JP2010531324A - １，４−ブタンジオールモノナイトレートの製造方法 - Google Patents

１，４−ブタンジオールモノナイトレートの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬的に活性な化合物の高純度なニトロオキシブチルエステルの大量製造のための中間体としての1,4-ブタンジオール モノナイトレートの製造方法に関する。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、NO-放出性化合物の大量製造のための中間体として有用な4-ニトロオキシブタン-1-オールの製造方法に関する。本発明は、前記中間体を用いるNO-放出性NSAIDsの製造方法にも関する。
発明の背景
4-ニトロオキシブタン-1-オールは、ブチル連結基により医薬的に活性な分子に連結した-NO2基を有する化合物である、一酸化窒素 NO-放出性化合物の製造方法におけるキー中間体であり、該製造方法において、4-ニトロオキシブタン-1-オールは、その場で活性化されるかまたはそれらの対応する酸クロライドへの変換によるどちらかでカルボキシ官能基を有する化合物、例えばNSAIDsと反応させて、ニトロオキシブチルエステルを形成する。
NO-放出性化合物のいくつかの例は、(S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオン酸 4-ニトロオキシブチルエステルおよび2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチルエステルである。
一般的に、NSAIDsの4-ニトロオキシブチルエステルは油状物か熱軟化性固体であり、それらは結晶化できないので、これらの化合物の大量の精製は困難であり非常に経費がかかる。それゆえ、これらの化合物の大量製造のために、中間体の純度が、最終生成物の許容される医薬的純度のために最も重要な要件の1つである。特に、本方法は、反応工程の全段階を通して、1,4-ブタンジオール ジナイトレートを減らすためのいかなる機会もなしに行なわれるので、1,4-ブタンジオール ジナイトレートが4-ニトロオキシブチルエステルの製造方法の重大な不純物である。
文献に記載された1,4-ブタンジオールのモノニトロ化反応は、4-ニトロオキシブタン-1-オールと1,4-ブタンジオール ジナイトレートとの混合物を与え、1,4-ブタンジオール ジナイトレートの大量の存在下での4-ニトロオキシブタン-1-オール モノナイトレートの精製は、1,4-ブタンジオール ジナイトレートが潜在的な爆発性化合物であることで潜在的に危険である。
アルキルナイトレートおよび4-ニトロキシブタン-1-オールの異なる製造方法が、先行技術に記載されている。ES 2,073,995は、3-ヒドロキシメチル-3'-メチル-オキセタンおよび3,3'-ビス(ヒドロキシメチル)-オキセタンのアルキルスルホネートまたは4-トルエンスルホネートと金属ナイトレートから、3-ニトラトメチル-3'-メチル-オキセタンおよび3,3'-ビス(ニトラトメチル)-オキセタンの合成を開示している。
WO 04/043898は、「安定化された」硝酸を用いるアルカンジオール モノナイトレートの大量製造方法を記載している。前記の方法による1,4-ブタンジオールのモノニトロ化は、1,4-ブタンジオール モノナイトレート／(1,4-ブタンジオール モノナイトレート＋1,4-ブタンジオールジナイトレート)のパーセント比として表わされる選択性が約70〜75％に等しい選択性で、約30％〜約40％の範囲のモル収率で4-ニトロオキシブタン-1-オールを与える。
前記書類は、1,4-ブタンジオール モノナイトレートの精製に対するいかなる方法も記載していない。
EP 038 862は、ジオール モノナイトレートの製造方法を記載しており、該方法は、ジオールのジニトロ化および続く水素と白金触媒に基づいた還元系を用いるジナイトレートのモノナイトレートへの変換を含む。前記方法の欠点は、ジオール体のナイトレートが潜在的に高爆発性であり、それらが安全に取り扱われかつ処分されなければならないことである。
WO 98/25918は、アルカンジオール モノナイトレートの製造を記載しており、該方法は、アルカンジオールのニトロ化、続いてクロマトグラフィーによるモノナイトレート誘導体の精製を含むか、あるいは粗ニトロ化混合物が最終生成物の製造のために精製することなく用いられる。この方法は、それから作られるその後の生成物の有用な品質を達成するために費用のかかるクロマトグラフィー精製のプロトコルを必要とするので、経済的に実行可能なジオール モノナイトレートの大量製造のためにはあまり適切でない。さらに、低い分子量のアルカンジオール モノおよびジナイトレートは、多くの場合、化学的に不安定であり、それらは潜在的に爆発性であり、したがって、それらは注意して取り扱われなければならない。
親化合物と比較したNO-放出性化合物の特徴は、中でも良好な忍容性および胃腸への副作用の減少である。このことは、特にナプロキセン、ジクロフェナックおよびケトプロフェンのようなNSAIDsのNO-放出性誘導体に当てはまる。
NSAIDsの4-ニトロオキシブチルエステルの異なる製造方法が先行技術に記載されている。WO 94/12463は、NO供与性ジクロフェナックの製造方法を開示している。該方法において、アルキルジハライド誘導体がDNF中でカルボン酸の塩と反応させられる。文献報告にしたがって、反応生成物がアセトニトリル中、AgNO3との反応により最終生成物に変換される。引用方法の欠点は、大量製造のために、AgNO3が高価であることおよび最終生成物の医薬品品質を得るために最終生成物の精製が困難なことである。
WO 95/09831は、(S)-ナプロキセンのナトリウム塩を、4-ブロモブタン-1-オールまたは4-クロロブタン-1-オールと反応させる方法を記載している。次いで、ナプロキセン 4-ヒドロキシブチルエステルがPBr3等の存在下にハロゲン化される。あるいは、ナプロキセンエステルがナトリウム塩誘導体を1,4-ジハロブタンと反応させることにより形成される。次いで、末端ハロゲンを有するエステルを、硝酸銀のようなナイトレート源と反応させる。生成物の良好な収率を達成するためにステキオメトリック(stechiometric)量または過剰な硝酸銀の使用が、(S)-ナプロキセン 4-ニトロオキシブチルエステルの大量製造にとって経済的な不利益を構成する。
WO 01/10814は、光学純度97％の(S)-ナプロキセン 4-ニトロオキシブチルエステルの製造方法を開示している。該方法において、(S)-ナプロキセンの酸ハライドを、無機塩基の存在下、不活性有機溶媒中、1,4-ブタンジオール モノナイトレートと反応させ、(S)-ナプロキセン 4-ニトロオキシブチルエステルを得る。1,4-ブタンジオール モノナイトレートは、前で引用されたWO 01/10814に記載された方法により製造された。
高純度の4-ニトロオキシブタン-1-オールを大量に製造するためのより選択的でより安全な方法に対する必要性がある。
発明の詳細な説明
本発明は、安全な製造条件下、高収率でかつ高純度な4-ニトロオキシブタン-1-オールを工業的製造するための別法を提供する。減少した量の1,4-ブタンジオールを含む1,4-ブタンジオールのモノ-(C4-C6)アルキルエステルのニトロ化、続く4-ニトロオキシブタン-1-オール モノ-(C4-C6)アルキルエステルの酸部分の選択的な開裂により、良好な収率でかつ潜在的に爆発性の1,4-ブタンジオール ジナイトレートが実質的にフリーの4-ニトロオキシブタン-1-オールを製造することができることを見出した。
本発明の目的物は、ニトロ化工程が、1％未満の量の1,4-ブタンジオールを含む式(I)の1,4-ブタンジオール モノエステルを用いて行なわれることを特徴とする、
