PL200165B1 - Sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych naproksenu oraz ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wysokim nadmiarze enancjomerycznym - Google Patents
Sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych naproksenu oraz ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wysokim nadmiarze enancjomerycznymInfo
- Publication number
- PL200165B1 PL200165B1 PL353092A PL35309200A PL200165B1 PL 200165 B1 PL200165 B1 PL 200165B1 PL 353092 A PL353092 A PL 353092A PL 35309200 A PL35309200 A PL 35309200A PL 200165 B1 PL200165 B1 PL 200165B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkylene
- naphthyl
- methoxy
- defined above
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N naproxcinod Chemical compound C1=C([C@H](C)C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 nitroxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- XYVIXSBWXOQWKX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-methyl-6-nitrooxyhexanoic acid Chemical compound C1=C([C@](C)(CCCCO[N+]([O-])=O)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 XYVIXSBWXOQWKX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl nitrate Chemical compound OCCCCO[N+]([O-])=O FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C([C@H](C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000404 calcium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012215 calcium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N calcium aluminosilicate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078583 calcium aluminosilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego, majacych nadmiar enancjomeryczny równy 97% lub wy zszy, korzystnie równy 98% lub wy zszy, pole- ga na tym, ze halogenek kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wzorze A-Hal, w którym A oznacza reszt e acylow a, poddaje si e reakcji w oboj etnym rozpuszczalniku organicznym z nitroalkano- lem alifatycznym HO-Y-ONO 2 , w którym Y oznacza alkilen C 1 -C 20 , cykloalkilen maj acy od 3 do 8 ato- mów w egla, lub alkilen taki jak zdefiniowany, zawieraj acy cykloalkilen taki jak zdefiniowany, lub inne grupy maj ace znaczenie zdefiniowane w opisie, w obecno sci zasady organicznej. Przedmiotem wyna- lazku jest tak ze ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego, maj acy nad- miar enancjomeryczny równy 97% lub wy zszy, korzystnie równy 98% lub wy zszy. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania estrów nitroksyalkilowych kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego (naproksenu), mających nadmiar enancjomeryczny formy (S) równy 97% lub wyższy, korzystnie równy 98% lub wyższy, w połączeniu z wysokimi wydajnościami, powyżej 75-80%, a w korzystnej postaci powyżej 85%, a także estru nitroksybutylowego kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wysokim nadmiarze enancjomerycznym.
Jest dobrze wiadomo ze stanu techniki, że forma enancjomeryczna (S) powyższego produktu jest formą aktywną z farmakologicznego punktu widzenia.
Ze stanu techniki znane są sposoby syntezy estrów nitroksyalkilowych kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego. W zgłoszeniu patentowym WO98/25918 opisano metodę syntezy estrów nitroksyalkilowych naproksenu, zawierających w łańcuchu alkilowym nasyconą resztę C3-C8-cykloalkilową. W sposobie tym kwas lub jedną z jego pochodnych funkcyjnych, na przykład chlorek lub bezwodnik, poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku organicznym z nitroalkanolem, zawierającym resztę cykloalkilową taką jak zdefiniowana powyżej. Reakcja ta przebiega w obecności organicznej zasady azotowej, takiej jak na przykład 4-dimetyloaminopirydyna, morfolina, N-metylomorfolina lub trietyloamina. Testy przeprowadzone przez Zgłaszającego wykazały, że ten sposób znany ze stanu techniki pozwala na otrzymanie estrów nitroksyalkilowych naproksenu, mających nadmiar enancjomeryczny w zakresie 55-80%. Jedynie ze specyficzną zasadą organiczną, 4-N,N-dimetyloaminopirydyną, uzyskano nadmiar 94%.
