CN103242221B - 二氢吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢吡啶类化合物(IV)的制备方法,包括如下步骤:以化合物VII与化合物VIII为起始原料,在溶剂中进行环合反应,制备得到中间体IX;(2)化合物IX在溶剂中,脱除保护基,制得化合物IV。本发明所用保护基团较为常见,原料易得,保护基脱除后不生成有毒有害物质,且操作简单,后处理简便,脱除保护基所用试剂便宜易得,且操作方便,后处理简单,成本低,对环境污染小,适合工业生产。本发明收率高,产品质量稳定,成本低,操作简单,适合降压药丁酸氯维地平关键中间体的工业化制备。反应式如下:
Description
技术领域
本发明属于化工制药技术领域,涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
丁酸氯维地平(Clevidipinebutyrate),化学名为4-(2’,3’-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I),由MedicinesCompany公司研制,于2008年8月1日经美国FDA批准上市。本品起效快,作用消除也快,可递增剂量精确控制血压,且不在体内积蓄,毒副作用小。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物,适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗,在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。
现有技术中,专利WO2000/31035报道了从4-(2’,3’-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-羧酸丙腈酯(II)出发合成丁酸氯维地平,水解后羧酸金属盐与正丁酸氯甲酯成酯反应制备丁酸氯维地平(I),但未提及中间体II的制备。
专利CN101759631A报道了一条以2,3-二氯苯甲醛、氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸氰乙酯(V)混合进行一锅法Hantzsch反应,在用碱脱除2-氰乙酯制得关键中间体IV,关键中间体IV在碱性条件下与正丁酸氯甲酯反应制备丁酸氯维地平。虽路线较短,但收率低,且需要经多次重结晶才能得到高纯度的丁酸氯维地平。
专利CN101638379A以双乙烯酮为原料经加成生成式V所示化合物,胺化后得到式VI所示化合物,化合物VI与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯环合生成关键中间体II,且路线路线较长,总收率不高。
以上技术均有共同的不足:即使用2-氰乙基作保护基,脱除时所生成的丙烯腈有剧毒,且易挥发、高度易燃。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氢吡啶类化合物的新制备方法,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的制备方法,包括如下步骤:
(1)以化合物VII与化合物VIII为起始原料,在溶剂中进行环合反应,制备得到中间体IX;
所述溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇,反应温度为60-80℃,反应时间为3-10h;
化合物VIII与化合物VII的摩尔比为1∶1~1.5;
所述化合物VII是以双乙烯酮为原料与相应的醇经加成反应,后经胺化得到,可参照专利CN101638379A报道的方法进行类似制备;
所述化合物VIII是以2,3-二氯苯甲醛为原料与相应的乙酰乙酸酯类化合物经缩合反应得到,可参照专利US5990121报道的方法进行类似制备;
(2)化合物IX在溶剂中,脱除保护基,制得化合物IV;
脱除保护基的方法,包括采用酸性脱除试剂,在酸性条件下脱除,或者是在催化剂存在下,催化加氢脱除;
所述酸性条件下脱除保护基的方法,包括如下步骤:将化合物IX溶在溶剂中,加入酸性脱除试剂反应,然后经简单后处理得到化合物(IV);
所使用的溶剂选自醇类、酯类或卤代烃等,例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈;
优选为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯;
所述的酸性脱除试剂为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸,优选盐酸或三氟乙酸;
酸性脱除试剂与化合物IX的摩尔比为1∶0.95~3.0,优选1∶1~1.5;
反应温度在-10℃~50℃之间,优选-10℃~30℃;
反应时间为:0.5~3h;
所述在催化剂存在下,催化加氢脱除保护基的方法,包括如下步骤:将化合物IX溶在溶剂中,在催化剂存在下,通氢气反应,然后经过滤浓缩制得化合物(IV);
所使用的溶剂为醇类或酯类等,例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯等,优选甲醇或乙醇;
所用催化剂为Pd/C,Raney-Ni;
化合物IX与催化剂的摩尔比为1∶0.01~0.20,优选1∶0.01~0.05;
反应温度在-10℃~50℃之间,优选10℃~30℃;
反应时间为:4~8h;
反应式如下:
其中:
R1、R2分别为甲基、叔丁基、
且:
当R1为甲基时,R2为叔丁基、
当R2为甲基时,R1为叔丁基、
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
①所用保护基团较为常见,原料易得,保护基脱除后不生成有毒有害物质,且操作简单,后处理简便。
②脱除保护基所用试剂便宜易得,且操作方便,后处理简单,成本低,对环境污染小,适合工业生产。
本发明收率高,产品质量稳定,成本低,操作简单,适合丁酸氯维地平关键中间体的工业化制备,其合成路线和制备方法具有新颖性、创造性、实用性及科学的进步。
具体实施方式
下述实施例详细叙述本发明,但并不构成对本发明的限制。
实施例1