工程a) 酸性触媒の存在下に、脂肪族無極性溶媒中で、過剰の1,4-ブタンジオールを式R-C(O)OH（ここで、Rは直鎖状または分枝鎖状の(C3-C5)-アルキル鎖、好ましくは、Rは直鎖状のC3アルキル鎖である）と反応させ、続いて式(I)：
RC(O)O-(CH2)4-OH (I)
（ここで、Rは前記で定義されたとおりである）
の1,4-ブタンジオール モノエステルを反応混合物から選択的に分離すること；
工程b) 1,4-ブタンジオール モノエステルを濃H2SO4と濃HNO3との混合物、または硝酸と酢酸もしくは無水酢酸との混合物でニトロ化し、続いて式(II)：
RC(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
（ここで、Rは前記で定義されたとおりである）
の4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルを単離すること；
工程c) 1層系中で無機塩基による化合物(II)のアルキル酸部分を選択的に加水分解し、続いて式(III)：
HO-(CH2)4-ONO2 (III)
の4-ニトロオキシブタン-1-オールを精製すること
を含む4-ニトロオキシブタン-1-オールの製造方法である。
工程a)において、エステル化は3〜5当量の1,4-ブタンジオールで行なわれ、酸触媒はp-トルエンスルホン酸、またはp-トルエンスルホン酸と組み合せたDowex 50 WX2またはAmberlyst 15のような酸イオン交換樹脂を含む群から選択される。酸触媒の量は約0.003当量〜約0.01当量の範囲、好ましくは0.003当量である。酸触媒は、酸性イオン交換樹脂の場合、または再利用される酸性溶液とし、濾過により反応の最後に回収され得る。
工程a)において、脂肪族無極性溶媒は、石油エーテル分留物(80/110℃)、ヘプタン、n-ヘキサン、n-オクタン、ノナン、シクロヘキサン、シクロへプランまたはそれらの混液を含む脂肪族炭化水素の群から選択され、好ましくは石油エーテル(80/110℃)、n-オクタンまたはでノナンである。
エステル化は溶媒の還流温度で行なわれる。
反応の間、形成される水は共沸蒸留により除かれる。
工程a)において、無極性溶媒は、共沸蒸留による水の除去、驚くべきことにエステル化の選択性［すなわち、式RC(O)O-(CH2)4-OC(O)R（ここでRは前記で定義されたとおりである）のジエステルに対する式(I)のモノエステルの割合］およびジエステルの除去において重要な役割を果たす。
工程a)のエステル化反応の変換率は99％より高く、粗混合物中のモノエステル(I)／ジエステルRC(O)O-(CH2)4-OC(O)Rの比率は95％より高い。
反応の最後に、工程a)の反応混合物からの1,4-ブタンジオール モノエステルの選択的分離は、次の工程：
i) 任意に、炭酸水素ナトリウムを添加することにより工程a)の粗溶液を中和すること；
ii) 1,4-ブタンジオール ジエステルを含む無極性溶媒相から有機相を分離すること；
iii) 有機相を無極性溶媒で抽出すること；
iv) 工程iii)で得られる有機相に水、および水-不混和性の塩素化有機溶媒を添加すること、ならびに水-不混和性の塩素化有機溶媒相を分離すること；
v) 1,4-ブタンジオール モノエステルを含む有機相を水-不混和性の塩素化有機溶媒で抽出すること；
vi) 水-不混和性の塩素化有機溶媒を合わせ、水で洗浄して、未反応の1,4-ブタンジオールを1％未満、好ましくは0.5％未満の量まで除去すること
を含む。
1,4-ブタンジオール モノエステルの選択的分離は、工程iii)ならびに工程v)およびvi)による1以上の抽出サイクルからなる。
工程iii)で用いられ得る無極性溶媒は、石油エーテル分留物(80/110℃)、ヘプタン、n-ヘキサン、n-オクタン、ノナン、シクロヘキサン、シクロへプタンまたはそれらの混液を含む群から選択され、好ましくは石油エーテル(80/110℃)またはn-オクタンである。
工程iv)において、1,4-ブタンジオールのモル当たり少なくとも25 mlの水が加えられる。工程iv)およびv)の代表的な水-不混和性の塩素化有機溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンおよびテトラクロロエタンを含む群より選択され、好ましくはジクロロメタンである。
工程vi)において、精製された1,4-ブタンジオール モノエステルは、水-不混和性の塩素化有機溶媒中の溶液として得られ、任意に真空蒸発による揮発性溶媒の除去により単離される。
単離される1,4-ブタンジオール モノエステルは、1％未満の比率の1,4-ブタンジオールを含む。
精製は、バッチでまたは連続的に行なわれ得る。
工程b)において、ニトロ化反応は、標準的な反応容器中でバッチでまたはチューブ反応器中で連続的に行なわれ得る。
好ましくは、ニトロ化は、-10℃に冷却した塩素化溶媒中のニトロ化混合物を同じ塩素化溶媒中の1,4-ブタンジオール モノエステル(I)の溶液とまたは連続工程においてはそのままで接触することにより行なわれる。塩素化溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンおよびテトラクロロエタンを含む群から選択され、好ましくはジクロロメタンである。
濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比は、8.2：1.1〜3：1、好ましくは5.6：1〜3：1の範囲である。バッチニトロ化において、濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比は、好ましくは8.2：1.1である。連続ニトロ化工程において、濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比は、好ましくは5.6：1〜3：1の範囲である。
濃HNO3の当量と1,4-ブタンジオール モノエステルの当量との比は、1：1〜1.6：1の範囲である。
ニトロ化は+5℃より低い反応温度、好ましくは-10℃〜上限+5℃の反応温度で行なわれる。
ニトロ化の最後に、4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルの精製は、次の工程：
vii) 反応混合物を、冷水と有機塩素化溶媒、または冷水と氷および有機塩素化溶媒でクエンチし、該混合物を混合すること；
viii) 有機塩素化溶媒の相を分離すること；
ix) クエンチした混合物を有機塩素化溶媒で抽出すること；
x) 有機塩素化層を合わせ、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄すること；
xi) 塩素化有機層を水で洗浄すること
を含む。
4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルの精製法は、工程ix)からxi)による1以上のサイクルからなる。
クエンチ後の酸濃度は、15％〜約60％の間である。
塩素化溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンおよびテトラクロロエタンを含む群から選択され、好ましくはジクロロメタンである。
4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルは、真空蒸発による塩素化溶媒の除去により単離され得る。
単離された4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルは、化学収率80〜90％で得られ、それは1％未満、好ましくは約0.5％未満の比率の1,4-ブタンジオール ジナイトレートを含み、95〜97％の純度を有する。
