(以16计)。

Claims (3)

1.4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备方法，包括如下步骤：
将0.2g3-氨基巴豆酸苯甲酯和0.2g2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯加入10ml甲醇中，60℃反应3h，冰水浴下冷却，析出晶体，过滤，以少量冷甲醇洗涤，烘干，得产物，4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(苯甲)甲酯；
将446g4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(苯甲)甲酯加入3L甲醇中，再加入4.46g重量百分比为10％的Pd/C，通氢气30℃反应8h，滤去Pd/C，浓缩，析出固体，过滤，滤饼以适量冷甲醇洗涤，得产物。
2.4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将138g3-氨基巴豆酸甲酯与379g2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸对甲氧基苯甲酯加入2L乙醇中，70℃反应6.5h，冰水浴下冷却，析出晶体，过滤，以适量冷乙醇洗涤，烘干，得产物4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(对甲氧基苯甲)甲酯；
将714g4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(对甲氧基苯甲)甲酯加入5L乙醇中，降温至0℃，搅拌下滴加1N盐酸-乙酸乙酯溶液1.8mol，滴毕，搅拌1.5h，过滤，滤饼用适量冷乙醇洗涤，烘干，得产物。
3.4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将0.34g3-氨基巴豆酸双(4-甲氧基苯基)甲酯和0.2g2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯加入10ml甲醇中，60℃反应4h，冰水浴下冷却，析出晶体，过滤，以少量冷甲醇洗涤，烘干，得化合物A；
0.1g化合物A加入10ml二氯甲烷，30℃下滴入1N氢碘酸-乙醇溶液0.25mmol，30℃搅拌5h，过滤，滤饼以少量二氯甲烷洗涤，烘干，得产物。
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