KR100687820B1 - 나프록센 니트록시알킬에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
에난시오머 과잉율이 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상인 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산의 니트록시알킬에스테르들을 수득하기 위한 방법으로, 화학식 A-Hal(여기서 A는 상기 산의 아실잔기임)의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 할로겐화물이 비활성 유기용매에서 지방족 니트록시알칸올 HO-Y-ONO2와 무기염기의 존재하에서 반응하는 것을 특징으로 하는데, 여기서 Y는 C2-C20 알킬렌, 3 내지 8의 탄소원자들의 시클로알킬렌, 또는 상기에서 정의된 대로의 시클로알킬렌을 함유하는 알킬렌임.
나프록센 니트록시알킬에스테르, 무기염기
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[기술분야]
본 발명은, (S)형의 에난시오머 과잉율이 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상이고, 75-80% 이상, 바람직하게는 85% 이상의 고수율을 겸비한 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산(나프록센)의 니트록시알킬에스테르들을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명은, (S)형의 에난시오머 과잉율이 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상이고, 75-80% 이상, 바람직하게는 85% 이상의 고수율을 겸비한 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산(나프록센)의 니트록시알킬에스테르들을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
에난시오머 (S)형이 전술한 생성물의 약학적 관점에서 활성형(active form)이라는 것은 종래 기술분야에서 주지되어 있다.
에난시오머 (S)형이 전술한 생성물의 약학적 관점에서 활성형(active form)이라는 것은 종래 기술분야에서 주지되어 있다.
종래 기술분야에는 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 니트록시알킬에스테르들의 합성방법이 공지되어 있다. 특허출원 WO 98/25,918에는, 알킬사슬에 포화된 C3-C8 시클로알킬잔기를 함유하는 나프록센 니트록시알킬 에스테르들의 합성방법이 설명되어 있다. 상기 방법에서는, 예를 들어 염화물 또는 무수물과 같은 산 또는 그것의 기능적 유도체들 중 하나가 비활성 유기용매에서 상기에서 정의된 대로의 시클로알킬잔기를 함유하는 니트로알칸올과 반응된다. 반응은 예를 들어 4-디메틸 아미노피리딘, 모르폴린(morpholine), N-메틸 모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 유기질소화된 염기의 존재하에서 일어난다. 본 출원인에 의해 실시된 시 험은 이 종래 기술에 의한 방법으로는 특정 유기염기, 4-N,N-디메틸아미노 피리딘만으로 94% 수득되고, 55-80% 범위의 에난시오머 과잉율을 갖는 나프록센 니트록시알킬에스테르들을 수득하게 할 수 없는 것으로 나타났다.
따라서, 에난시오머 과잉율이 적어도 97%, 바람직하게는 98% 이상인 나프록센 니트록시알킬에스테르들을 수득할 필요가 있었다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은, 에난시오머 과잉율이 적어도 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상인 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산의 니트록시알킬에스테르들을 수득하기 위한 방법이며, 상기 방법은 화학식 A-Hal(여기서 A는 상기 산의 아실잔기임)의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 할로겐화물이 비활성 유기용매에서 지방족 니트록시알칸올 HO-Y-ONO2와 무기염기의 존재하에서 반응하게 되어, 화학식 A-O-Y-ONO2(여기서, A 및 Y는 상기 정의된 대로임)의 대응 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 니트록시알킬에스테르들을 제공하는 것을 특징으로 하는데, 여기서 Y는 다음 의미들 중 하나를 가짐:
본 발명의 목적은, 에난시오머 과잉율이 적어도 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상인 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산의 니트록시알킬에스테르들을 수득하기 위한 방법이며, 상기 방법은 화학식 A-Hal(여기서 A는 상기 산의 아실잔기임)의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 할로겐화물이 비활성 유기용매에서 지방족 니트록시알칸올 HO-Y-ONO2와 무기염기의 존재하에서 반응하게 되어, 화학식 A-O-Y-ONO2(여기서, A 및 Y는 상기 정의된 대로임)의 대응 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 니트록시알킬에스테르들을 제공하는 것을 특징으로 하는데, 여기서 Y는 다음 의미들 중 하나를 가짐:
- 선형 또는 선택적으로 분지형 C1-C20, 바람직하게는 C2-C5, 알킬렌;
- 3 내지 8의 탄소원자들, 바람직하게는 5 내지 7의 탄소원자들의 고리를 갖는 시클로알킬렌, 상기 시클로알킬렌은 선택적으로 상기에서 정의된 대로의 1 또는 2 알킬렌들, 및/또는 알킬렌에 대해 상기에서 정의된 대로의 많은 탄소원자들을 사슬에 갖는 하나 이상의 알킬 라디칼들로 치환될 수 있고;
- 5 또는 6 탄소원자들의 고리를 갖는 방향족 잔기, 상기 방향족 잔기는 선 택적으로 상기에서 정의된 대로의 1 또는 2 알킬렌, 및/또는 알킬렌에 대해 상기에서 정의된 대로 많은 탄소원자들을 사슬에 갖는 하나 이상의 알킬 라디칼들 또는 -COOH기로 치환될 수 있고;
T는 상기에서 정의된 대로의 알킬렌이고 p는 0 또는 1인 정수이고, 알킬렌은 전술한 의미를 갖고, nf'는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수임.