工程c)において、式(II)の化合物のアルキル酸部分（RCOOH）の選択的加水分解は、低分子量の脂肪族アルコールと水中の化合物(II)の溶液からなる1層系中で行なわれる。
加水分解反応は、4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルの溶液に塩基の水溶液の少しずつの添加を含む。
低分子量の脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール類またはそれらの混液からなる群から選択され、好ましくは、脂肪族アルコールはメタノールまたはエタノールである。
無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの水溶液を含む群から選択され；好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの溶液である。水溶液中の塩基の濃度は、10％〜30％の水酸化ナトリウムまたは飽和された水酸化リチウムの範囲である。反応を完結するためにわずかに過剰の塩基が必要とされ、塩基の当量と4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルの当量との比は、1.1：1〜1.4：1の範囲である。反応温度は0〜40℃の範囲で変化し得る。反応の最後に、反応混合物のpHは、硫酸、リン酸、塩酸、好ましくは硫酸から選択される無機酸でpH 6〜8のようなほとんど中性状態に調整される。
次いで、アルコール溶媒は、熱的に安全な製造に適合する温度および長時間の加熱を避けて蒸留される。
残留水溶液は、約6％水溶液まで水で希釈され、次いで、油相としての不純物が相分離、任意に遠心分離の使用および／または任意に木炭での濾過により除去される。
任意に、油相としての不純物は、石油エーテル分留物(80/110℃)、ペンタン、n-ヘキサン、ヘプタン、n-オクタンを含む群から選択され、好ましくはn-ヘキサンである無極性溶媒を用いる1以上の抽出サイクルにより除去され得る。
次いで、4-ニトロオキシブタン-1-オールを含む残留溶液は、次の工程：
xii) 水に不混和性の塩素化有機溶媒の中へ4-ニトロオキシブタン-1-オールを抽出すること；
xiii) 塩素化有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄すること；
xiv) 塩素化有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すること
を含む順次の精製法に付される。
4-ニトロオキシブタン-1-オールの精製法は、工程xii)〜xiv)による1以上の抽出サイクルからなる。
工程xii)の水に不混和性の塩素化有機溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンおよびテトラクロロエタンを含む群から選択され、好ましくはジクロロメタンである。
任意に、精製された4-ニトロオキシブタン-1-オールの有機溶液は、約15重量％の濃度まで濃縮され得る。
得られる有機溶液は、高純度、一般的には97％以上の純度の4-ニトロオキシブタン-1-オールと約0.05％〜0.10％のメタノール含有量を含む。
本発明の好ましい態様は、
ニトロ化工程が0.5％〜1％、または好ましくは0.5％未満の1,4-ブタンジオールの量を含む1,4-ブタンジオール モノブチレートを用いて行なわれることを特徴とする、
a) 触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下、石油エーエル分留物(80/110℃)またはn-オクタン中で3〜5当量の1,4-ブタンジオールを酪酸と反応させることおよび式(I')
CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-OH (I')
の1,4-ブタンジオール モノブチレートを選択的に分離すること、
b) CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-OHを濃H2SO4と濃HNO3との混合物でニトロ化し、続いて式(II')
CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-ONO2 (II')
の4-ニトロオキシブチル-1-オール ブチレートを単離すること、
c) 4-ニトロオキシブチル-1-オール ブチレートの酪酸部分を30％水酸化ナトリウム水溶液で選択的に加水分解し、続いて反応混合物の精製により式(III)
HO-(CH2)4-ONO2 (III)
の4-ニトロオキシブタン-1-オールを得ること
を含む4-ニトロオキシブタン-1-オールの製造方法に関する。
工程a)において、酸触媒の量は、0.003当量〜約0.01当量の範囲であり、好ましくは0.003当量である。
エステル化は、溶媒の還流温度で行なわれ、形成される水は共沸蒸留により除かれる。
工程a)において、反応最後で、反応混合物から1,4-ブタンジオール モノブチレートの分離は、次の工程：
i) 任意に、炭酸水素ナトリウム溶液の添加または水の希釈によるだけで、粗溶液を中性化すること；
ii) 石油エーテル分留物(80〜110℃)またはn-オクタン相から有機相を分離すること；
iii) 石油エーテル分留物(80〜110℃)で有機相を抽出すること；
iv) 工程iii)で得られる有機相に水およびジクロロメタンを加え、ジクロロメタン相を分離すること；
v) 有機相をジクロロメタンで抽出すること；
vi) 未反応の1,4-ブタンジオールを0.5％〜1％または好ましくは0.5％未満の量まで除くために、合わせたジクロロメタン層を水で洗浄すること
を含む。
1,4-ブタンジオール モノブチレートの選択的分離は、工程iii)および工程v)〜vi)による1以上の抽出サイクルからなる。好ましくは、選択的分離は、工程iii)およびv)による3つの抽出サイクルからなる。
工程iv)において、1,4-ブタンジオールのモル当たり少なくとも25 mlの水が加えられる。
工程vi)において、精製された1,4-ブタンジオール モノブチレートは、ジクロロメタン中の溶液として得られ、真空蒸発により揮発性溶媒を除去することにより任意に単離され得る。
単離される1,4-ブタンジオール モノブチレートは、1％未満の比率の1,4-ブタンジオールを含み、それは約80％〜90％の化学的収率で得られる。
精製はバッチでまたは連続的に行なわれ得る。
工程b)において、ニトロ化は、-10℃に冷却したジクロロメタン中のニトロ化混合物をジクロロメタン中の1,4-ブタンジオール モノブチレート(I)の溶液とまたは連続工程においてはそのままで接触することにより行なわれる。
濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比は、8.2：1.1〜3：1、好ましくは5.6：1〜3：1の範囲である。バッチニトロ化において、濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比は、好ましくは8.2：1.1である。ニトロ化連続法において、濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比は、好ましくは5.6：1〜3：1の範囲である。
濃HNO3の当量と1,4-ブタンジオール モノエステルの当量との比は、1：1〜1.6：1の範囲である。
ニトロ化は+5℃より低い反応温度、好ましくは-10℃〜上限+5℃の反応温度で行なわれる。
ニトロ化の最後で、4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの精製は、次の工程：