Odczuwano zatem potrzebę otrzymywania estrów nitroksyalkilowych naproksenu mających wysoki nadmiar enancjomeryczny, co najmniej 97%, korzystnie równy 98% lub wyższy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego, mających nadmiar enancjomeryczny równy 97% lub wyższy, korzystnie równy 98% lub wyższy, polegający na tym, że halogenek kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wzorze A-Hal, w którym A oznacza, resztę acylową wzmiankowanego kwasu, poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku organicznym z nitroalkanolem alifatycznym HO-Y-ONO2, w którym Y ma jedno z następujących znaczeń:
- liniowy lub ewentualnie rozgałęziony alkilen C1-C20, korzystnie C2-C5;
- cykloalkilen, zawierający w pierś cieniu od 3 do 8 atomów wę gla, korzystnie od 5 do 7 atomów węgla, który to cykloalkilen może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma alkilenami takimi jak zdefiniowane powyżej, i/lub jednym lub większą liczbą rodników alkilowych mających w łańcuchu taką liczbę atomów węgla jak podano powyżej dla alkilenu;
- resztę aromatyczną, w której pierścień ma 5 lub 6 atomów węgla, która to reszta aromatyczna może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma alkilenami takimi jak określono powyżej, i/lub jednym lub większą liczbą rodników alkilowych mających w łańcuchu taką liczbę atomów węgla jak podano powyżej dla alkilenu, lub grupą -COOH;
- grupy o wzorach:
-(Τ) ρ—(CH—CH2O) nf —(T)CH2ONO2
-(Τ) ρ—(CH2—CH (0N02 ) nf —(T)w których T oznacza alkilen taki jak zdefiniowano powyż ej, a p oznacza liczbę całkowitą równą zero lub jeden, alkilen ma znaczenie podane powyżej, nf' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, korzystnie od 1 do 4;
w obecności zasady nieorganicznej, z wytworzeniem odpowiadającego estru nitroksyalkilowego kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wzorze A-O-Y-ONO2, w którym A i Y mają znaczenia takie jak podano powyżej.
Y może być także kombinacją dwóch lub większej liczby wymienionych grup.
Ilość moli nitroksyalkoholu alifatycznego w stosunku do ilości moli halogenku kwasowego wynosi 1 do 2, korzystnie 1,2 do 1,5.
Przez zasadę nieorganiczną należy rozumieć wodorotlenki, tlenki, węglany i wodorowęglany, krzemiany, glinokrzemiany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, lub wodorotlenki, tlenki,
PL 200 165 B1 węglany i wodorowęglany metali należących do grupy IIB, korzystnie cynku, lub do grup IIIa lub IVa, korzystnie cyny.
Stosunek molowy zasady nieorganicznej do halogenku kwasowego generalnie wynosi 1 do 2, korzystnie 1,2 do 1,5.
Przez obojętny rozpuszczalnik organiczny w niniejszym wynalazku należy rozumieć węglowodory aromatyczne, takie jak na przykład toluen i ksylen, chlorowane lub fluorowane rozpuszczalniki organiczne, na przykład chlorek metylenu, chlorobenzen, estry alifatyczne, na przykład estry kwasów C1-C4 z alkoholami C1-C5, takie jak na przykład octan etylu i octan butylu.
Ilość rozpuszczalnika nie jest krytyczna i generalnie stosuje się od 1 do 10 objętości rozpuszczalnika, korzystnie od 2 do 5 objętości w stosunku do wagi halogenku kwasowego.
Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie -20°C do 50°C, korzystnie 0°C do 20°C.
Estry nitroksyalkilowe kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego wyodrębnia się po zakończeniu reakcji po dodaniu do fazy organicznej wody, rozdzieleniu faz i odparowaniu rozpuszczalnika. W razie takiej potrzeby, można przeprowadzić dalsze oczyszczanie przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym w celu zwiększenia czystości produktu.
Alternatywnie, związek można także oczyszczać przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Nitroksyalkohole alifatyczne można otrzymać sposobami znanymi ze stanu techniki. Patrz na przykład Gazzetta Chimica It. 1987, 117, 173 i WO 98/25918.
Zgłaszający stwierdził, że nieoczekiwanie poprzez zastosowanie zasad nieorganicznych możliwe jest zwiększenie nadmiaru enancjomerycznego estrów nitroksyalkilowych naproksenu w porównaniu ze sposobami znanymi ze stanu techniki, w których stosuje się zasady organiczne, uzyskując jednocześnie wysokie wydajności.
Przedmiotem wynalazku jest także ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego, mający nadmiar enancjomeryczny równy 97% lub wyższy, korzystnie równy 98% lub wyższy.
Poniższe przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku i nie należy ich interpretować jako jego ograniczenia.
P r z y k ł a d 1 (p o r ó w n a w c z y)
Wytwarzanie estru 4-nitroksybutylowego kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego według WO98/25918
Mieszaninę kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego (0,32 g, 1,4 mmoli), 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (16 mg, 0,13 mmoli), 4-nitroksybutan-1-olu (0,34 g, 2,5 mmoli) w dichlorometanie (6 ml) dodano w temperaturze w zakresie 0°C-5°C podczas mieszania do roztworu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (0,29 g, 1,4 mmoli) w dichlorometanie (6 ml). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny, po czym wysuszono przez odparowanie rozpuszczalnika pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent dichlorometan), otrzymując ester 4-nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego (0,41 g, 1,19 mmoli, wydajność 85%) w postaci oleju. Czystość na podstawie HPLC: 98%.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, J=7,5Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromatyczny, 8H).
