KR20100032856A - 1,4-부탄디올 모노니트레이트의 제조방법 - Google Patents

1,4-부탄디올 모노니트레이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본발명은 약제학적 활성 화합물의 고순도 4-니트로옥시부틸 에스테르의 대량 생산을 위한 중간체로서의 1,4-부탄디올 모노니트레이트의 제조방법에 관한 것이다.
1,4-부탄디올 모노니트레이트

Description

1,4-부탄디올 모노니트레이트의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 1,4-BUTANDIOL MONONITRATE}
본발명은 NO-방출 화합물의 대량 제조를 위한 중간체로서 유용한 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법에 관한 것이다. 본발명은 또한 상기한 중간체를 사용한 NO-방출 NSAIDs의 제조방법에 관한 것이다.
4-니트로옥시부탄-1-올은 부틸 링커에 의해 약제학적으로 활성인 분자에 연결되는 -ONO2 기를 갖는 화합물인 산화 질소 NO-방출 화합물의 제조방법에 있어서 주요 중간체인데, 이 방법에서 4-니트로옥시부탄-1-올은 카르복실 관능기를 갖는 화합물, 예를 들면 NSAIDs와 함께 반응시키고, 즉석에서 또는 전환에 의해 상응하는 산염화물로 활성화되어 니트로옥시부틸 에스테르를 형성한다.
NO-방출 화합물의 예시로서는 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산 4-니트로옥시부틸 에스테르 및 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산 4-(니트로옥시)부틸 에스테르를 들 수 있다.
NSAIDs의 4-니트로옥시부틸 에스테르는 일반적으로 오일 또는 열연화성 고체이고 이들 화합물의 대량 정제는 어렵고 매우 비싼데, 이들은 결정화 불가능하고, 따라서 이들 화합물의 대량 생산을 위해서는 중간체의 정제가 최종 생성물의 약제학적으로 허용가능한 정제를 위해 가장 중요한 요건이기 때문이다. 특히, 1,4-부탄디올 디니트레이트는 4-니트로옥시부틸 에스테르의 제조방법에 있어서 중요한 불순물인데, 왜냐하면 이 불순물을 감소시키는 기회 없이 전체 반응 단계가 수행되기 때문이다.
선행 문헌에 기술된 1,4-부탄디올의 모노-니트로화 반응은 4-니트로옥시부탄-1-올 및 1,4-부탄디올 디니트레이트의 혼합물을 얻을 수 있고, 대량의 1,4-부탄디올 디니트레이트 존재 하의 4-니트로옥시부탄-1-올 모노니트레이트의 정제는 1,4-부탄디올 디니트레이트가 폭발 가능성 화합물이기 때문에 잠재적으로 위험하다.
알킬 니트레이트와 4-니트로옥시부탄-1-올의 여러 제조방법이 선행문헌에 기술되어 있다. ES 2,073,995는 3-히드록시메틸-3'-메틸-옥시에탄과 3,3'-비스(히드록시메틸)-옥세탄과 금속 니트레이트의 알킬설포네이트 또는 4-톨루엔설포네이트로부터 3-니트레이토메틸-3'-메틸-옥시에탄과 3,3'-비스(니트레이토메틸)-옥세탄의 합성법이 기술되어 있다.
WO 04/043898에는 "안정화된" 질산을 사용한 알칸디올 모노니트레이트의 산업적 규모의 생산 방법이 기술되어 있다. 상기한 방법에 따른 1,4-부탄디올의 모노-니트로화는 1,4-부탄디올 모노니트레이트/(1,4-부탄디올 모노니트레이트 + 1,4-부탄디올 디니트레이트)의 퍼센트 비가 약 70-75%로서 표현되는 선택성을 가지면서 약 30% 내지 약 40% 범위의 몰비로 4-니트로옥시부탄-1-올을 생성한다.
상기한 문헌들은 1,4-부탄디올 모노니트레이트의 정제를 위한 어떠한 방법도 개시하고 있지 않다.
EP 038862는 디올 모노니트레이트의 제조방법을 기술하는데, 이 방법은 디올의 디-니트로화와, 연이어 수소와 백금 촉매에 기초한 환원계를 사용하여 디니트레이트를 모노니트레이트로 전환하는 것을 포함한다. 상기 방법의 단점은 디올 디니트레이트는 잠재적으로 고폭발성이어서 안전하게 취급 및 처리되어야만 한다는 것이다.
WO 98/25918호는 알칸디올 모노니트레이트의 제조방법을 기술하는데, 이 방법은 알칸디올의 니트로화와 뒤이어 크로마토그래피에 의한 모노니트레이트 유도체의 정제를 포함하거나 또는 크루드 니트로화 혼합물은 최종 생성물 제조를 위해 정제 없이 사용된다. 이 방법은 디올 모노니트레이트의 경제적으로 실용적인 대량 제조에는 적합하지 않은데, 디올 모노니트레이트로부터 제조된 이후의 생성물을 유용한 양으로 얻기 위해서는 값비싼 크로마토그래피 정제 프로토콜이 필요하기 때문이다. 또한, 저분자량 알칸디올 모노 및 디니트레이트는 종종 화학적으로 불안정하고 폭발가능성이 있어서, 주의를 가지고 취급되어야만 한다.
모화합물과 비교한 NO-방출 화합물의 장점은 무엇보다도 우수한 내약성과 위장관 부작용의 감소이다. 이는 나프록센, 디클로페낙 및 케토프로펜과 같은 NSAIDs의 NO-방출 유도체에 대해 특히 그러하다.
NSAIDs의 4-니트로옥시부틸 에스테르의 여러 제조방법이 선행문헌에 기술되어 있다.
WO94/12463는 NO-공여 디클로페낙의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 방법 에서, 알킬디할라이드 유도체를 DMF 내에서 카르본산의 염과 반응시킨다. 반응 생성물을 문헌에 보고된 방법에 따라 아세토니트릴 내에서 AgNO3와 반응시켜 최종 생성물로 전환시킨다. 이 방법의 단점은 대량 생산을 위해서는 AgNO3는 비싸고 약제학적인 양의 최종 생성물을 얻기 위해 최종 생성물의 정제가 어렵다는 것이다.
WO 95/09831는 (S)-나프록센의 나트륨염을 4-브로모부탄-1-올 또는 4-클로로부탄-1-올과 같은 할로-부탄올과 반응시키는 방법을 개시한다. 나프록센 4-히드록시부틸 에스테르는 이후 PBr3 등의 존재 하에서 할로겐화된다. 또는, 유도체의 나트륨염을 1,4-디할로부탄과 반응시켜 나프록센 에스테르를 형성한다. 말단 할로겐을 갖는 에스테르를 이후 은 니트레이트와 같은 니트레이트 공급원과 반응시킨다. 높은 수율로 생성물을 얻기 위해 화학양론적 양 또는 과도한 양의 은 니트레이트를 사용하는 것은 (S)-나프록센 4-니트로옥시부틸 에스테르를 대량 생산에 대해 경제적인 단점을 구성한다.
WO 01/10814는 97%의 광학 순도로 (S)-나프록센 4-니트로옥시부틸 에스테르를 제조하기 위한 방법을 개시한다. 상기 공정에서, (S)-나프록센의 산 할로겐화물을 무기 염기 존재 하에서 불활성 유기 용매 내에서 1,4-부탄디올 모노니트레이트와 반응시켜 (S)-나프록센 4-니트로옥시부틸 에스테르를 얻는다. 1,4-부탄디올 모노니트레이트는 상기한 WO 01/10814에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
고순도 4-니트로옥시부탄-1-올의 대량 제조를 위한 보다 선택적이고 안전한 방법이 필요하다.