vii) 粗溶液を冷水とジクロロメタン、または冷水／氷とジクロロメタンでクエンチし、該混合物を混合すること；
viii) 4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートを含むジクロロメタン相を分離すること；
ix) クエンチした混合物をジクロロメタンで抽出すること；
x) ジクロロメタン相を合わせ、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄すること；
xi) ジクロロメタン相溶液を合わせ、水で洗浄すること
を含む。
1,4-ブタンジオール ブチレートの精製法は、工程ix)〜xi)による1以上のサイクルからなる。
クエンチ後の酸濃度は、15％〜約60％の間である。
4-ニトロオキシブタン-1-ジオール ブチレートは、真空蒸留によるジクロロメタンの除去により単離され得る。
単離される4-ニトロオキシブタン-1-ジオール ブチレートは、80〜90％の化学収率で得られ、それは95〜97％の化学純度を有する。
工程c)において、4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの酪酸部分の選択的加水分解は、約4：1（MeOH/水）の割合でのメタノールと水との混液からなる1層系中で行なわれる。
選択的加水分解は、メタノール／水中の4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの溶液に塩基の水溶液を少しずつ加えることからなる。
無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの水溶液；好ましくは10％〜30％の水酸化ナトリウム溶液である。塩基の当量と4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの当量との比は、1.1：1である。温度は0〜40℃の範囲で変化し得る。
反応の最後に、4-ニトロオキシブタン-1-オールは、次の工程：
xii) 反応混合物のpHを硫酸でpH 6〜8のようなほとんど中性状態に調整すること；
xiii) メタノールを熱的に安全な製造に適合する温度で、長時間の加熱を避けて蒸留すること；
xiv) 残留水溶液を約6％水溶液まで水で希釈し、次いで不純物を含む油相を相分離、任意に遠心分離の使用、任意に木炭での濾過または任意に石油エーテル分留物(80/110℃)、ペンタン、n-ヘキサン、ヘプタンまたはn-オクタン、好ましくはn-ヘキサンから選択される無極性溶媒を用いる1以上の抽出サイクルにより除くこと；
xv) 工程xiv)で得られる水溶液をジクロロメタンで抽出すること；
xvi) ジクロロメタン相を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄すること；
xvii) ジクロロメタン相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すること
を含む方法により精製される。
4-ニトロオキシブタン-1-オールの精製法は、工程xv)〜xvii)による1以上の抽出サイクルからなる。
任意に、精製された4-ニトロオキシブタン-1-オールの有機溶液は、約15重量％の濃度まで濃縮され得る。
得られる有機溶液は、一般的に97％の化学純度および0.05％未満のメタノール含有量を有する4-ニトロオキシブタン-1-オールを含む。
本発明の方法は、ニトロ化反応の中間体としての1,4-ブタンジオール (C4-C6)-アルキルモノエステルを、工業的観点から有利な収率で得ることを可能にし、それゆえ、1,4-ブタンジオール-(C4-C6)-アルキルモノエステルのニトロ化工程は、1,4-ブタンジオール モノナイトレートと爆発性の1,4-ブタンジオール ジナイトレートを与える当該技術で公知の1,4-ブタンジオールの直接のモノニトロ化より間違いなく危険が少ない。
予測できずに、1,4-ブタンジオールを(C4-C6)-アルキル酸と反応させたとき、抽出により未反応の1,4-ブタンジオールおよび1,4-ブタンジオール ジエステルから1,4-ブタンジオール モノエステルの選択的分離が可能であることを見出した。1,4-ブタンジオールの酢酸またはプロピオン酸でのエステル化は、異なる溶媒での抽出により分離することができない成分の混合物に導く。例えば、1,4-ブタンジオール モノアセテートおよび1,4-ブタンジオールは余りにも類似していて、異なる溶媒での抽出により良好な分離を達成できないし、純粋な1,4-ブタンジオール モノアセテートを得ることができない。
1,4-ブタンジオールの長鎖アルキル酸でのエステル化は、水に可溶なジオールの良好な分離を可能にするが、ジエステルからモノエステルの分離は実行可能ではない。最もよい結果は、エステル化に対して酪酸を用いる1,4-ブタンジオールのモノ-保護化により得られた。
4-ニトロオキシブタン-1-オール (C4-C6)-アルキルモノエステルの(C4-C6)-アルキル酸の選択的加水分解は、標準的な条件で起こり、それは高純度(99％以上)で4-ニトロオキシブタン-1-オールを与える。4-ニトロオキシブタン-1-オールの高純度は、医薬的に許容される純度を有する活性成分の1,4-ブタンジオール モノナイトレート誘導体の工業的な量の製造にとって非常に重要な要素となる；例えば、ナプロキセンの4-ニトロオキシブチルエステルは油状物であり、それゆえ、その純度は1,4-ブタンジオール モノナイトレートのような出発物質の得られる純度に依存する。
本発明のもう１つの目的物は、式(IV)：
M-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (IV)
（式中、Mは以下に示されるとおりである）
のNSAIDsのニトロオキシブチルエステルの製造方法に関し、該方法は、式(V)の酸クロライドを式(III)の4-ニトロオキシブタン-1-オールと反応させる
M-C(O)Cl ＋ HO-(CH2)4-ONO2
(V) (III)
（式中、Mは
Figure 2010531324
Figure 2010531324
Figure 2010531324
 を含む群から選択される）
ことを含む。
該方法は、式(III)の化合物が前記の方法により得られることを特徴とする。
式(V)の酸クロライドは、WO 01/10814に記載された方法を用いるかまたは当該技術で知られた方法により、その対応する酸から製造される。
好ましくは、エステル化は、水不混和性の溶媒中の4-ニトロオキシブタン-1-オールの溶液を、同じ溶媒中の酸クロライド(VI)の溶液に少しずつ加えることにより行なわれる。
エステル化は、約-2〜40℃の範囲の温度で行なわれ、カップリングは、好ましくは40℃または室温で行なわれる。
わずかに過剰の4-ニトロオキシブタン-1-オール、好ましくは1.1当量の4-ニトロオキシブタン-1-オールが用いられる。
水不混和性の溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンおよびテトラクロロエタンを含む群から選択され、好ましくはジクロロメタンである。
反応の最後に、形成されるHClを抽出するために、粗混合物を最初に水で処理し、有機相を分離し、次いで濃縮する。得られる溶液を、次の工程：
xv) 任意に、炭酸カリウム溶液で洗浄すること；
xvi) 水と水酸化カリウムで抽出すること；
xvii) 水で洗浄すること；
xviii) 適当な容積まで溶媒を除去すること；
xix) 塩化ナトリウム水溶液（1％）で洗浄すること；
xx) 水不混和性の溶媒を加え、濾過助剤の存在下に濾過し、任意に乾燥剤で乾燥すること
を含む順次の精製に付す。
精製法は工程xiv)〜xviii)による1以上のサイクルからなる。