Nadmiar enancjomeryczny: 94%.
P r z y k ł a d 2
Do roztworu 4-nitroksybutan-1-olu (2,0 g, 14,8 mmoli) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzonego do 0°C-5°C dodano podczas mieszania węglan potasu (3,21 g, 23,2 mmoli).
Do mieszaniny dodano roztwór chlorku kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego (3,86 g, 15,5 mmoli, nadmiar enancjomeryczny 98%) w dichlorometanie (22 ml), utrzymując temperaturę w zakresie 10°C-15°C. Po zakończeniu dodawania temperaturę zwiększono i utrzymywano przez 10 godzin w zakresie 15°C-20°C, po czym roztwór przesączono. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent dichlorometan), otrzymując ester 4-nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego (4,4 g, 12,6 mmoli, wydajność 85%) w postaci oleju.
Czystość na podstawie HPLC: 99%.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, J=7,5Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromatyczny, 8H).
Nadmiar enancjomeryczny: 98%.
PL 200 165 B1
P r z y k ł a d 3
Powtórzono przykład 2, stosując toluen jako rozpuszczalnik. Wydajność nitroksyestru wyniosła 76%, czystość (HPLC) > 99%. Nadmiar enancjomeryczny jest równy 98%.
P r z y k ł a d 4
Powtórzono przykład 2, stosując węglan wapnia jako zasadę. Otrzymano 4,6 g (13,3 mmoli) nitroksyestru (wydajność 90%, czystość HPLC > 99%, nadmiar enancjomeryczny jest równy 98%).
P r z y k ł a d 5
Powtórzono przykład 2, stosując glinokrzemian wapnia jako zasadę. Otrzymano 4,6 g (13,3 mmoli) nitroksyestru (wydajność 90%, czystość HPLC > 99%, nadmiar enancjomeryczny jest równy 98%).
P r z y k ł a d 6
Do roztworu 4-nitroksybutan-1-olu (2,0 g, 14,8 mmoli) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzonego do temperatury w zakresie 0°C-5°C dodano podczas mieszania węglan potasu (3,21 g, 23,2 mmoli).
Do mieszaniny dodano roztwór chlorku kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego (3,86 g, 15,5 mmoli, nadmiar enancjomeryczny 98%) w dichlorometanie (22 ml), utrzymując temperaturę w zakresie 10°C-15°C. Po zakończeniu dodawania temperaturę zwiększono i utrzymywano przez 10 godzin w zakresie 15°C-20°C, po czym roztwór przesączono. Do roztworu dodano wodę (1 ml) i N,N-dimetyloformamid (2 ml), po czym mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastę pnie oddzielono fazę organiczną, przemyto wodą i przesączono przez warstwę węglanu potasu. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 4,1 g (11,8 mmoli) nitroksyestru (wydajność 80%) w formie oleju, czystość HPLC > 99%, nadmiar enancjomeryczny równy 98%.
P r z y k ł a d 7 (p o r ó w n a w c z y)
Powtórzono przykład 2, stosując jako zasadę trietyloaminę. Otrzymaną mieszaninę po reakcji poddano analizie w celu określenia nadmiaru enancjomerycznego, który okazał się równy 80%.
P r z y k ł a d 8 (p o r ó w n a w c z y)
Powtórzono przykład 2, stosując jako zasadę diizopropyloetyloaminę. Otrzymaną mieszaninę po reakcji poddano analizie w celu określenia nadmiaru enancjomerycznego, który okazał się równy 76%.