Y는 또한 전술된 그룹의 2 이상의 조합일 수 있다.
지방족 니트록시알콜의 몰양은 할로겐화산의 몰에 대해 1-2, 바람직하게는 1.2-1.5 범위 내에 있다.
무기염기는, 알칼리 및 알칼리토금속의 수산화물들, 산화물들, 탄산염들 및 중탄산염들, 규산염들, 알루미노규산염들, 또는 바람직하게 아연과 같은 IIB족 또는 바람직하게 주석과 같은 IIIa 또는 IVa족에 속하는 금속들의 수산화물들, 산화물들, 탄산염들 및 중탄산염들을 의미한다.
무기염기의 양은 할로겐화산에 대한 몰비로 1-2, 바람직하게 1.2-1.5 범위에 있다.
본 발명에 따른 비활성 유기용매로, 방향족 탄화수소는 예를 들어 톨루엔 및 자일렌을 의미하고, 염화 또는 플루오르화 유기용매들은 예를 들어 염화메틸렌, 클로로벤젠을 의미하고, 지방족 에스테르들은 예를 들어 에틸아세테이트 및 부틸아세 테이트 등과 같은 C1-C5 알콜들과의 예를 들어 C1-C4 산성 에스테르들을 의미한다.
용매의 양은 중요하지 않고 일반적으로 1 내지 10 부피(volumes)의 용매가 사용되고, 할로겐화산 중량에 기초해서 2 내지 5의 부피가 바람직하다.
반응은 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 실시된다.
2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 니트록시알킬에스테르들이, 유기상으로의 물 첨가, 상들의 분리 및 용매 증발 후 반응말기에 회수된다. 필요하다면, 추가 정제가 생성물 적정값(titre)을 증가시키기 위해 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 실시될 수 있다.
또한, 화합물은 또한 적정한 용매로부터 결정화에 의해 정제될 수 있다.
지방족 니트록시알콜들은 종래 기술분야에서 알려진 방법들에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어 Gazzetta Chim. It. 1987, 117, 173 및 WO 98/25,918를 참조할 수 있다.
출원인은 놀랍게도 무기염기들을 이용해서 전술한 높은 수율을 가진, 보여진 유기염기들을 이용한 종래 기술에 의한 방법에 대해 나프록센 니트록시알킬에스테르들의 에난시오머 과잉율을 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
[실시예]
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1(비교예)
WO 98/25918에 따른 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 4-니트록시부틸 에스테르의 제조
0℃ - 5℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄(6ml)에서의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산(0.32g, 1.4mmoles), 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(16mg, 0.13mmoles), 4-니트록시부탄-1-올(0.34g, 2.5mmoles)의 혼합물이, 교반하에서 디클로로메탄(6ml)에서의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.29g, 1.4mmoles)의 용액에 첨가된다. 혼합물은 3시간 동안 동일 온도에서 교반하에서 방치되고, 그런 다음 진공하에서 용매증발에 의해 건조된다. 잔여물은 실리카겔컬럼(용리제 디클로로메탄)상의 크로마토그래피에 의해 정제되어 오일의 형태로 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 4-니트록시부틸 에스테르(0.41g, 1.19mmoles, 수율 85%)를 제공한다. HPLC 순도 : 98%.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.59(d, 3H, J=7.5Hz); 1.65(m, 4H); 3.85(q, 1H, J=7.5Hz); 3.91(m, 2H); 4.10(m, 2H); 7.1-7.7(m, 방향족, 8H).