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸叔丁酯(3)(235mg,1.5mmol)和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(273mg,1mmol)加入到甲醇(20ml)中,60℃反应8小时,冷却,旋干,柱色谱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3),得4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(叔丁)甲酯(1)298mg,收率72.5%(以2计)。
m/z:412(M+H);1HNMR(CDCl3,ppm):δ=7.02-7.37(m,3H),4.78(s,1H),3.77(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),1.39(s,6H)。
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(叔丁)甲酯(1)(412mg,1mmol)溶于二氯甲烷(10ml),加入三氟乙酸(1.5mmol),20℃搅拌2.5h,旋干溶剂,加入乙酸乙酯和少量环己烷,析出固体,过滤,滤饼少量冷乙酸乙酯洗涤,烘干,得产物(IV)267mg,收率75.2%(以1计)。
mp.186~188℃;m/z:356(M+H);1HNMR(DMSO,ppm):δ=11.59(s,1H),8.74(s,1H),7.21-7.38(m,3H),5.32(s,1H),3.50(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H);13CNMR(DMSO,ppm):δ=168.43,167.26,149.09,145.82,144.88,131.35,129.61,129.51,128.02,127.92,102.33,101.03,50.39,38.34,18.05,18.03。
实施例2
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸-(1,1-二甲基)苯甲酯(5)(26.3g,0.12mol)和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(27.3g,0.1mol)加入异丙醇(300ml)中,80℃反应9小时,冷却,析出晶体,过滤,烘干,得产物(4)33.3g,收率70.3%(以2计)。
m/z:474(M+H);1HNMR(CDCl3,ppm):δ=7.60(m,1H),7.38-7.51(m,5H),7.02-7.15(t,3H),4.78(s,1H),3.77(s,3H),2.26(s,6H),1.49(s,6H)。
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-((1,1-二甲基)苯甲)甲酯(4)(4.74g,0.01mol)加入乙酸乙酯(50ml)中,降温至-10℃,搅拌下滴加1N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.01mol),滴毕,搅拌1h,过滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗涤,烘干,得产物(IV)2.85g,收率80.1%(以4计)。
实施例3
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
将3-氨基巴豆酸苯甲酯(7)(0.2g,1.05mmol)和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(0.2g,0.7mmol)加入甲醇(10ml)中,60℃反应3h,冰水浴下冷却,析出晶体,过滤,以少量冷甲醇洗涤,烘干,得产物(6)0.27g,收率86.3%(以2计)。
m/z:446(M+H);1HNMR(CDCl3,ppm):δ=7.31(m,1H),7.06-7.21(m,5H),7.02-7.19(t,3H),5.6(s,1H),5.52(s,3H),5.07-5.14(s,3H),2.34(s,6H)。
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(苯甲)甲酯(6)(446g,1mol)加入甲醇(3L)中,再加入重量百分比为10%的Pa/C(4.46g),通氢气30℃反应8h,滤去Pd/C,浓缩,析出固体,过滤,滤饼以适量冷甲醇洗涤,得产物(IV)344.2g。收率:96.7%(以6计)。
实施例4
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
将3-氨基巴豆酸甲酯(138g,1.2mol)与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸对甲氧基苯甲酯(9)(379g,1mol)加入乙醇(2L)中,70℃反应6.5h,冰水浴下冷却,析出晶体,过滤,以适量冷乙醇洗涤,烘干,得产物(8)407.5g,收率85.6%(以9计)。
m/z:476(M+H);1HNMR(CDCl3,ppm):δ=7.31(m,1H),7.06-7.21(m,6H),5.16(s,2H),5.07-5.14(d,6H),5.01(s,1H),2.34(s,6H)。
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(对甲氧基苯甲)甲酯(8)(714g,1.5mol)加入乙醇(5L)中,降温至0℃,搅拌下滴加1N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.8mol),滴毕,搅拌1.5h,过滤,滤饼用适量冷乙醇洗涤,烘干,得产物(IV)475.8g,收率89.1%(以8计)。
实施例5
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸甲酯(11.5g,0.1mol)与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸胡椒酯(11)(39.3g,0.1mol)加入乙醇(500ml)中,80℃反应4.5小时,冷却至室温,旋干,柱色谱分离(乙酸乙酯∶环己烷=1∶3),烘干,得产物1038.2g,收率78.2%(以3-氨基巴豆酸甲酯计)。