본발명은 안전한 제조 조건 하에서 고수율과 고순도로 4-니트로옥시부탄-1-올을 산업적으로 제조하기 위한 대체 방법을 제공한다.
감소된 양의 1,4-부탄디올을 함유하는 1,4-부탄디올의 모노-(C4-C6)알킬 에스테르의 니트로화와, 연이어 1,4-부탄디올 모노-(C4-C6)알킬 에스테르의 산부분을 선택적으로 분해함으로써 폭발가능성의 1,4-부탄디올 디니트레이트가 실질적으로 없으면서 4-니트로옥시부탄-1-올을 고수율로 제조하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
본발명의 목적은
단계 a) 과량의 1,4-부탄디올을, 식 R-C(O)OH, 식 중 R은 선상 또는 분지상 (C3-C5)-알킬쇄, 바람직하게는 R은 선상 C3 알킬쇄임, 의 산과 함께 산촉매 존재하에서 지방족 비극성 용매 내에서 반응시키고, 이후 식(I)
R-C(O)O-(CH2)4-OH (I)
식 중 R은 상기한 바와 같음,
의 1,4-부탄디올 모노에스테르를 반응혼합물로부터 선택적으로 분리시킴;
단계 b) 1,4-부탄디올 모노에스테르를 진한 H2SO4와 진한 HNO3의 혼합물, 또는 질산과 아세트산 또는 아세트산 무수물의 혼합물로 니트로화하고, 이후 식(II)
R-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
식 중 R은 상기한 바와 같음,
의 4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르를 분리시킴;
단계 c) 화합물(II)의 알킬산 부분을 1층 용매계 내에서 무기 염기에 의해 선택적 가수분해, 이후 식(III)
R-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (III)
식 중 R은 상기한 바와 같음,
의 4-니트로옥시부탄-1-올을 정제시킴;
를 포함하는 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법에 있어서,
이 방법은 상기 니트로화 단계가 1% 미만의 양의 1,4-부탄디올을 함유하는 식(I)의 1,4-부탄디올 모노에스테르를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법을 제공한다.
단계 a)에서, 에스테르화는 3 내지 5 당량의 1,4-부탄디올을 사용하여 수행되고, 산 촉매는 p-톨루엔설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산과 조합하여 Dowex 50 WX2 또는 Amberlyst 15와 같은 산 이온교환 수지를 포함하는 군으로부터 선택된다. 산 촉매의 양은 약 0.003 당량 내지 약 0.01 당량의 범위, 바람직하게는 0.003 당량이다. 산 촉매는 산 이온교환 수지의 경우 여과에 의해 반응의 마지막에, 또는 재순환하는 수성 용액으로서 회수될 수 있다.
단계 a)에서, 지방족 비극성 용매는 석유 에테르 분획(80/110℃), 헵탄, n-헥산, n-옥탄, 노난, 시클로헥산, 시클로헵탄 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 석유 에테르(80/110℃), n-옥탄 또는 노난이다.
용매의 환류 온도에서 에스테르화가 수행된다.
반응 도중 형성된 물은 아제오트로피 증류에 의해 제거된다.
단계 a)에서, 비극성 용매는 아제오트로피 증류에 의한 물의 제거와 놀랍게도 에스테르화의 선택성(즉, 식(I)의 모노에스테르/RC(O)-O-(CH2)4-OC(O)R의 디에스테르, 식 중 R은 상기한 바와 같음, 의 비)과 디에스테르의 제거에서 중요한 역할을 한다.
단계 a)의 에스테르화 반응의 전환은 99% 이상이고 크루드 혼합물 내 모노에스테르(I)/디에스테르 RC(O)-O-(CH2)4-OC(O)R의 비는 95% 이상이다.
반응 말기에, 단계 a)의 반응 혼합물로부터 1,4-부탄디올 모노에스테르의 선택적 분리 방법은 다음을 포함한다:
i) 중탄산나트륨 부가에 의해 단계 a)의 크루드 용액의 임의적 중화;
ii) 1,4-부탄디올 디에스테르를 함유하는 비극성 용매상으로부터 유기상의 분리;
iii) 비극성 용매로 유기상을 추출;
iv) 물 및, 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매를, 단계 iii)에서 얻어진 유기상에 부가하고, 상기 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매층을 분리;
v) 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매를 사용하여 1,4-부탄디올 모노에스테르를 함유하는 유기상을 추출;
vi) 단계 iv)와 v)의 조합시킨, 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매층을 물로 세척하여 미반응 1,4-부탄디올을 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만까지 제거.
1,4-부탄디올 모노에스테르의 선택적 분리는 단계 iii)과 단계 v) 및 vi)에 따른 하나 이상의 추출 주기로 구성된다.
단계 iii)에서 사용될 수 있는 비극성 용매는 석유 에테르 분획(80/110℃), 헵탄, n-헥산, n-옥탄, 노난, 시클로헥산, 시클로헵탄 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 석유 에테르(80/110℃) 또는 n-옥탄이다.
단계 iv)에서 1,4-부탄디올 몰당 적어도 25 ml의 물을 부가시킨다. 단계 iv) 및 v)의 대표적인 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
단계 vi)에서 정제된 1,4-부탄디올 모노에스테르는 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매 내의 용액으로서 얻어지고, 진공 증발에 의해 휘발성 용매를 제거함으로써 임의로 분리된다.
분리된 1,4-부탄디올 모노에스테르는 1% 미만의 1,4-부탄디올을 함유한다.
정제는 배치(batch) 방식 또는 연속으로 수행될 수 있다.
단계 b)에서 니트로화 반응은 표준 반응 용기 내에서 배치(batch) 방식으로 또는 반응기 내에서 연속으로 수행될 수 있다.
니트로화는 -10℃까지 냉각시킨 염소화 용매 내의 니트로화 혼합물을, 동일한 염소화 용매 내 또는 심지어 용매 없이 1,4-부탄디올 모노에스테르(I)의 용액과 연속 공정으로 접촉시킴으로써 바람직하게는 수행된다. 염소화 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 8.2:1.1 내지 3:1, 바람직하게는 5.6:1 내지 3:1의 범위이다. 바람직하게는 배치 니트로화에서 진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 8.2:1.1이다. 바람직하게는 연속 니트로화 공정에서 진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 5.6:1 내지 3:1이다. 진한 HNO3의 당량과 1,4-부탄디올 모노에스테르의 당량의 비는 1:1 내지 1.6:1이다.
니트로화는 +5℃ 이하, 바람직하게는 -10℃ 내지 최대 +5℃의 반응 온도에서 수행된다.
니트로화의 말기에는, 4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르의 정제를 행하는데, 이 정제는 다음 단계를 포함한다:
vii) 냉수 또는 냉수와 얼음 및 유기 염소화 용매로 반응 혼합물을 급냉하고, 혼합물을 혼합;
viii) 유기 염소화 용매의 상을 분리;
ix) 급냉한 혼합물을 유기 염소화 용매로 추출;
x) 조합시킨 유기 염소화 용매층을 희석 중탄산나트륨 용액으로 세척;
xi) 유기 염소화 용매층을 물로 세척.
4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르의 정제 공정은 단계 ix) 내지 xi)에 따른 하나 이상의 주기로 구성된다.
급냉 후 산농도는 15% 내지 약 60%이다.
염소화 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르는 진공 증발에 의해 염소화 용매를 제거시킴으로써 분리될 수 있다.
분리된 4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르는 80 내지 90%의 화학적 수율로 얻어지고 1% 이하, 바람직하게는 약 0.5% 이하의 1,4-부탄디올 디니트레이트를 함유하고 95 내지 97%의 순도를 갖는다.