에난시오머 과잉율: 94%.
실시예 2
0℃ - 5℃로 냉각된 디클로로메탄(20ml)에서의 4-니트록시부탄-1-올(2.0g; 14.8mmoles) 용액에, 탄산칼륨(3.21g, 23.2mmoles)이 교반하에서 첨가된다.
혼합물에 디클로로메탄(22ml)에서의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산 염화물(3.86g, 15.5mmoles; 에난시오머 과잉율 98%)이 10℃ - 15℃ 범위의 온도를 유 지하면서 첨가된다. 첨가가 끝났을 때, 온도는 증가되어 15℃ - 20℃ 범위에서 10시간 동안 유지되고 그런 다음 용액은 여과된다. 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 실리카겔컬럼상(용리제 디클로로메탄)의 크로마토그래피에 의해 정제되어 오일 형태로 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 4-니트록시부틸 에스테르(4.4g, 12.6mmoles, 수율 85%)를 제공한다. HPLC 순도 : 99%.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.59(d, 3H, J=7.5Hz); 1.65(m, 4H); 3.85(q, 1H, J=7.5Hz); 3.91(m, 2H); 4.10(m, 2H); 7.1-7.7(m, 방향족, 8H).
에난시오머 과잉율: 98%.
실시예 3
실시예 2가 용매로서 톨루엔을 이용하여 반복된다. 니트록시에스테르 수율은 76%이고, (HPLC) 순도 > 99%. 에난시오머 과잉율은 98%이다.
실시예 4
실시예 2가 반복되나, 염기로서 탄산칼슘이 이용된다. 니트록시에스테르의 13.3 mmoles에 상당하는 4.6g(수율 90%)이 수득되고, HPLC 순도 > 99%, 에난시오머 과잉율은 98%이다.
실시예 5
실시예 2가 반복되나, 염기로서 알루미노규산염칼슘이 이용된다. 니트록시에스테르의 13.3 mmoles에 상당하는 4.6g(수율은 90%)이 수득되고, HPLC 순도 > 99%. 에난시오머 과잉율은 98%이다.
실시예 6
0℃ - 5℃ 온도 범위에서 냉각된 디클로로메탄(20ml)에서의 4-니트록시부탄-1-올(2.0g; 14.8mmoles) 용액에, 탄산칼륨(3.21g, 23.2mmoles)이 교반하에서 첨가된다.
혼합물에 디클로로메탄(22ml)에서의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산 염화물(3.86g, 15.5mmoles; 에난시오머 과잉율 98%)이 10℃ - 15℃ 범위의 온도를 유지하면서 첨가된다. 첨가가 끝났을 때, 온도는 증가되어 15℃ - 20℃ 범위에서 10시간 동안 유지되고 그런 다음 용액은 여과된다. 물(1ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2ml)가 용액에 첨가되고 3시간 동안 실온에서 교반하에 방치된다. 말기에 유기상은 분리되고, 물로 세척되고 탄산칼륨 패널을 통해 여과된다. 용매는 진공하에서 증발되고 오일 형태의 에스테르 11.8mmoles에 상당하는 4.1g(수율 80%)가 수득되고, HPLC 순도 > 99%, 에난시오머 과잉율 98%.
실시예 7(비교예)
실시예 2가 반복되나, 염기로서 트리에틸아민이 이용된다. 반응 후 수득된 혼합물은 에난시오머 과잉율을 평가하기 위해 분석되는데, 그 결과 80%인 것으로 나타났다.
실시예 8(비교예)
실시예 2가 반복되나, 염기로서 디이소프로필에틸아민이 이용된다. 반응 후 수득된 혼합물은 에난시오머 과잉율을 평가하기 위해 분석되는데, 그 결과 76%인 것으로 나타났다.