P r z y k ł a d 9 (p o r ó w n a w c z y)
Powtórzono przykład 2, stosując jako zasadę N,N-metylomorfolinę. Otrzymaną mieszaninę po reakcji poddano analizie w celu określenia nadmiaru enancjomerycznego, który okazał się równy 56%.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego, mających nadmiar enancjomeryczny równy 97% lub wyższy, korzystnie równy 98% lub wyższy, znamienny tym, że halogenek kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wzorze A-Hal, w którym A oznacza resztę acylową wzmiankowanego kwasu, poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku organicznym z nitroalkanolem alifatycznym HO-Y-ONO2, w którym Y ma jedno z następujących znaczeń:- liniowy lub ewentualnie rozgałęziony alkilen C1-C20, korzystnie C2-C5;- cykloalkilen, zawierający w pierś cieniu od 3 do 8 atomów wę gla, korzystnie od 5 do 7 atomów węgla, który to cykloalkilen może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma alkilenami takimi jak zdefiniowane powyżej, i/lub jednym lub większą liczbą rodników alkilowych mających w łańcuchu taką liczbę atomów węgla jak podano powyżej dla alkilenu;- resztę aromatyczną, w której pierścień ma 5 lub 6 atomów węgla, która to reszta aromatyczna może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma alkilenami takimi jak określono powyżej, i/lub jednym lub większą liczbą rodników alkilowych mających w łańcuchu taką liczbę atomów węgla jak podano powyżej dla alkilenu, lub grupą -COOH;- grupy o wzorach:-(Τ) ρ—(CH—CH2O) nf —(Τ)CH2ONO2-(Τ) ρ—(CH2—CH (0N02 ) nf —(T)PL 200 165 B1 w których T oznacza alkilen taki jak zdefiniowano powyż ej, a p oznacza liczbę całkowitą równą zero lub jeden, alkilen ma znaczenie podane powyżej, nf' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, korzystnie od 1 do 4; w obecności zasady nieorganicznej, z wytworzeniem odpowiadającego estru nitroksyalkilowego kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wzorze A-O-Y-ONO2, w którym A i Y mają znaczenia takie jak podano powyżej.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość moli nitroksyalkoholu alifatycznego w stosunku do ilości moli halogenku kwasowego wynosi 1 do 2, korzystnie 1,2 do 1,5.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorotlenki, tlenki, węglany i wodorowęglany, krzemiany, glinokrzemiany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, lub wodorotlenki, tlenki, węglany i wodorowęglany metali należących do grupy IIB, korzystnie cynku, lub do grup IIla lub IVa, korzystnie cyny.
- 4. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że stosunek molowy zasady nieorganicznej do halogenku kwasowego wynosi 1-2, korzystnie 1,2 do 1,5.
- 5. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie -20°C do 50°C, korzystnie 0°C do 20°C.
- 6. Ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego, mający nadmiar enancjomeryczny równy 97% lub wyższy.
- 7. Ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego według zastrz. 6, mający nadmiar enancjomeryczny równy 98% lub wyższy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001753A IT1313596B1 (it) | 1999-08-04 | 1999-08-04 | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
| PCT/EP2000/007222 WO2001010814A1 (en) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353092A1 PL353092A1 (pl) | 2003-10-06 |
| PL200165B1 true PL200165B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=11383500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353092A PL200165B1 (pl) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | Sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych naproksenu oraz ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wysokim nadmiarze enancjomerycznym |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6700011B1 (pl) |
| EP (2) | EP1200386B1 (pl) |
| JP (2) | JP4667691B2 (pl) |
| KR (1) | KR100687820B1 (pl) |
| CN (1) | CN1198786C (pl) |
| AT (2) | ATE251109T1 (pl) |
| AU (1) | AU778694B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0012915B1 (pl) |
| CA (1) | CA2380116C (pl) |
| DE (2) | DE60020753T2 (pl) |
| DK (2) | DK1384707T3 (pl) |
| ES (2) | ES2208390T3 (pl) |
| HU (1) | HU227109B1 (pl) |
| IL (1) | IL147639A0 (pl) |
| IT (1) | IT1313596B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001256A (pl) |
| NO (1) | NO327669B1 (pl) |
| PL (1) | PL200165B1 (pl) |
| PT (2) | PT1200386E (pl) |
| RU (1) | RU2248348C2 (pl) |
| TR (1) | TR200200290T2 (pl) |
| WO (1) | WO2001010814A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200200478B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1126838A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-02-16 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| CA2432642A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Subhash P. Khanapure | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| JP4771659B2 (ja) * | 2001-11-27 | 2011-09-14 | ニコックス・ソシエテ・アノニム | 新規な方法 |
| JP2006501161A (ja) | 2002-06-11 | 2006-01-12 | ニトロメッド インク． | ニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物ならびに使用方法 |
| AU2003247792B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-09-24 | Nicox S.A. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| CA2493156A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| ITMI20022409A1 (it) * | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Dinamite Dipharma S P A | Procedimento per la purificazione di 1, 4-butandiolo mononitrato. |
| SI1978947T1 (sl) * | 2006-02-03 | 2014-12-31 | Nicox Science Ireland Riverside One | Nitrooksiderivati za uporabo pri zdravljenju mišičnih distrofij |