精製された4-ニトロオキシブチル-NSAID(IV)は、真空蒸発によって溶媒を除去することにより単離され得る。
任意に、もし式(IV)の化合物が室温で油状物であれば、油状化合物は溶解され、未確定な固体を除くために得られる溶液を濾過し、残余の水を含む揮発性物を蒸留により除去する。
あるいは、もし式(IV)の化合物が室温で固体であれば、それは抽出処理後に結晶化により精製され得る。結晶化は適当な有機溶媒を用いて行なわれ、必要なら逆溶媒が用いられ得る。
適当な乾燥剤は、例えば硫酸ナトリウムのような無水の無機塩である。
本発明のもう１つの態様は、式(Va')：
Figure 2010531324
 の2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパノイルクロライドを4-ニトロオキシブチル-1-オールと反応させることにより、式(VII)：
Figure 2010531324
 の2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパン酸 4-ニトロオキシブチルエステルの製造方法に関し、該方法は4-ニトロオキシブチル-1-オールが前記の方法により得られることを特徴とする。
化合物(Va')の合成は、2〜1.2当量のチオニルクロライドと触媒量のトリエチルアミンを用いて、トルエン中で行なわれ得る。好ましくは、チオニルクロライドの量は1.2当量である。
チオニルクロライドとトリエチルアミンとの比は、1：0.002〜1：0.005（当量／当量）の範囲であり、好ましくは1.2：0.005（当量／当量）であり、より好ましくは1.05：0.005（当量／当量）である。
反応は60℃〜65℃の反応温度で行なわれる。
2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパノイルクロライドは、母液からの結晶化により単離される。
エステル化において、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパノイルクロライドはジクロロメタンに溶解され、その溶液を40℃に加熱し、次いでジクロロメタン中の4-ニトロオキシブタン-1-オールの溶液を1時間で少しずつ加える。得られる溶液を、変換が約90％になるまで、還流下で撹拌する。
過剰の4-ニトロオキシブタン-1-オールは、1.05〜1.1当量の範囲である。
(S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオン酸 4-ニトロオキシブチルエステルの精製法を始める前に、形成されたHClを抽出するために、最初に粗混合物を水で処理し、ジクロロメタン溶液を分離し、次いで濃縮する。得られる溶液を、
工程xviii) 水と水酸化カリウムで抽出すること；
工程xix) 適当な容積の溶液まで溶媒を除去すること：
工程xx) 塩化ナトリウムの溶液（1％）で抽出すること；
工程xxi) ジクロロメタンを加え、濾過助剤の存在下で濾過すること
を含む順次の精製に付す。
精製された4-ニトロオキシブチル 2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパノエートは、真空蒸発によりジクロロメタンを除去することによって単離され、油状化合物を溶解し、得られる溶液を乾燥し、溶媒を蒸留により除去する。
本発明の１つの態様において、4-ニトロオキシブチルエステルの精製法は、工程xviii)による1以上の抽出サイクルよりなり、好ましくは、工程xviii)による抽出サイクルは4回である。
本発明のさらなる態様は、式(II)：
RC(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
（式中、RはC3-C5アルキル鎖である）
の、4-ニトロオキシブタン-1-オールを製造するための中間体としての使用に関する。
本発明のさらなる目的物は、1,4-ブタンジオールが実質的にフリーの、すなわち1,4-ブタンジオールの含有量が1％より低い4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレート、および4-ニトロオキシブタン-1-オールを製造するための中間体としてのその使用である。
本発明の方法のもう１つの利点は、活性成分が1以上の不斉原子を有するとき、式(IV)のニトロオキシブチル誘導体が、出発活性成分の同じ光学純度（エナンチオマーまたはジアステレオマー純度）を有することである。
実施例1
1,4-ブタンジオール モノブチレート（式IIaの化合物）の製造
トルエンスルホン酸一水和物(2.12 g, 11.1 mmol)、酪酸(368 mL, 4.00 mol)、1,4-ブタンジオール(1067 mL, 12.00 mol)およびn-オクタン(750 mL)を、2.5 Lの反応容器中で混合し、得られるエマルジョンを、n-オクタン-水の共沸混合物の共沸蒸留により、形成される水を除去しながら、還流で1時間激しく撹拌した。混合物を室温に冷めるままにし、生成物を含むブタンジオール-層からオクタン-層を分離し、ブタンジオール相を石油エーテル80/110で4回（各抽出に対して300 mL）抽出した。そのようにして得られるブタンジオール-層をジクロロメタンで3回（各抽出に対して500 mL）抽出し、相分離後、ジクロロメタン-層を合わせ、水で4回（各抽出に対して200 mL）洗浄した。蒸留によりジクロロメタンを除去し、70℃のジャケット温度を用いて残渣を乾燥して、クロマトグラフィー純度99.1％（ガスクロマトグラフィー）および水分含量0.27％を有する標記の化合物499 g(78％)を得た。さらなる処理をせずに、これを4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの合成に用いた。
実施例2
4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレート（式IIIaの化合物）の製造
硫酸(96％, 285 mL, 5.13 mol)およびジクロロメタン(100 mL)を混合し、混合物を撹拌して-15℃に冷却した。該混合物に、撹拌下に硝酸(98〜99％, 2.9 mL, 0.069 mol)を加えた。次いで、上記で得られる1,4-ブタンジオール モノブチレート(103 mL, 0.624 mol)と並行して別部の硝酸(98〜99％, 26.0 mL, 0.618 mol)を、内温-5℃未満を維持するような速度で90分かけて加えた。+5℃の内温は、安定性の理由から超えてはならない。添加終了後直ちに、+5℃未満の内温を保って、効果的な撹拌下に、全粗混合物を氷と水の混合物(2.25 kg)に注いだ。撹拌のスイッチを切り、相が分離するままにした。ジクロロメタン-層を保存し、水層をジクロロメタン(400 mL)で抽出した。相分離後、ジクロロメタン-層を合わせ、炭酸水素ナトリウム8％水溶液(150 mL)および水(150 mLずつ)でpH 7〜8まで洗浄した。+40℃未満（熱的安全性の理由で重要）のジャケット温度で真空蒸留によりジクロロメタンを除去し、淡黄色の油状物として標記の化合物98.5 g(収率73％)を得た。GCによる純度は95％であった。
1H NMR (CDCl3) δ 4.50(t, J=6 Hz, 2H), 4.13(t, J=6 Hz, 2H), 2.30(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.72-1.92(m, 4H), 1.67(sext, J=7.4 Hz, 2H), 4.50(t, J=7.4 Hz, 3H)；
13C NMR (CDCl3) δ 173.9, 73.1, 63.6, 36.4, 25.3, 24.0, 18.8, 14.0；
IR 1732(C=O), 1623, 1278 cm-1.