실시예 8(비교예)
실시예 2가 반복되나, 염기로서 N-메틸모르폴린이 이용된다. 반응 후 수득된 혼합물은 에난시오머 과잉율을 평가하기 위해 분석되는데, 그 결과 56%인 것으로 나타났다.
Claims (16)
- 에난시오머 과잉율이 97% 이상인 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산의 니트록시알킬에스테르들을 수득하기 위한 방법으로, 화학식 A-Hal(여기서 A는 상기 산의 아실잔기임)의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 할로겐화물이 비활성 유기용매에서 지방족 니트록시알칸올 HO-Y-ONO2와 무기염기의 존재하에서 반응하게 되어, 화학식 A-O-Y-ONO2(여기서, A 및 Y는 상기 정의된 대로임)의 대응 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 니트록시알킬에스테르들을 제공하는 것을 특징으로 하는데, 여기서 Y는 다음 의미들 중 하나를 갖는 방법:- 선형 또는 선택적으로 분지형 C1-C20 알킬렌;- 3 내지 8의 탄소원자들의 고리를 갖는 시클로알킬렌, 상기 시클로알킬렌은 선택적으로 상기에서 정의된 대로의 1 또는 2 알킬렌들, 및/또는 알킬렌에 대해 상기에서 정의된 대로의 많은 탄소원자들을 사슬에 갖는 하나 이상의 알킬 라디칼들로 치환될 수 있고;- 5 또는 6 탄소원자들의 고리를 갖는 방향족 잔기, 상기 방향족 잔기는 선택적으로 상기에서 정의된 대로의 1 또는 2 알킬렌들, 및/또는 알킬렌에 대해 상기에서 정의된 대로의 많은 탄소원자들을 사슬에 갖는 하나 이상의 알킬 라디칼들 또는 -COOH기로 치환될 수 있고;
T는 상기에서 정의된 대로의 알킬렌이고 p는 0 또는 1인 정수이고, 알킬렌은 전술한 의미를 갖고, nf'는 1 내지 6의 정수임. - 제1항에 있어서,상기 지방족 니트록시알콜의 몰양은 할로겐화산의 몰에 대해 1-2 범위 내에 있는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 무기염기들은 알칼리 및 알칼리토금속의 수산화물들, 산화물들, 탄산염들 및 중탄산염들, 규산염들, 알루미노규산염들, 또는 IIB족, 또는 IIIa 또는 IVa족에 속하는 금속의 수산화물들, 산화물들, 탄산염들 및 중탄산염들인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 무기염기의 양은 할로겐화산에 대한 몰비로 1-2 범위에 있는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 반응은 -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 실시되는 방법.
- (S)형의 에난시오머의 과잉율이 97%이상인 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 4-니트록시부틸에스테르.
- (S)형의 에난시오머의 과잉율이 98%이상인 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산의 4-니트록시부틸에스테르.
- 제 1항에 있어서, 에난시오머 과잉율이 98% 이상인 방법.
- 제 1항에 있어서, Y가 C2-C5 알킬렌인 방법.
- 제 1항에 있어서, Y가 5 내지 7의 탄소원자들의 고리를 갖는 시클로알킬렌이고, 시클로알킬렌은 선택적으로 상기에서 정의된 대로의 1 또는 2 알킬렌들, 및/또는 알킬렌에 대해 상기에서 정의된 대로의 많은 탄소원자들을 사슬에 갖는 하나 이상의 알킬 라디칼들로 치환될 수 있는 방법.
- 제 1항에 있어서, nf'는 1 내지 4의 정수인 방법.
- 제1항에 있어서,상기 지방족 니트록시알콜의 몰양은 할로겐화산의 몰에 대해 1.2-1.5 범위 내에 있는 방법.
- 제 3항에 있어서, IIB족 금속이 아연인 방법.
- 제 3항에 있어서, IVa족 금속이 주석인 방법.
- 제4항에 있어서,상기 무기염기의 양은 할로겐화산에 대한 몰비로 1.2-1.5 범위에 있는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 반응은 0℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 실시되는 방법.
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