| CN100427475C (zh) * | 2006-11-30 | 2008-10-22 | 华南理工大学 | 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
| KR20100032856A (ko) * | 2007-06-28 | 2010-03-26 | 니콕스 에스. 에이. | 1,4-부탄디올 모노니트레이트의 제조방법 |
| WO2009149053A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Naproxcinod process and solid dispersion |
| ITRM20080325A1 (it) | 2008-06-20 | 2009-12-21 | Nicox Sa | Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato |
| TW201139337A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-16 | Lonza Ag | Process for the production of esters of nitric acid |
| TWI417276B (zh) | 2011-03-01 | 2013-12-01 | Everlight Chem Ind Corp | ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途 |
| CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
| CA3167343A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Brigitte DUQUESROIX-CHAKROUN | Method for treating vaso occlusive crises associated with sickle cell disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145841A (en) * | 1981-03-05 | 1982-09-09 | Nissan Chem Ind Ltd | L-menthyl naphthylpropionate and its preparation |
| IT1243367B (it) | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| HU218923B (hu) * | 1993-10-06 | 2000-12-28 | Nicox S.A. | Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására |
| CA2190087C (en) * | 1994-05-10 | 2005-08-02 | Piero Del Soldato | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| CN1144092A (zh) * | 1995-08-25 | 1997-03-05 | 蔡雄 | 可释放一氧化氮的新型非类固醇类抗炎药、它们的制备方法和用途 |
| WO1997013519A1 (en) * | 1995-10-09 | 1997-04-17 | Russinsky Limited | Esters of cyclooxygenase inhibitors and terpene derivatives as pharmaceutical products |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| FR2757159B1 (fr) | 1996-12-12 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
-
1999
- 1999-08-04 IT IT1999MI001753A patent/IT1313596B1/it active
-
2000
- 2000-07-27 CA CA2380116A patent/CA2380116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00951456T patent/ATE251109T1/de active
- 2000-07-27 RU RU2002102860/04A patent/RU2248348C2/ru active
- 2000-07-27 WO PCT/EP2000/007222 patent/WO2001010814A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-27 DK DK03102132T patent/DK1384707T3/da active
- 2000-07-27 BR BRPI0012915-1A patent/BRPI0012915B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 EP EP00951456A patent/EP1200386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 HU HU0202435A patent/HU227109B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AT AT03102132T patent/ATE297372T1/de active
- 2000-07-27 MX MXPA02001256A patent/MXPA02001256A/es active IP Right Grant
- 2000-07-27 DK DK00951456T patent/DK1200386T3/da active
- 2000-07-27 ES ES00951456T patent/ES2208390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 EP EP03102132A patent/EP1384707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 ES ES03102132T patent/ES2243859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 DE DE60020753T patent/DE60020753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 US US10/031,412 patent/US6700011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AU AU64385/00A patent/AU778694B2/en not_active Ceased
- 2000-07-27 IL IL14763900A patent/IL147639A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 PT PT00951456T patent/PT1200386E/pt unknown
- 2000-07-27 PT PT03102132T patent/PT1384707E/pt unknown
- 2000-07-27 DE DE60005682T patent/DE60005682T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 CN CNB008111588A patent/CN1198786C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 PL PL353092A patent/PL200165B1/pl unknown
- 2000-07-27 JP JP2001515282A patent/JP4667691B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 KR KR1020027000946A patent/KR100687820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 TR TR2002/00290T patent/TR200200290T2/xx unknown
-
2002
- 2002-01-18 ZA ZA200200478A patent/ZA200200478B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020515A patent/NO327669B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-10 ZA ZA200304525A patent/ZA200304525B/xx unknown
- 2003-07-24 US US10/625,558 patent/US7238829B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-30 JP JP2010266860A patent/JP2011042690A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200165B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów nitroksyalkilowych naproksenu oraz ester nitroksybutylowy kwasu 2-(S)-(6-metoksy-2-naftylo)propanowego o wysokim nadmiarze enancjomerycznym | |
| KR100695964B1 (ko) | 2-아미노말론산유도체의 제조방법 | |
| HU225294B1 (en) | Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof | |
| EP3481201B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| KR950011419B1 (ko) | 6, 7-디아실-7-디아세틸포르스콜린 유도체의 제조방법 | |
| US5149857A (en) | Process for production of sulfonium compounds | |
| FI77017C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
| JP3283959B2 (ja) | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 | |
| KR100445781B1 (ko) | (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 | |
| BRPI0611838A2 (pt) | processo para a preparação de um composto | |
| HU203721B (en) | Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid | |
| HUT61528A (en) | Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines | |
| JPH02273658A (ja) | ２―ニトロ―５―（置換ピリジルオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法 | |
| HU192651B (en) | Process for preparing optically active derivatives of 1-/3-chloro-propyl/3-oxo-1,2,3,5,6,11b-hexahydro-indolysino/8,7-b/indole | |
| PL198843B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-nonylokarbazolu |