実施例3
4-ニトロオキシブタン-1-オール（化合物Ia）の製造
メタノール(1930 ml)と水(515 ml)の混液に、4-ニトロキシブタン-1-オール ブチレート(1350 g, 95重量％, 6.25 mol)を室温で加えた。撹拌下に水酸化ナトリウム(30％, 911 g, 6.83 mol)を45分間で加え、得られる反応混合物を室温で1時間撹拌し続けた。硫酸(5％, 300 ml)を加え、7〜8のpHにした。真空蒸留（80〜110 mbar, 内温：40〜43℃, ジャケット温度：60〜65℃）により、メタノールを完全に除去した。反応混合物中のメタノール量はGCでチェックされた（結果：4-ニトロオキシブタン-1-オールに対して0.04％）。水性残渣に水(10300 ml)を加え、4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートおよび1,4-ジニトロオキシブタンを除くために、得られる反応混合物をヘキサンで3回(1800 ml, 650 ml, 650 ml)抽出した。洗浄された水層をジクロロメタンで3回(3×5150 ml)抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回(1280 ml)および水で2回(1280 ml, 640 ml)洗浄した。得られる有機層を、標記の化合物の15.3重量％溶液の4000 g(4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートに対する理論量の72.5％)まで濃縮した。GCによる純度は99.7％であった。
実施例4
連続法による4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレート（化合物IIIa）の製造
1,4-ブタンジオール モノブチレートのニトロ化を、ニトロ化剤として混合酸（H2SO4とHNO3）[4-ヒドロキシブチル ブチレートに対して1.5当量のHNO3］を用いる連続法により行なった。混合酸の流量は約10〜12 L/時間および1,4-ブタンジオール モノブチレートの流量は約2.4 kg/時間であった。2つの反応流をスタティックミキサー中で混合し、熱交換器で冷却（滞留時間：約4分）し、次いで水（1,4-ブタンジオール モノブチレートのkg当たり約22 kg）でクエンチした。クエンチされた反応混合物をジクロロメタン（1,4-ブタンジオール モノブチレートのkg当たり2.5 kg）で2回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（1,4-ブタンジオール モノブチレートのkg当たり1.5 L）で1回および水（1,4-ブタンジオール モノブチレートのkg当たり1.5 L）で1回洗浄した。真空下にジクロロメタンを除去後、標記の化合物を黄色の油状物として86％の収率で単離した。GCによる純度は、1,4-ジニトロオキシブタンのレベル約0.45％を有する95〜97％であった。
実施例5
連続法による4-ニトロオキシブタン-1-オールの製造
メタノール(1930 ml)と水(515 ml)の混液に、1,4-ブタンジオール モノブチレート(1350 g, 95重量％, 6.25 mol)を室温で加えた。水酸化ナトリウム(30％, 911 g, 6.83 mol)を撹拌下に45分で加え、得られる反応混合物を室温で1時間撹拌し続けた。硫酸(5％, 300 ml)を加え、7〜8のpHにした。メタノールを真空蒸留（80〜110 mbar, 内温：40〜43℃, ジャケット温度：60〜65℃）により完全に除去した。反応混合物中のメタノール量は、GCでチェックされた（結果：4-ニトロオキシブタン-1-オールに対して0.04％）。水性残渣に水(10300 ml)を加え、4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートおよび1,4-ジニトロオキシブタンを除くために、得られる反応混合物をヘキサンで3回（1800 ml, 650 ml, 650 ml）抽出した。洗浄された水層をジクロロメタンで3回（3×5150 ml）抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回（1280 ml）および水で2回（1280 ml, 640 ml）洗浄した。得られる有機層を、標記の化合物の15.3重量％溶液の4000 g(4-ニトロオキシブチル ブチレートに対する理論量の72.5％)まで濃縮した。GCによる純度は99.7％であった。
比較実施例6および7
4-ヒドロキシブタン-1-オール アセテート（実施例6）および4-ヒドロキシブタン-1-オール プロピオネート（実施例7）の製造
HO(CH2)4OH＋R'COOH（Xa, Xb）＋触媒→R'C(O)O(CH2)4OH（Ia, Ib）＋
R'C(O)O(CH2)4OC(O)R'（XIa, Xib）＋H2O
Ia、XaおよびXIa：R' = CH3-
Ib、XbおよびXIb：R' = CH3CH2-
エステル化が酢酸（R'がCH3-である）で行なわれるとき、一般的に、得られる粗混合物は20％の1,4-ブタンジオール、60％の1,4-ブタンジオール-モノアセテートおよび20％の1,4-ブタンジオール-ジアセテートからなる。1,4-ブタンジオール-モノアセテートは、その極性およびプロトン性のため1,4-ブタンジオール／水の混液から抽出できなかった。これらの困難性のため、粗混合物は減圧下(30〜35 mmHg)、70プレートの実験用(laboratory)カラムで蒸留された。蒸留物は、7％の望まない1,4-ブタンジオール、75％の1,4-ブタンジオール-ジアセテートおよび18％の1,4-ブタンジオール-モノアセテートを含む一定の組成を有していた。蒸留残渣は、蒸留の間に高温で一部分解した1,4-ブタンジオール-モノアセテートで主に構成されていた。
プロピオン酸（R'がCH3CH2-である）で行なわれる同じエステル化は、38％の1,4-ブタンジオール、60％の1,4-ブタンジオール モノプロピオネートおよび2％の1,4-ブタンジオール-ジプロピオネートからなる粗混合物を与えた。蒸留物は次の組成：25％の1,4-ブタンジオール、50％の1,4-ブタンジオール モノプロピオネートおよび25％の1,4-ブタンジオール ジプロピオネートを有し、ただ1つのフラクションだけが、10％の1,4-ブタンジオール、85％の1,4-ブタンジオール-モノプロピオネートおよび10％の1,4-ブタンジオール ジプロピオネートを含む。
粗混合物中および採取されたフラクション中の成分の比率を表1に示す。
Figure 2010531324
実施例6
1,4-ブタンジオール-モノアセテートの製造
石油エーテル(80/110, 500 ml)、酢酸エチル(733 g, 8.32 mol)、1,4-ブタンジオール(500 g, 5.50 mol)およびAmberlyst 15(40 g)を2.5 Lの反応容器中で混合し、得られるエマルジョンを24時間、還流で激しく撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。揮発性溶媒を除去し、20％の1,4-ブタンジオール、60％の4-ヒドロキシブチル アセテートおよび20％の1,4-ブタンジオール-ジアセテートを含む油状残渣(550 ml)を得た。80％変換。
蒸留による1,4-ブタンジオール-モノアセテートのさらなる精製はできなかった。採取された蒸留物は、長期間75％の1,4-ブタンジオール-ジアセテート、18％の1,4-ブタンジオール-モノアセテートおよび7％の1,4-ブタンジオールからなる一定の組成を有していた。蒸留残渣は、35％の1,4-ブタンジオール-ジアセテート、50％の1,4-ブタンジオール-モノアセテートおよび15％の1,4-ブタンジオールを含んでいた。［蒸留条件：70プレートの分取実験用カラム、28〜33 Torr、頭部温度：113〜115℃、内温：144〜145℃、ジャケット温度：170〜190℃］
実施例7
1,4-ブタンジオール-モノプロピオネートの製造
石油エーテル(80/110, 750 ml)、プロピオン酸エチル(890 g, 8.71 mol)、1,4-ブタンジオール(500 g, 5.50 mol)およびDowex 50 WX2(20 g)を2.5 Lの反応容器中で混合し、得られるエマルジョンを24時間、還流で激しく撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。揮発性溶媒を除去し、38％の1,4-ブタンジオール、60％の1,4-ブタンジオール モノプロピオネートおよび2％の1,4-ブタンジオール ジプロピオネートを含む油状残渣(731 g)を得た。62％変換。