단계 c)에서, 저분자량 지방족 알콜과 물 내의 화합물(II)의 용액으로 구성된 일층 용매계 내에서, 식(II)의 화합물의 알킬산 부분(RCOOH)의 선택적 가수분해를 수행한다.
가수분해 반응은 염기의 수성 용액을 4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르의 용액에 조금씩 부가시키는 것을 포함한다.
상기 저분자량 지방족 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.
상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 수성 용액들을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 용액이다. 수성 용액 내 염기의 농도는 10% 내지 30%의 수산화나트륨 또는 포화 수산화리튬의 범위이다. 반응을 완결시키기 위해서는 약간 과량의 염기가 필요하고, 염기 당량과 4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르의 당량의 비는 1.1:1 내지 1.4:1이다. 온도는 0 내지 40℃의 범위에서 변할 수 있다. 반응의 말기에는, 반응 혼합물의 pH를, 황산, 인산, 염산으로부터 선택되는 무기산, 바람직하게는 황산으로 6 내지 8과 같은 대략 중성 조건으로 조정시킨다.
알콜성 용매는 이후 열적으로 안전한 제조에 적합하고 장시간 가열을 회피하는 온도에서 증발시킨다.
잔류 수성 용액을 물을 사용하여 수내 약 6% 용액으로 희석하고, 이후 오일상으로서의 불순물을, 임의로 원심분리를 사용하거나 및/또는 임의로 숯을 통한 여과에 의해 상분리에 의해 제거시킨다.
임의로, 오일상으로서의 불순물을 석유 에테르 분획(80/110℃), 펜탄, n-헥산, 헵탄, n-옥탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 비극성 용매, 바람직하게는 n-헥산을 사용하여 하나 이상의 추출 주기에 의해 제거할 수 있다.
4-니트로옥시부탄-1-올을 함유하는 잔류 용액을 이후 다음 단계를 포함하는 연이은 정제 공정에 부친다:
xii) 4-니트로옥시부탄-1-올을 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매로 추출;
xiii) 조합시킨 염소화 유기층을 중탄산나트륨의 수성 용액으로 세척;
xiv) 조합시킨 염소화 유기층을 물로 세척 및 황산나트륨 상에서 건조.
4-니트로옥시부탄-1-올의 정제 공정은 단계 xii) 내지 xiv)에 따른 하나 이상의 추출 주기로 구성된다.
단계 xii)의 상기 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
임의로, 상기 정제된 4-니트로옥시부탄-1-올의 유기 용액을 약 15% w/w의 농도로 농축시킬 수 있다.
얻어진 유기 용액은 고순도, 대표적으로는 97% 이상의 순도의 4-니트로옥시부탄-1-올과 약 0.05% 내지 0.10%의 메탄올 함량을 함유한다.
본발명의 바람직한 구체예는 다음 단계:
단계 a) 3 내지 5 당량의 1,4-부탄디올을, 석유 에테르 분획(80-110℃) 또는 n-옥탄 내 부티르산과 함께 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 존재하에서 반응시키고, 이후 식(I')
CH3(CH2)2-C(O)O-(CH2)4-OH (I')
의 1,4-부탄디올 모노부티레이트를 선택적으로 분리시킴;
단계 b) CH3(CH2)2-C(O)O-(CH2)4-OH를 진한 H2SO4와 진한 HNO3의 혼합물로 니트로화하고, 이후 식(II')
CH3(CH2)2-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (II')
의 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트를 분리시킴;
단계 c) 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트의 부티르산 부분을 30% 수산화나트륨의 수성 용액에 의해 선택적 가수분해, 이후 반응 혼합물의 정제에 의해 식(III)
HO-(CH2)4-ONO2 (III)
의 4-니트로옥시부탄-1-올을 얻음;
를 포함하는 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법에 있어서,
이 방법은 1% 미만의 양의 1,4-부탄디올을 함유하는 식(I)의 1,4-부탄디올 모노에스테르를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법에 관한 것이다.
단계 a)에서, 산 촉매의 양은 약 0.003 당량 내지 약 0.01 당량의 범위, 바람직하게는 0.003 당량이다.
용매의 환류 온도에서 에스테르화가 수행되고 형성된 물은 아제오트로피 증류에 의해 제거된다.
단계 a)에서, 반응 말기에, 반응 혼합물로부터 1,4-부탄디올 모노에스테르의 선택적 분리 방법은 다음 단계를 포함한다:
i) 중탄산나트륨 용액의 부가 또는 단지 물을 사용한 희석에 의해 크루드 용액의 임의적 중화;
ii) 석유 에테르 분획(80-110℃) 또는 n-옥탄 상으로부터 유기상의 분리;
iii) 석유 에테르 분획(80-110℃)으로 유기상을 추출;
iv) 물 및 디클로로메탄을, 단계 iii)에서 얻어진 유기상에 부가하고, 디클로로메탄상을 분리;
v) 디클로로메탄으로 유기상을 추출;
vi) 조합시킨 디클로로메탄층을 물로 세척하여 미반응 1,4-부탄디올을 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만까지 제거.
1,4-부탄디올 모노부티레이트의 선택적 분리는 단계 iii)과 단계 v) 및 vi)에 따른 하나 이상의 추출 주기로 구성된다. 바람직하게는 선택적 분리는 단계 iii)과 단계 v)에 따른 세 개의 추출 주기로 구성된다.
단계 iv)에서 1,4-부탄디올 모노부티레이트는 디클로로메탄 내 용액으로서 얻어지고 1,4-부탄디올 몰당 적어도 25 ml의 물을 부가시킨다.
단계 v)에서 정제된 4-니트로옥시부탄-1-올 모노부티레이트는 진공 증발에 의해 염소화 용매를 제거시킴으로써 분리될 수 있다.
분리된 4-니트로옥시부탄-1-올 모노부티레이트는 1% 이하의 1,4-부탄디올을 함유하고, 약 80 내지 90%의 화학적 수율로 얻어진다.
정제는 배치 방식으로 또는 연속적으로 수행될 수 있다.
단계 b)에서, 니트로화는 -10℃까지 냉각시킨 디클로로메탄 내의 니트로화 혼합물을, 디클로로메탄 내 또는 용매 없이 1,4-부탄디올 모노부티레이트(I)의 용액과 연속 공정으로 접촉시킴으로써 수행된다.
진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 8.2:1.1 내지 3:1, 바람직하게는 5.6:1 내지 3:1의 범위이다. 바람직하게는 배치 니트로화에서 진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 8.2:1.1이다. 바람직하게는 연속 니트로화 공정에서 진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 5.6:1 내지 3:1이다. 진한 HNO3의 당량과 1,4-부탄디올 모노에스테르의 당량의 비는 1:1 내지 1.6:1이다.
니트로화는 +5℃ 이하, 바람직하게는 -10℃ 내지 최대 +5℃의 반응 온도에서 수행된다.
니트로화의 말기에는, 4-니트로옥시부탄-1-올 모노부티레이트의 정제를 행하는데, 이 정제는 다음 단계를 포함한다:
vii) 냉수 및 디클로로메탄 또는 냉수/얼음 및 디클로로메탄으로 반응 혼합물을 급냉하고, 혼합물을 혼합;
viii) 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트를 함유하는 디클로로메탄의 상을 분리;
ix) 급냉한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출;
x) 조합시킨 디클로로메탄 상을 희석 중탄산나트륨 용액으로 세척;
xi) 조합시킨 디클로로메탄 상 용액을 물로 세척.
1,4-부탄디올 부티레이트의 정제 공정은 단계 ix) 내지 xi)에 따른 하나 이상의 주기로 구성된다.
급냉 후 산농도는 15% 내지 약 60%이다.