m/z:490(M+H);1HNMR(CDCl3,ppm):δ=7.60(m,1H),6.55-7.15(m,5H),6.10(s,2H)5.20(s,2H),4.71(s,1H),3.77(s,3H),2.26(s,6H)。
化合物10(4.9g,10mmol)加入乙腈(50ml)中,30℃滴加甲酸(13mmol),搅拌0.5h,析出固体,过滤,滤饼以少量冷乙腈洗涤,烘干,得产物(IV)2.72g,收率76.5%(以10计)。
实施例6
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸甲酯(11.5g,0.1mol)与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸(2,4-二甲氧基苯基)甲酯(13)(4.09g,0.1mol)加入乙醇(500ml)中,75℃反应10h,冷却至室温,旋干,柱色谱分离(乙酸乙酯∶环己烷=1∶3),烘干,得产物123.9g,收率78.2%(以3-氨基巴豆酸甲酯计)。
m/z:505(M+H);1HNMR(CDCl3,ppm):δ=7.60(dd,1H),6.55-7.15(m,3H),6.62(s,1H),6.50(dd,1H),5.50(s,2H),3.71(s,6H),3.70(s,3H),2.36(s,6H)
化合物12(12g,24mmol)加入乙酸乙酯(100ml)中,冰水浴冷却下滴入1N氢溴酸-乙酸乙酯溶液(24mmol),10℃搅拌3h,过滤,滤饼以少量乙酸乙酯洗涤,烘干,得产物(IV)6.4g,收率:75%(以12计)。
实施例7
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
3-氨基巴豆酸甲酯(11.5g,0.1mol)与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸(2,2-二苯基)乙酯(15)(4.39g,0.1mol)加入乙醇(500ml)中,80℃反应4.5h,冷却至室温,旋干,柱色谱分离(乙酸乙酯∶环己烷=1∶3),烘干,得产物144.72g,收率88.1%(以3-氨基巴豆酸甲酯计)。
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化合物14(5.0g,9mmol)溶于乙醇(50ml),加入Raney-Ni(0.25g),10℃通氢气搅拌4h,过滤,浓缩,加入乙醇(10ml)搅拌,过滤,滤饼烘干,得产物IV2.4g,收率:73%(以12计)。
实施例8
4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备
将3-氨基巴豆酸双(4-甲氧基苯基)甲酯(17)(0.34g,1.05mmol)和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(2)(0.2g,0.7mmol)加入甲醇(10ml)中,60℃反应4h,冰水浴下冷却,析出晶体,过滤,以少量冷甲醇洗涤,烘干,得产物160.35g,收率86.1%(以2计)。
m/z:582(M+H);1HNMR(CDCl3,ppm):δ=7.67(dd,1H),7.28-7.30(d,4H)7.10-7.15(m,2H),6.92-6.98(m,4H),6.60(s,1H),4.80(s,1H),3.82(m,6H),3.78(s,3H),2.30(s,6H)
化合物16(0.1g,0.17mmol)加入二氯甲烷(10ml),30℃下滴入1N氢碘酸-乙醇溶液(0.25mmol),30℃搅拌5h,过滤,滤饼以少量二氯甲烷洗涤,烘干,得产物IV0.05g,收率:83%(以16计)。
Claims (3)
1.4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(IV)的制备方法,包括如下步骤:
将0.2g3-氨基巴豆酸苯甲酯和0.2g2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯加入10ml甲醇中,60℃反应3h,冰水浴下冷却,析出晶体,过滤,以少量冷甲醇洗涤,烘干,得产物,4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(苯甲)甲酯;
将446g4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(苯甲)甲酯加入3L甲醇中,再加入4.46g重量百分比为10%的Pd/C,通氢气30℃反应8h,滤去Pd/C,浓缩,析出固体,过滤,滤饼以适量冷甲醇洗涤,得产物。
2.4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将138g3-氨基巴豆酸甲酯与379g2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸对甲氧基苯甲酯加入2L乙醇中,70℃反应6.5h,冰水浴下冷却,析出晶体,过滤,以适量冷乙醇洗涤,烘干,得产物4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(对甲氧基苯甲)甲酯;
将714g4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(对甲氧基苯甲)甲酯加入5L乙醇中,降温至0℃,搅拌下滴加1N盐酸-乙酸乙酯溶液1.8mol,滴毕,搅拌1.5h,过滤,滤饼用适量冷乙醇洗涤,烘干,得产物。
3.4-(-2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将0.34g3-氨基巴豆酸双(4-甲氧基苯基)甲酯和0.2g2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯加入10ml甲醇中,60℃反应4h,冰水浴下冷却,析出晶体,过滤,以少量冷甲醇洗涤,烘干,得化合物A;
0.1g化合物A加入10ml二氯甲烷,30℃下滴入1N氢碘酸-乙醇溶液0.25mmol,30℃搅拌5h,过滤,滤饼以少量二氯甲烷洗涤,烘干,得产物。
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