粗油状物を真空蒸留［70プレートの分取実験用カラム、28〜30 Torr、頭部温度：119〜121℃、内温：146〜156℃、ジャケット温度：190〜192℃］によりさらに精製した。
粗混合物の蒸留で、25％の1,4-ブタンジオール、50％の1,4-ブタンジオール モノプロピオネートおよび25％の1,4-ブタンジオール ジプロピオネートならびに10％の1,4-ブタンジオール、85％の1,4-ブタンジオール モノプロピオネートおよび10％の1,4-ブタンジオール ジプロピオネートからなる少量のフラクションを得た。
約30 mlの少量のフラクションのみが、標記の化合物の純度＞85％を有して得られた。
1H NMR (CDCl3)
δ = 1.14(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.59-1.78(m, 4H), 1.87(bs, 1H), 2.33(q, J=7.6 Hz, 2H), 3.68(t, J=6.3 Hz, 2H), 4.11(t, J=6.3 Hz, 2H)
実施例8
(S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオニルクロライド（化合物Va'）の製造
(S)-ナプロキセン(化合物Ia, 56 kg, 234 mol)、シクロヘキサン(420 L)およびトリエチルアミン(51 g, 0.50 mol)を800 Lの反応容器に加え、得られる懸濁液を窒素下で撹拌し、内温60℃に加熱した。この後、チオニルクロライド(34.7 kg, 292 mol)とシクロヘキサン(14 L)中のトリエチルアミン(76 g, 0.75 mol)の溶液の並行添加を始め、1.5時間続けた。トリエチルアミンの溶液は、懸濁液の液面下で加えた。添加終了後、反応混合物を内温60℃でさらに30分間撹拌した後HPLCは完全な変換を示した。反応溶液を熱時濾過し、次いで0℃にゆっくりと冷却した。結晶化が約50℃で始まり、0℃に達した後、スラリーをさらに30分間撹拌した後、加圧フィルターを用いて、結晶を濾別した。結晶をシクロヘキサン(75 L)で洗浄し、次いで真空下、40℃で乾燥して、白色の結晶として純粋なVIaの54 kg(89％)を得た。
実施例9
(S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオン酸 4-ニトロオキシブチルエステル（化合物VII）の製造
(S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオニルクロライド(50 g, 0.20 mol)とジクロロメタン(113 mL)を反応容器に加え、得られる懸濁液を窒素下、室温で約10分間撹拌し、その間に固体は溶解した。溶液を内温40℃に加熱し、この温度で4-ニトロオキシブタン-1-オール(ジクロロメタン中の4-ニトロオキシブタン-1-オールの14.6重量％溶液の210 g, 0.231 mol)を約70分間で加えた。添加終了後、反応体をさらに70分間撹拌した後、加熱を止め、水(100 mL)を加えた。
形成された2相系を約6分間撹拌した後、撹拌を止め、さらに7分後に相を分離した。次いで有機層を撹拌し、還流温度に加熱し、それを合計6時間保った。水酸化カリウム(1 g, 0.02 mol)と水(100 mL)を加え、得られる2相系を約20分間撹拌した後、相分離した。この抽出をもう一度繰り返した後、揮発性物を40℃、約700 mbarの蒸留により除去し、澄んだ黄色の残渣を得、残留VIaを除くために水で4回（1回当たり200 mL）洗浄した。得られる有機液相に硫酸ナトリウム(1.5 g)とHarborlite(1.5 g)を加え、得られる混合物を濾過した。固体をジクロロメタン(40 mL)で洗浄し、合わせた有機層を40℃で蒸留乾固して、純粋な化合物(Va)の61.19 g(88％)を得た。特性データはWO 01/10814に記載のデータと合致する。

Claims (36)

  1. 工程a) 酸性触媒の存在下に、脂肪族無極性溶媒中で、過剰の1,4-ブタンジオールを式R-C(O)OH（ここで、Rは直鎖状または分枝鎖状の(C3-C5)-アルキル鎖である）と反応させ、続いて式(I)：
    RC(O)O-(CH2)4-OH (I)
    （ここで、Rは前記で定義されたとおりである）
    の1,4-ブタンジオールモノエステルを反応混合物から選択的に分離すること；
    工程b) RC(O)O-(CH2)4-OH（ここで、Rは前記で定義されたとおりである）を濃H2SO4と濃HNO3との混合物、または硝酸と酢酸もしくは無水酢酸との混合物でニトロ化し、続いて式(II)：
    RC(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
    （ここで、Rは前記で定義されたとおりである）
    の4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルを単離すること；
    工程c) 1層系中で無機塩基による化合物(II)のアルキル酸部分を選択的に加水分解し、続いて式(III)：
    HO-(CH2)4-ONO2 (III)
    の4-ニトロオキシブタン-1-オールを精製すること
    を含む方法において、ニトロ化工程が1％未満の量の1,4-ブタンジオールを含む式(I)の1,4-ブタンジオール モノエステルを用いて行なわれることを特徴とする、4-ニトロオキシブタン-1-オールの製造方法。
  2. 工程a)中のエステル化が、3〜5当量の1,4-ブタンジオールを用いて行なわれる、請求項1に記載の方法。
  3. 酸性触媒が、p-トルエンスルホン酸、またはp-トルエンスルホン酸と組み合せた酸イオン交換樹脂を含む群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
  4. 1,4-ブタンジオールモノエステルの選択的分離が、次の工程：
    ii) 無極性溶媒相から有機相を分離すること；
    iii) 有機相を無極性溶媒で抽出すること；
    iv) 工程iii)で得られる有機相に、水および水-不混和性の塩素化有機溶媒を添加すること、ならびに水-不混和性の塩素化有機溶媒層を分離すること；
    v) 有機相を水-不混和性の塩素化有機溶媒で抽出すること；
    vi) 工程v)およびiv)の水-不混和性の塩素化有機溶媒層を合わせ、水で洗浄して、未反応の1,4-ブタンジオールを1％未満の量まで除去することを含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
  5. 炭酸水素塩溶液の添加または水での希釈により、工程a)の粗溶液を中性化することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
  6. ニトロ化が塩素化溶媒中で行なわれる、請求項1に記載の方法。
  7. ニトロ化が-10℃〜上限+5℃の間の反応温度で行なわれる、請求項5に記載の方法。
  8. 工程b)における4-ニトロオキシブタン-1-オール モノエステルの精製が、次の工程：
    vii) 粗溶液を、冷水と有機塩素化溶媒、または冷水／氷と有機塩素化溶媒でクエンチし、該混合物を混合すること；
    viii) 有機塩素化溶媒の相を分離すること；
    ix) クエンチした混合物を塩素化溶媒で抽出すること；
    x) 有機塩素化溶媒層を合わせ、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄すること；
    xi) 有機塩素化溶媒層を合わせ、水で洗浄すること
    を含む、請求項1に記載の方法。
  9. 工程c)における1層溶媒系が、低分子量の脂肪族アルコールと水との混液である、請求項1に記載の方法。
  10. 無機塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの水溶液からなる群から選択される、請求項1および9のいずれかに記載の方法。
  11. 工程c)において、4-ニトロオキシブタン-1-オールの精製が、次の工程：
    xii) 反応混合物を硫酸で中和すること；
    xiii) 低分子量の脂肪族アルコールを蒸留すること；
    xiv) 残留水溶液を約6％水溶液まで水で希釈すること、および不純物を含む油相を分離すること；
    xv) 水溶液を水に不混和性の有機塩素化溶媒で抽出すること；