4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트는 진공 증발에 의해 염소화 용매를 제거시킴으로써 분리될 수 있다.
분리된 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트는 80 내지 90%의 화학적 수율로 얻어지고 화학적 95 내지 97%의 순도를 갖는다.
단계 c)에서, 약 4:1의 메탄올과 물(MeOH/물)의 혼합물로 구성된 일층 시스템 내에서, 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트의 부티르산 부분의 선택적 가수분해를 수행한다.
선택적 가수분해 반응은 염기의 수성 용액을 메탄올/물 내 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트의 용액에 조금씩 부가시키는 것을 포함한다.
상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 수성 용액들을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 10% 내지 30%의 수산화나트륨의 용액이다. 염기 당량과 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트의 당량의 비는 1.1:1이다. 온도는 0 내지 40℃의 범위에서 변할 수 있다.
반응의 말기에는, 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 4-니트로옥시부탄-1-올이 정제된다:
xii) 반응 혼합물의 pH를, 황산으로 6 내지 8과 같은 대략 중성 조건으로 조정;
xiii) 메탄올을 열적으로 안전한 제조에 적합하고 장시간 가열을 회피하는 온도에서 증발;
xiv) 잔류 수성 용액을 물을 사용하여 수내 약 6% 용액으로 희석하고, 불순물을 함유하는 오일상을 임의로 원심분리를 사용하거나 및/또는 임의로 숯을 통한 여과에 의해, 또는 석유 에테르 분획(80/110℃), 펜탄, n-헥산, 헵탄, n-옥탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 비극성 용매, 바람직하게는 n-헥산을 사용하여 하나 이상의 추출 주기에 의해 상분리에 의해 제거;
xv) 단계 xiv)에서 얻어진 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출;
xvi) 조합시킨 디클로로메탄상을 중탄산나트륨의 수성 용액으로 세척;
xvii) 조합시킨 디클로로메탄상을 물로 세척 및 황산나트륨 상에서 건조.
4-니트로옥시부탄-1-올의 정제 공정은 단계 xv) 내지 xvii)에 따른 하나 이상의 추출 주기로 구성된다.
임의로, 정제된 4-니트로옥시부탄-1-올 유기 용액을 약 15 % w/w의 농도로 농축시킬 수 있다.
얻어진 유기 용액은 대표적으로 97%의 화학 순도와 0.05% 미만의 메탄올 함량을 갖는 4-니트로옥시부탄-1-올을 함유한다.
본발명의 방법은 니트로화 반응용 중간체로서 1,4-부탄디올 (C4-C6)-알킬 모노에스테르를, 산업적 관점에서 유리한 수율로 얻는 것을 가능하게 하고, 따라서 1,4-부탄디올 (C4-C6)-알킬 모노에스테르의 니트로화 단계는 1,4-부탄디올 모노니트레이트와 폭발성 1,4-부탄디올 디니트레이트를 얻을 수 있는 종래 공지된 1,4-부탄디올의 직접 모노니트로화보다는 확실히 덜 위험하다.
미반응 1,4-부탄디올과 1,4-부탄디올 디에스테르로부터 추출에 의한 1,4-부탄디올 모노에스테르의 선택적 분리는 단지 1,4-부탄디올이 (C4-C6)-알킬산과 반응할 때만 가능하다는 것을 예상할 수 없이 발견하였다.
아세트산 또는 프로피온산을 사용한 1,4-부탄디올의 에스테르화는 다른 용매를 사용한 추출에 의해 분리될 수 있는 성분의 혼합물을 유도하는데, 예를 들면 1,4-부탄디올 모노아세테이트와 1,4-부탄디올는 서로 너무 유사하여 제대로 분리할 수 없고 다른 용매를 사용한 추출에 의해 1,4-부탄디올 모노아세테이트를 정제할 수 없다.
장쇄 알킬산을 갖는 1,4-부탄디올의 에스테르화는 수-가용성 디올의 우수한 분리를 가능하게 하지만, 디에스테르로부터 모노에스테르를 분리하는 것은 실행가능하지 않다.
에스테르화를 위해 부티르산을 사용하여 1,4-부탄디올을 모노-보호함으로써 가장 우수한 결과가 얻어졌다.
4-니트로옥시부탄-1-올 (C4-C6)-알킬 모노에스테르의 (C4-C6)-알킬산의 선택적 가수분해는 표준 조건 하에서 일어나고 고순도(약 99%)로 4-니트로옥시부탄-1-올을 얻을 수 있다. 4-니트로옥시부탄-1-올의 고순도는 약제학적으로 허용가능한 순도를 갖는 활성 성분의 1,4-부탄디올 모노니트레이트의 산업적 규모 제조를 위해 매우 중요한 인자이다. 예를 들면 나프록센의 4-니트로옥시부틸 에스테르는 오일이고 따라서 그 순도는 1,4-부탄디올 모노니트레이트와 같은 출발 물질의 얻어진 순도에 의존한다.
본발명의 또다른 목적은 식(V)의 산염화물 유도체를 식(III)의 4-니트로옥시부탄-1-올과 반응시켜,
M-C(O)Cl + HO-(CH2)4-ONO2
(V) (III)
식 중, M은:
Figure 112009076569837-PCT00001
Figure 112009076569837-PCT00002
Figure 112009076569837-PCT00003
Figure 112009076569837-PCT00004
를 포함하는 군으로부터 선택됨,
식(IV)의 NSAIDs의 니트로옥시부틸 에스테르
M-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (IV)
식 중, M은 상기한 바와 같음,
를 제조하는 방법에 있어서,
이 방법은 식(III)의 화합물이 상기한 방법에 따라 얻어지는 것을 특징으로 하는 상기 니트로옥시부틸 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
식(V)의 산염화물은 WO 01/10814에 개시된 방법 또는 선행기술에서 공지된 방법에 따라 상응하는 산으로부터 제조된다.
에스테르화는 바람직하게는 물과 혼화가능한 용매 내 4-니트로옥시부탄-1-올의 용액을, 동일 용매 내 산염화물(VI)의 용액에 소량씩 부가함으로써 수행된다.
에스테르화는 약 -2 내지 40℃의 범위 온도에서 수행되고, 바람직하게는 40℃ 또는 실온에서 커플링을 수행한다.
약간 과량, 바람직하게는 1.1 당량의 4-니트로옥시부탄-1-올을 사용한다.
물과 혼화가능한 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응의 말기에, 크루드 혼합물을 일단 물로 처리하여 형성된 HCl을 추출하고; 유기상을 분리하고 이후 농축한다. 얻어진 용액을 다음 단계를 포함하는 연어은 정제에 부친다:
xv) 임의로 탄산칼륨 용액으로 세척;
xvi) 물과 탄산칼륨 용액으로 추출;
xvii) 물로 세척;
xviii) 용매를 적절한 부피로 제거;
xix) 염화나트륨의 수용액(1%)으로 세척;
xx) 물과 혼화가능한 용매를 부가하고 여과 보조제의 존재 하에서 여과 및 임의로 건조제 상에서 건조.
정제 공정은 단계 xiv) 내지 xviii)에 따른 하나 이상의 주기로 구성된다.
정제된 4-니트로옥시부틸-NSAID (IV)는 진공 증발에 의해 용매를 제거시킴으로써 제거될 수 있다.
임의로, 만약 식(IV)의 화합물이 주변 온도에서 오일이면, 오일상 화합물을 용해하고 얻어진 용액을 여과하여 비특정 고체를 제거하고 잔류 물을 포함하는 휘발성 물질을 증류에 의해 제거한다. 또는, 만약 식(IV)의 화합물이 주변 온도에서 고체이면, 추출 공정 후 결정화에 의해 정제된다. 결정화는 적절한 유기 용매를 사용하여 수행되고, 필요한 경우 역용매(antisolvent)를 사용할 수 있다.
적절한 건조제는 예를 들면 황산염과 같은 무수 무기염이다.
본발명의 또다른 구체예는 식(Va')
Figure 112009076569837-PCT00005
의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일 클로라이드를 4-니트로옥시부탄-1-올과 반응시킴으로써 식(VII)
Figure 112009076569837-PCT00006
의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산 4-니트로옥시부틸 에스테르의 제조방법에 있어서,
이 방법은 4-니트로옥시부탄-1-올이 상기한 방법에 따라 얻어지는 것을 특징으로 하는 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산 4-니트로옥시부틸 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
화합물(Va')의 합성은 2 내지 1.2 당량의 염화티오닐과 촉매량의 트리에틸아민을 사용하여 톨루엔 내에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 염화티오닐의 양은 1.2 당량이다.
염화티오닐과 트리에틸아민의 비는 1:0.002 내지 1:0.005(당량/당량), 바람직하게는 1.2:0.005(당량/당량), 더욱 바람직하게는 1.05:0.005(당량/당량)이다.
2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일 클로라이드는 모액으로부터 결정화에 의해 분리된다.
반응은 60℃ 내지 65℃의 반응 온도에서 수행된다.
에스테르화에서, 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일 클로라이드는 디클로로메탄 내에 용해시키고, 이 용액을 40℃까지 가열시키고, 이후 디클로로메탄 내 4-니트로옥시부탄-1-올의 용액을 1 시간에 걸쳐 소량씩 부가시킨다. 얻어진 용액을 전환율이 약 90%가 될 때까지 교반시킨다.
과량의 4-니트로옥시부탄-1-올의 범위는 1.05 내지 1.1 당량의 범위이다.
2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산 4-니트로옥시부틸 에스테르의 정제를 시작하기 이전에, 크루드 혼합물을 일단 물로 처리하여 형성된 HCl을 추출하고; 디클로로메탄 용액을 분리하고 이후 농축한다. 얻어진 용액을 다음 단계를 포함하는 연어은 정제에 부친다:
단계 xviii) 물과 탄산칼륨 용액으로 세척;
단계 xix) 용매를 적절한 용액 부피로 제거;
단계 xx) 염화나트륨의 수용액(1%)으로 세척;
단계 xxi) 디클로로메탄 부가 및 여과 보조제의 존재 하에서 여과.
정제된 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산 4-니트로옥시부틸 에스테르는 진공 증발에 의해 디클로로메탄을 제거시킴으로써 분리되고, 오일상 화합물을 용해하고 얻어진 용액을 건조하고 용매를 증류에 의해 제거한다.
본발명의 한 구체예에서, 4-니트로옥시부틸 에스테르의 정제 공정은 단계 xviii)에 따른 하나 이상의 추출 주기로 구성되고, 바람직하게는 단계 xviii)에 따른 추출주기는 네번이다.
본발명의 또다른 구체예는 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조를 위한 중간체로서의, 식(II)
RC(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
식 중 R은 C3-C5 알킬 사슬임,
의 4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르의 용도에 관한 것이다.
본발명의 또다른 목적은 1,4-부탄디올이 실질적으로 없는, 즉 1,4-부탄디올의 함량이 1% 미만인 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트와, 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조를 위한 중간체로서의 그의 용도이다.
본발명의 방법의 또다른 장점은 활성 성분이 하나 이상의 비대칭 원자를 가질 때, 식(IV)의 니트로옥시부틸 유도체는 출발 활성 성분의 동일한 순도(에난티오머 또는 디아스테레오 이성질체 순도)를 갖는다는 것이다.
실시예 1
1,4-부탄디올 모노부티레이트(식(IIa)의 화합물)의 제조
톨루엔설폰산 모노부티레이트(2.12 g, 11.1 mmol), 부티르 산(368 ml, 4.00 mol), 1,4-부탄디올(1067 ml, 12.00 mol) 및 n-옥탄(750 ml)을 2.5 리터 반응 용기 내에서 혼합하고 얻어진 에멀젼을 1 시간 동안 강하게 환류시키면서 교반하고, 형성된 물을 n-옥탄-물 아제오트로피의 아제오트로피 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고, 옥탄층을, 생성물을 함유하는 부탄디올층으로부터 분리하고, 부탄디올층을 석유 에테르 8/100로 네번 추출하였다(각 추출에 대해 300 ml). 그리하여 얻어진 부탄디올층을 디클로로메탄으로 세번 추출하고(각 추출에 대해 500 ml), 상분리후 디클로로메탄층을 조합시키고 물로 네번 세척하였다(각 추출에 대해 200 ml). 증류에 의해 디클로로메탄을 제거하고 70℃의 재킷 온도를 사용하여 잔류물을 건조하여, 99.1%의 크로마토그래피 순도(가스 크로마토그래피)와 0.27%의 물 함량을 갖는 표제 화합물을 499 g(78%) 얻었다. 이것을 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트의 합성에서 더 이상의 처리 없이 사용하였다.
실시예 2
4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트의 제조(식(IIIa)의 화합물)
황산(96%, 285 ml, 5.13 mol)과 디클로로메탄(100 ml)을 혼합하고, 혼합물을 교반하면서 -15℃까지 냉각시켰다. 질산(98-99%, 2.9 ml, 0.069 mol)을 상기 혼합물에 교반하면서 부가시켰다. 또다른 질산(98-99%, 26.0 ml, 0.618 mol)을, 내부 온도가 -5℃ 미만으로 유지되면서 90분이 걸리는 속도에서, 상기 얻어진 1,4-부탄디올 모노부티레이트(103 ml, 0.624 mol)와 나란히 부가시켰다. +5℃의 내부 온도는 안정성의 이유로 초과되어서는 안된다. 부가가 완료된 직후, 전체 크루드 혼합물을 내부 온도를 +5℃ 이하로 유지하면서 효과적으로 교반시키면서, 얼음과 물의 혼합물(2.25 kg) 내로 부었다. 교반을 멈추고 상들이 분리하도록 방치하였다. 디클로로메탄층을 보존하고 수층을 디클로로메탄(400 ml)으로 추출하였다. 상분리 이후 조합시킨 디클로로메탄층을 8% 중탄산나트륨 수용액(150 ml)과 물(150 ml, 일부분씩)로 pH 7-8까지 세척하였다. +40℃ 미만의 재킷 온도(열적 안정성 이유로 중요함)에서 진공 증류에 의해 디클로로메탄을 제거하여 98.5g(73% 수율)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 얻었다. GC에 따른 순도는 95%였다.
Figure 112009076569837-PCT00007
실시예 3
4-니트로옥시부탄-1-올(화합물(Ia))의 제조
4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트(1350g, 95% w/w, 6.25 mol)를 실온에서 메탄올(1930 ml)과 물(515 ml)의 혼합물에 부가시켰다. 수산화나트륨(30%, 911g, 6.83 mol)을 45분에 걸쳐 교반하면서 부가시키고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 황산(5%, 300 ml)을 부가시켜 pH 7-8로 만들었다. 진공 증류(80-110 mbar, 내부 온도: 40-43℃, 재킷 온도: 60-65℃)에 의해 메탄올을 완전히 제거하였다. 반응 혼합물 내 메탄올 양을 GC에 의해 확인하였다(결과: 4-니트로옥시부탄-1-올에 관해 0.04%). 물(10300 ml)을 수성 잔류물에 부가하고, 얻어진 반응 혼합물을 헥산으로 세번 추출하여(1800 ml, 650 ml, 650 ml) 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트와 1,4-디니트로옥시부탄을 제거하였다. 세척한 수층을 디클로로메탄으로 세번 추출하였다(3 x 5150 ml). 조합시킨 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 한번(1280 ml), 물로 두번(1280 ml, 640 ml) 세척하였다. 얻어진 유기층을 표제 화합물의 15.3% w/w 용액의 4000 g(4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트에 관한 이론치의 72.5%)로 농축하였다. GC에 따른 순도는 99.7%였다.