    xvi) 有機塩素化溶媒層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄すること；
    xvii) 有機塩素化溶媒層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すること
    を含む、請求項1に記載の方法。
  12. Rが直鎖状のC3-アルキル鎖である、請求項1に記載の方法。
  13. 工程a)における無極性溶媒が、石油エーテル分留物(80/110℃)またはn-オクタンである、請求項12に記載の方法。
  14. 酸性触媒がp-トルエンスルホン酸である、請求項12および13のいずれかに記載の方法。
  15. 酸触媒の量が、約0.003当量〜約0.01当量の範囲である、請求項14に記載の方法。
  16. 工程a)のエステル化が溶媒の還流温度で行なわれる、請求項13〜15のいずれかに記載の方法。
  17. 1,4-ブタンジオール モノブチレートの選択的分離が、次の工程：
    ii) 石油エーエル分留物(80〜110℃)またはn-オクタン相から有機相を分離すること；
    iii) 上記の有機相を石油エーテル分留物(80〜110℃)で抽出すること；
    iv) 工程iii)で得られる有機相に水およびジクロロメタンを加えること；
    v) 有機相をジクロロメタンで抽出すること；
    vi) ジクロロメタン層を合わせ、水で洗浄して、未反応の1,4-ブタンジオールを1％未満の量まで除去すること
    を含む、請求項12〜16のいずれかに記載の方法。
  18. 工程iii)、v)およびvi)に記載の抽出サイクルを1以上含む、請求項17に記載の方法。
  19. 工程b)のニトロ化が、濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比が8.2:1.1〜3:1の範囲にある、濃H2SO4と濃HNO3のニトロ化混合物を用いて、ジクロロメタン中で行なわれる、請求項12に記載の方法。
  20. 濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比が5.6:1〜3:1である、請求項19に記載の方法。
  21. 工程b)において、濃HNO3の当量と1,4-ブタンジオール モノブチレートの当量との比が1:1〜1.6:1の範囲にある、請求項19〜20のいずれかに記載の方法。
  22. ニトロ化が-10℃〜+5℃の間の反応温度で行なわれる、請求項19〜21のいずれかに記載の方法。
  23. 工程b)における4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの精製が、次の工程：
    vii) 粗溶液を冷水とジクロロメタン、または冷水／氷とジクロロメタンでクエンチし、該混合物を混合すること；
    viii) ジクロロメタン相を分離すること；
    ix) クエンチした混合物をジクロロメタンで抽出すること；
    x) ジクロロメタン相を合わせ、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄すること；
    xi) ジクロロメタン相溶液を合わせ、水で洗浄すること
    を含む、請求項19〜22のいずれかに記載の方法。
  24. 工程ix)〜xi)に記載の抽出サイクルを1以上含む、請求項23に記載の方法。
  25. 工程c)における酪酸部分の選択的加水分解が、約4:1の比のメタノールと水からなる1層系中で行なわれ、無機塩基が水酸化ナトリウムの10％〜30％水溶液である、請求項12に記載の方法。
  26. 無機塩基の当量と4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの当量との比が1.1:1〜1.4:1の範囲にある、請求項25に記載の方法。
  27. 工程c)の酪酸部分の選択的加水分解が、0〜40℃の温度で行われる、請求項25〜26のいずれかに記載の方法。
  28. 工程c)において、4-ニトロオキシブタン-1-オールの精製が、次の工程：
    xii) 反応混合物を硫酸で中和すること；
    xiii) メタノールを蒸留すること；
    xiv) 残留水溶液を約6％水溶液まで水で希釈し、不純物を含む油相を分離すること；
    xv) 水溶液をジクロロメタンで抽出すること；
    xvi) ジクロロメタン相を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄すること；
    xvii) ジクロロメタン相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すること
    を含む、請求項25〜27のいずれかに記載の方法。
  29. 工程xiv)における不純物を含む油相の分離が、無極性溶媒を用いる1以上の抽出サイクルにより行なわれる、請求項28に記載の方法。
  30. 無極性溶媒がヘキサンである、請求項29に記載の方法。
  31. 式(II)：
    RC(O)O-(CH2)4-ONO2 (II)
    （ここで、RはC3-C5アルキル鎖である）
    の化合物の、4-ニトロオキシブタン-1-オールを製造するための中間体としての使用。
  32. Rが直鎖状のC3-アルキル鎖である、請求項31に記載の式(II)の化合物の使用。
  33. 4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレート
  34. 次の工程：
    a) 酸性触媒の存在下に、石油エーエル分留物(80/110℃)またはn-オクタン中で、過剰の1,4-ブタンジオールを酪酸と反応させること；
    ii) 石油エーエル分留物(80〜110℃)またはn-オクタン相から有機相を分離すること；
    iii) 有機相を石油エーテル分留物(80〜110℃)で抽出すること；
    iv) 工程iii)で得られる有機相に水およびジクロロメタンを加えること；
    v) 有機相をジクロロメタンで抽出すること；
    vi) ジクロロメタン層を合わせ、水で洗浄して、未反応の1,4-ブタンジオールを1％未満の量まで除き、することおよび真空下に蒸発させて、ジクロロメタンを除去すること；
    b) 工程vi)で得られる1,4-ブタンジオール モノブチレートを、濃H2SO4の当量と濃HNO3の当量との比が8.2:1.1〜3:1の範囲にある濃H2SO4と濃HNO3のニトロ化混合物を用いてニトロ化すること；
    vii) 粗溶液を冷水とジクロロメタン、または冷水／氷とジクロロメタンでクエンチし、該混合物を混合すること；
    viii) ジクロロメタンを分離すること；
    ix) クエンチした混合物をジクロロメタンで抽出すること；
    x) ジクロロメタン相を合わせ、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄すること；
    xi) ジクロロメタン相溶液を合わせ、水で洗浄すること
    を含む、請求項33の4-ニトロオキシブタン-1-オール ブチレートの製造方法。
  35. 式(V)の酸クロライド誘導体を式(III)の4-ニトロオキシブタン-1-オールと反応させる
    M-C(O)Cl ＋ HO-(CH2)4-ONO2
    (V) (III)
    （ここで、Mは、次の：
    Figure 2010531324
    Figure 2010531324
    Figure 2010531324
     を含む群から選択される）
    ことを含む、式(IV)：
    M-C(O)O-(CH2)4-NO2
    (IV)
    （ここで、Mは上記のとおりである）
    の化合物の製造方法において、式(III)の化合物が請求項1または請求項12〜28のいずれかにより製造されることを特徴とする方法。
  36. 式(Va')：
    Figure 2010531324
     の2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパノイルクロライドを請求項12〜28いずれかに従って製造される式(III)の4-ニトロオキシブタン-1-オールと反応させることを含む、式(VII)：
    Figure 2010531324
     の2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパン酸 4-ニトロオキシブチルエステルを製造するための、請求項35に記載の方法。
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