실시예 4
연속 공정에 의한 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조(화합물 IIIa)
니트로화제로서 혼합 산(H2SO4와 HNO3)(4-히드록시부틸 부티레이트에 관해 1.5 당량 HNO3)을 사용하여 연속 공정으로서 1,4-부탄디올 모노부티레이트의 니트로화를 수행하였다. 혼합 산의 유속은 대략 10-12 l/h이고 1,4-부탄디올 모노부티레 이트는 대략 2.4 kg/h였다. 두 반응 스트림을 고정 혼합기 내에서 혼합하고, 열 교환기(잔류 시간: 약 4분) 내에서 냉각시키고 이후 물(대략 1,4-부탄디올 모노부티레이트 kg당 22 kg)로 급냉시켰다. 급냉된 반응 혼합물을 디클로로메탄(대략 1,4-부탄디올 모노부티레이트 kg당 2.5 kg)로 두번 추출하고 중탄산나트륨 용액(1,4-부탄디올 모노부티레이트 kg당 1.5L)으로 한번, 물(1,4-부탄디올 모노부티레이트 kg당 1.5L)로 한번 세척하였다. 진공에서 디클로로메탄을 제거한 후 표제 화합물을 노란색 오일로서 86% 수율로 분리하였다. GC에 따른 순도는 대략 0.45% 1,4-디니트로옥시부탄 수준에서 95-97%였다.
실시예 5
연속 공정에 의한 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조
1,4-부탄디올 모노부티레이트(1350 g, 95 %w/w, 6.25 mol)를 실온에서 메탄올(1930 ml)과 물(515 ml)의 혼합물에 부가시켰다. 수산화나트륨(30 %, 911 g, 6.83 mol)을 45분에 걸쳐 교반하면서 부가시키고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 황산(5 %, 300 ml)을 부가하여 pH 7-8로 만들었다. 메탄올을 진공 증류(80-110 mbar, 내부 온도: 40-43℃, 재킷 온도: 60-65℃)에 의해 완전히 제거하였다. 반응 혼합물 내 메탄올 양을 GC에 의한 확인하였다(결과: 4-니트로옥시부탄-1-올에 관해 0.04%). 물(10300 ml)을 수성 잔류물에 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 헥산으로 세번 추출하여(1800 ml, 650 ml, 650 ml) 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트와 1,4-디니트로옥시부탄을 제거하였다. 세척된 수층을 디클로로메탄으로 세번 추출하였다(3 x 5150 ml). 조합시킨 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(1280 ml)으로 한번 세척하고 물로 두번 세척하였다(1280 ml, 640 ml). 얻어진 유기층을 표제 화합물의 15.3 %w/w 용액 4000 g(4-니트로옥시부탄-1-올에 대한 이론치의 72.5%)까지 농축하였다.
비교예 6과 7
4-히드록시부탄-1-올 아세테이트(실시예 6)과 4-히드록시부탄-1-올 프로피오네이트(실시예 7)의 제조
Figure 112009076569837-PCT00008
아세트산(R'는 CH3)을 사용하여 에스테르화를 수행할 때 얻어진 크루드 혼합물은 대략 20%의 1,4-부탄디올과 60%의 1,4-부탄디올-모노아세테이트와 20%의 1,4-부탄디올-디아세테이트로 구성되었다. 1,4-부탄디올-모노아세테이트는 그 극성과 프로톤 특성 때문에 1,4-부탄디올/물 혼합물로부터 추출할 수 없었다. 이러한 어려움으로 인해 크루드 혼합물을 감압(30-35 mmHg) 하에서 70 플레이트 실험 칼럼에 의해 증류시켰다. 증류액은 7%의 불필요한 1,4-부탄디올, 75%의 1,4-부탄디올-디아세테이트와 18%의 1,4-부탄디올과 18%의 1,4-부탄디올-모노아세테이트를 함유하는 일정한 조성을 가졌다. 증류 잔류물은 주로 1,4-부탄디올-모노아세테이트로 구성되었고, 1,4-부탄디올-모노아세테이트는 증류 중 고온에서 일부 분해되었다.
프로피온산(R'는 CH3CH2-)을 사용하여 동일한 에스테르화에 의해 38% 1,4-부 탄디올, 60% 1,4-부탄디올 모노프로피오네이트와 2% 1,4-부탄디올 디프로피오네이트로 구성된 크루드 혼합물을 얻었다. 증류액은 다음 조성: 25% 1,4-부탄디올, 50% 1,4-부탄디올 모노프로피오네이트와 25% 1,4-부탄디올 디프로피오네이트, 을 가졌고 단지 한 분획만이 10% 1,4-부탄디올, 85% 1,4-부탄디올 모노프로피오네이트와 10% 1,4-부탄디올 디프로피오네이트를 함유한다.
크루드 반응 혼합물과 수집한 분획 내 성분의 퍼센트를 표 1에 나타낸다.
표 1
R' 크루드 혼합물의 성분 수집한 분획
CH3- 1,4-부탄디올: 20% Ia: 60% XIa: 20% 1,4-부탄디올: 7% Ia: 18% XIa: 75%
CH3CH2- 1,4-부탄디올: 38% Ib: 60% XIb: 2% 1,4-부탄디올: 25% Ib: 50% XIb: 25%
실시예 6
1,4-부탄디올 모노아세테이트의 제조
500 ml 석유 에테르(80/110), 733g 에틸아세테이트(8.32 mol), 500g 1,4-부탄디올(5.55 mol)과 40g Amberlyst 15를 2.5L 반응 용기 내에 혼합하고, 얻어진 에멀젼을 환류에서 24시간 강하게 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과시켰다. 휘발성 용매를 제거하여, 20% 1,4-부탄디올, 60% 4-히드록시부틸 아세테이트와 20% 1,4-부탄디올-디아세테이트로 구성된 오일 잔류물(550 ml)을 얻었다. 전환율 80%.
증류에 의한 1,4-부탄디올-모노아세테이트의 추가 정제는 실패하였다. 수집한 증류액은 시간이 지나면서 75% 1,4-부탄디올-디아세테이트, 18% 1,4-부탄디올-모노아세테이트와 7% 1,4-부탄디올로 구성된 일정한 조성을 가졌다. 증류 잔류물 은 35% 1,4-부탄디올-디아세테이트, 50% 1,4-부탄디올-모노아세테이트와 15% 1,4-부탄디올을 함유하였다. [증류 조건: 70 플레이트 조제용 실험 칼럼, 28-33 Torr, 헤드 온도: 113-115℃, 내부 온도: 144-145℃, 재킷 온도: 170-190℃]
실시예 7
1,4-부탄디올-모노프로피오네이트의 제조
750 ml 석유 에테르(80/110), 890g 에틸프로피오네이트(8.71 mol), 500g 1,4-부탄디올(5.55 mol)과 20g Dowex 50 WX2를 2.5L 반응 용기 내에 혼합하고, 얻어진 에멀젼을 환류에서 24시간 강하게 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과시켰다. 휘발성 용매를 제거하여, 38% 1,4-부탄디올, 60% 1,4-부탄디올 모노프로피오네이트와 2% 1,4-부탄디올-디프로피오네이트로 구성된 오일 잔류물(731 g)을 얻었다.
크루드 오일은 진공 증류에 의해 더욱 정제하였다 [70 플레이트 조제용 실험 칼럼, 28-30 Torr, 헤드 온도: 119-121℃, 내부 온도: 146-156℃, 재킷 온도: 190-192℃]
크루드 혼합물을 증류하여 25% 1,4-부탄디올, 50% 1,4-부탄디올 모노프로피오네이트와 25% 1,4-부탄디올-디프로피오네이트를 얻었고 소량의 분획은 10% 1,4-부탄디올, 85% 1,4-부탄디올 모노프로피오네이트와 10% 1,4-부탄디올-디프로피오네이트로 구성되었다.
약 30 ml의 단지 소량의 분획만이 85% 이상의 순도의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009076569837-PCT00009
실시예 8
(S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐 클로라이드(화합물 Va')의 제조
(S)-나프록센(화합물 Ia, 56 kg, 243 mol)과 시클로헥산(420 L) 및 트리에틸아민(51 g, 0.50 mol)을 800 L 반응 용기에 부가하고 얻어진 현탁액을 진공하에서 교반하고 60℃의 내부 온도까지 가열하였다. 이후 염화티오닐(34.7 kg, 292 mol)과 시클로헥산(14L) 내 트리에틸아민(76 g, 0.75 mol)의 용액을 동시에 부가하기 시작하고 1.5시간 동안 계속하였다. 트리에틸아민 용액을 현탁액의 액면 하에 부가하였다. 부가를 종결한 후 반응 혼합물을 60℃의 내부 온도에서 다시 30분간 교반한 후 HPLC로 완전 전환임을 확인하였다. 반응 용액을 가열 여과하고 이후 0℃까지 천천히 냉각시켰다. 50℃ 근처에서 결정화가 시작하였고 0℃에 도달한 이후 슬러리를 다시 30분간 교반하고 이후 압력 필터를 사용하여 결정을 여과시켰다. 결정을 시클로헥산(75 L)으로 세척하고 이후 진공 하에서 40℃에서 건조하여 순수한 VIa를 54 kg(89%) 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 9
(S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산 4-니트로옥시부틸 에스테르(화합물 VII)의 제조
(S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐 클로라이드(50 g, 0.20 mol)와 디클로로메탄(113 ml)을 반응 용기에 부가하고 얻어진 현탁액을 실온에서 질소 하에서 약 10분간 교반하면서 고체를 용해시켰다. 이 용액을 40℃의 내부 온도까지 가열하고 4-니트로옥시부탄-1-올(디클로로메탄 내 4-니트로옥시부탄-1-올의 14.6%w/w 210g, 0.231 mol)을 이 온도에서 약 70분에 걸쳐 부가하였다. 부가를 종결한 이후 반응을 다시 70분간 교반한 후 가열을 중단하고 물(100 ml)을 부가하였다. 형성된 2상 시스템을 약 6분간 교반한 후 교반을 멈추고 다시 7분 후 상을 분리하였다. 이후 유기층을 교반하고 환류 온도까지 가열하고 총 6시간 동안 그대로 유지하였다. 수산화칼륨(1 g, 0.02 mol)과 물(100 ml)을 부가하고 얻어진 2상 시스템을 약 20분간 교반하고 이후 상분리하였다. 이 추출을 한번 더 반복한 후 휘발성 물질을 40℃에서 약 700 mbar에서 증류에 의해 제거하여 맑은 노란색 잔류물을 얻고 이를 물로 네번 세척하여(한번에 200 ml) 잔류 VIa을 제거하였다. 얻어진 유기 액상에 황산나트륨(1.5 g)과 Harborlite(1.5 g)을 부가하고 얻어진 혼합물을 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하고(40 ml) 조합시킨 유기층을 40℃에서 건조할 때까지 증류하여 순수한 화합물(Va)을 61.19 g(88%) 얻었다. 특성 데이터는 WO 01/10814에 기재된 데이터와 일치한다.

Claims (36)

  1. 단계 a) 과량의 1,4-부탄디올을, 식 R-C(O)OH, 식 중 R은 선상 또는 분지상 (C3-C5)-알킬쇄, 바람직하게는 R은 선상 C3 알킬쇄임, 의 산과 함께 산촉매 존재하에서 지방족 비극성 용매 내에서 반응시키고, 이후 식(I)
    R-C(O)O-(CH2)4-OH (I)
    식 중 R은 상기한 바와 같음,
    의 1,4-부탄디올 모노에스테르를 반응혼합물로부터 선택적으로 분리시킴;
    단계 b) 1,4-부탄디올 모노에스테르를 진한 H2SO4와 진한 HNO3의 혼합물, 또는 질산과 아세트산 또는 아세트산 무수물의 혼합물로 니트로화하고, 이후 식(II)
    R-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
    식 중 R은 상기한 바와 같음,
    의 4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르를 분리시킴;
    단계 c) 화합물(II)의 알킬산 부분을 1층 시스템 내에서 무기 염기에 의해 선택적 가수분해, 이후 식(III)
    R-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (III)
    식 중 R은 상기한 바와 같음,
    의 4-니트로옥시부탄-1-올을 정제시킴;
    를 포함하는 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법에 있어서,
    이 방법은 상기 니트로화 단계가 1% 미만의 양의 1,4-부탄디올을 함유하는 식(I)의 1,4-부탄디올 모노에스테르를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    단계 a)에서, 에스테르화는 3 내지 5 당량의 1,4-부탄디올을 사용하여 수행되는 방법.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    산 촉매는 p-톨루엔설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산과 조합한 산 이온교환 수지를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    1,4-부탄디올 모노에스테르의 선택적 분리 방법은 다음:
    i) 중탄산나트륨 부가에 의해 단계 a)의 크루드 용액의 임의적 중화;
    ii) 비극성 용매상으로부터 유기상의 분리;
    iii) 비극성 용매로 유기상을 추출;
    iv) 물 및, 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매를, 단계 iii)에서 얻어진 유기상에 부가하고, 상기 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매층을 분리;
    v) 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매를 사용하여 유기상을 추출;
    vi) 단계 iv)와 v)의 조합시킨, 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매층을 물로 세척하여 미반응 1,4-부탄디올을 1% 미만까지 제거;
    을 포함하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    중탄산나트륨 용액의 부가 또는 물을 사용한 희석에 의해 단계 a)의 크루드 용액을 중화하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    니트로화는 염소화 용매 내에서 수행되는 방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    니트로화는 -10℃ 내지 최대 +5℃의 반응 온도에서 수행되는 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    4-니트로옥시부탄-1-올 모노에스테르의 정제는 다음 단계:
    vii) 냉수 및 유기 염소화 용매 또는 냉수/얼음과 유기 염소화 용매로 반응 혼합물을 급냉하고, 혼합물을 혼합;
    viii) 유기 염소화 용매의 상을 분리;
    ix) 급냉한 혼합물을 유기 염소화 용매로 추출;
    x) 조합시킨 유기 염소화 용매층을 희석 중탄산나트륨 용액으로 세척;
    xi) 조합시킨 유기 염소화 용매층을 물로 세척;
    를 포함하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    단계 c)에서, 일층 용매계는 저분자량 지방족 알콜과 물의 혼합물인 방법.
  10. 제 1항 또는 9항에 있어서,
    상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 수성 용액들을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    단계 c)에서 4-니트로옥시부탄-1-올의 정제는 다음 단계:
    xii) 반응 혼합물을 황산으로 중화;
    xiii) 저분자량 지방족 알콜의 증류;
    xiv) 잔류 수성 용액을 물을 사용하여 수내 약 6% 용액으로 희석하고, 불순물을 함유하는 오일상을 분리;
    xv) 단계 xiv)에서 얻어진 수성 용액을 물과 혼화가능한 염소화 유기 용매로 추출;
    xvi) 조합시킨 염소화 유기 용매층을 중탄산나트륨의 수성 용액으로 세척;
    xvii) 조합시킨 염소화 유기 용매층을 물로 세척 및 황산나트륨 상에서 건조;
    를 포함하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    R은 선상 C3-알킬 사슬인 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    단계 a)에서 비극성 용매는 석유 에테르(80/110℃) 또는 n-옥탄인 방법.
  14. 제 12항 또는 13항에 있어서,
    산촉매는 p-톨루엔설폰산인 방법.
  15. 제 14항에 있어서,
    산촉매의 양은 약 0.003 당량 내지 약 0.01 당량인 방법.
  16. 제 13항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)의 에스테르화는 용매의 환류 온도에서 수행되는 방법.
  17. 제 12항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    1,4-부탄디올 모노부티레이트의 선택적 분리 방법은 다음 단계:
    i) 중탄산나트륨 용액의 부가 또는 단지 물을 사용한 희석에 의해 크루드 용액의 임의적 중화;
    ii) 석유 에테르 분획(80-110℃) 또는 n-옥탄 상으로부터 유기상의 분리;
    iii) 석유 에테르 분획(80-110℃)으로 유기상을 추출;
    iv) 물 및 디클로로메탄을, 단계 iii)에서 얻어진 유기상에 부가;
    v) 디클로로메탄으로 유기상을 추출;
    vi) 조합시킨 디클로로메탄층을 물로 세척하여 미반응 1,4-부탄디올을 1% 미만까지 제거;
    를 포함하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    단계 iii), 단계 v) 및 vi)에 따른 하나 이상의 추출 주기를 포함하는 방법.
  19. 제 12항에 있어서,
    단계 b)에서, 니트로화는 진한 H2SO4과 진한 HNO3의 니트로화 혼합물을 사용하여 디클로로메탄 내에서 수행되고, 진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 8.2:1.1 내지 3:1인 방법.
  20. 제 19항에 있어서,
    진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 5.6:1 내지 3:1인 방법.
  21. 제 19항 또는 20항에 있어서,
    단계 b)에서 진한 HNO3의 당량과 1,4-부탄디올 모노부티레이트의 당량의 비는 1:1 내지 1.6:1인 방법.
  22. 제 19항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서,
    니트로화는 -10℃ 내지 최대 +5℃의 반응 온도에서 수행되는 방법.
  23. 제 19항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서 4-니트로옥시부탄-1-올 모노부티레이트의 정제는 다음 단계:
    vii) 냉수 및 디클로로메탄 또는 냉수/얼음 및 디클로로메탄으로 반응 혼합물을 급냉하고, 혼합물을 혼합;
    viii) 디클로로메탄의 상을 분리;
    ix) 급냉한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출;
    x) 조합시킨 디클로로메탄 상을 희석 중탄산나트륨 용액으로 세척;
    xi) 조합시킨 디클로로메탄 상 용액을 물로 세척;
    을 포함하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서,
    단계 ix) 내지 xi)에 따른 하나 이상의 주기를 포함하는 방법.
  25. 제 12항에 있어서,
    단계 c)에서 부티르산 부분의 선택적 가수분해는 약 4:1의 메탄올과 물의 혼합물로 구성된 일층 시스템 내에서 수행되고, 상기 무기 염기는 10% 내지 30%의 수산화나트륨의 수성 용액인 방법.
  26. 제 25항에 있어서,
    염기 당량과 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트의 당량의 비는 1.1:1 내지 1.4:1인 방법.
  27. 제 25항 또는 26항에 있어서,
    단계 c)에서 부티르산 부분의 선택적 가수분해는 0 내지 40℃의 온도에서 수행되는 방법.
  28. 제 25항 내지 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c)에서 4-니트로옥시부탄-1-올의 정제는 다음 단계:
    xii) 반응 혼합물을 황산으로 중화;
    xiii) 메탄올의 증류;
    xiv) 잔류 수성 용액을 물을 사용하여 수내 약 6% 용액으로 희석하고, 불순물을 함유하는 오일상을 분리;
    xv) 단계 xiv)에서 얻어진 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출;
    xvi) 조합시킨 디클로로메탄상을 중탄산나트륨의 수성 용액으로 세척;
    xvii) 조합시킨 디클로로메탄상을 물로 세척 및 황산나트륨 상에서 건조;
    를 포함하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서,
    단계 xiv)에서 불순물을 함유하는 오일상의 분리는 비극성 용매를 사용하여 하나 이상의 추출 주기에 의해 수행되는 방법.
  30. 제 29항에 있어서,
    비극성 용매는 헥산인 방법.
  31. 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조를 위한 중간체로서의 식(II)
    R-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
    식 중 R은 (C3-C5)-알킬쇄임,
    의 화합물의 용도.
  32. 제 31항에 있어서,
    R은 선상 C3-알킬쇄인 식(II)의 화합물의 용도.
  33. 4-니트로옥시부탄-1-올 부티레이트.
  34. 단계 a) 과량의 1,4-부탄디올을 부티르산과 함께 산촉매 존재하에서 석유 에테르 분획(80/110℃) 또는 n-옥탄 내에서 반응;
    ii) 유기상을 석유 에테르 분획(80/110℃) 또는 n-옥탄으로부터 분리;
    iii) 석유 에테르 분획(80-110℃)으로 유기상을 추출;
    iv) 물 및 디클로로메탄을, 단계 iii)에서 얻어진 유기상에 부가;
    v) 디클로로메탄으로 유기상을 추출;
    vi) 조합시킨 디클로로메탄층을 물로 세척하여 미반응 1,4-부탄디올을 1% 미만까지 제거하고 진공 증발에 의해 디클로로메탄을 제거;
    b) 단계 vi)에서 얻어진 1,4-부탄디올 모노부티레이트를 진한 H2SO4와 진한 HNO3의 니트로화 혼합물로 니트로화, 여기서 진한 H2SO4의 당량과 진한 HNO3의 당량의 비는 8.2:1.1 내지 3:1임;
    vii) 냉수 및 디클로로메탄 또는 냉수/얼음 및 디클로로메탄으로 반응 혼합물을 급냉하고, 혼합물을 혼합;
    viii) 디클로로메탄을 분리;
    ix) 급냉한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출;
    x) 조합시킨 디클로로메탄 상을 희석 중탄산나트륨 용액으로 세척;
    xi) 조합시킨 디클로로메탄 상 용액을 물로 세척;
    를 포함하는 제 33항의 4-니트로옥시부탄-1-올의 제조방법.
  35. 식(V)의 산염화물 유도체를 식(III)의 4-니트로옥시부탄-1-올과 반응시켜,
    M-C(O)Cl + HO-(CH2)4-ONO2
    (V) (III)
    식 중, M은:
    Figure 112009076569837-PCT00010
    Figure 112009076569837-PCT00011
    Figure 112009076569837-PCT00012
    Figure 112009076569837-PCT00013
    를 포함하는 군으로부터 선택됨,
    식(IV)
    M-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (IV)
    식 중, M은 상기한 바와 같음,
    의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    이 방법은 식(III)의 화합물이 제 1항 또는 제 12항 내지 28항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서,
    Figure 112009076569837-PCT00014
    의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일 클로라이드를 제 12항 내지 28항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 식(III)의 4-니트로옥시부탄-1-올과 반응시킴으로써 식(VII)
    Figure 112009076569837-PCT00015
    의 2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로판산 4-니트로옥시부틸 에스테르를 제조하는 방법.
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