TW201305103A - 製備氯化萘普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）之方法 - Google Patents

製備氯化萘普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）之方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種使用光氣製備氯化2-(6’-甲氧基-2’-萘基)丙酸(氯化萘普生)的方法，以及一種製備由該製備的氯化萘普生衍生而來的酯類和醯胺類的方法。

Description

製備氯化萘普生(naproxen chloride)之方法
本發明涉及一種使用光氣製備氯化2-(6’-甲氧基-2’-萘基)丙酸(氯化萘普生)的方法，以及一種製備因此製得的氯化萘普生衍生而來的酯類和醯胺類的方法。
由2-(6’-甲氧基-2’-萘基)丙酸衍生得到的酯類和醯胺類在既有文獻中是已知的，並且其是有用的防止發炎、疼痛以及發熱的藥物。
美國第4,048,330號專利和WO 2009/000723A專利揭露了使用氯化亞硫醯製備氯化2-(6’-甲氧基-2’-萘基)丙酸的方法，以及由此得到的衍生物。
自從2-(6’-甲氧基-2’-萘基)丙酸的衍生物作為藥物使用以來，高純度是希望且必要的。使用氯化亞硫醯的已知方法製備的產品的分析結果顯示其不純。因此，需要一種提供具有更高純度的產品的改良方法。令人驚訝地，藉由本發明所揭露的方法可解決此問題。
如果沒有其他說明，下面所述之鹵素是指氟、氯、溴或碘；烷基包括直鏈或支鏈烷基。
本發明的目的是一種製備式(Ⅰ)化合物的方法，
其特徵在於，式(Ⅱ)化合物與化合物(PhosA)的反應(A)，
化合物(PhosA)是選自由光氣、雙光氣、三光氣和試劑(A)組成的群組，試劑(A)為一種式(PhosA1)的化合物
式(Ⅱ)的化合物被稱為萘普生，式(Ⅰ)的化合物被稱為氯化萘普生。
該方法既可分別製備式(Ⅰ)化合物的對映異構體，也可製備該對映異構體的外消旋混合物。會生成什麼取決於使用哪種式(Ⅱ)化合物。
較佳地，式(Ⅱ)化合物為一種式(Ⅱ-down)化合物，
較佳地，式(Ⅰ)化合物為一種式(Ⅰ-down)化合物。
較佳地，式(Ⅰ-down)化合物是由使用式(Ⅱ-down)化合物的反應(A)製備的。
式(PhosA1)化合物是一種已知化合物，其由光氣與二甲基甲醯胺反應而製得。
較佳地，化合物(PhosA)是選自由單光氣、雙光氣、三光氣和式(PhoSA1)化合物組成的群組。
化合物(PhosA)和式(Ⅱ)化合物是已知化合物，其能藉由已知方法製備。
較佳地，反應(A)是在催化劑(A)存在的情況下進行的，該催化劑(A)是一種式(Ⅲ)的化合物，
其中，R4與R5為相同或不同的，並且相互獨立地選自由氫和C1~4烷基組成的群組。
更佳地，R4與R5為相同或不同的，且相互獨立地選自C1~4烷基。
進一步較佳地，R4與R5是相同的，且為甲基或乙基。
較佳地，反應(A)的反應時間為5分鐘到24小時，更佳地，為10分鐘到16小時，進一步較佳地，為15分鐘到8小時。
較佳地，該反應(A)是在溶劑(A)中進行的，該溶劑(A)是選自由二氯甲烷、氯苯、甲苯、乙腈、二、四氫呋喃(THF)和乙酸乙酯組成的群組；更佳地，是選自由二氯甲烷、氯苯、甲苯、乙腈、二和乙酸乙酯組成的群組；進一步較佳地，是選自由二氯甲烷、氯苯和乙酸乙酯組成的群組；特別地，溶劑(A)為二氯甲烷。
較佳地，反應(A)是在大氣壓力到15個大氣壓的壓力下進行的。更佳地，反應(A)是在大氣壓力下進行的。
較佳地，反應(A)是在溫度為-10到150℃下進行的，更佳地，是-5到60℃，進一步較佳地，是0到40℃。
較佳地，溶劑(A)的量為式(Ⅱ)化合物重量的0.1到10.0倍，更佳地，為1.0到6.0倍，進一步較佳地，為2.0到4.0倍。
較佳地，所使用的化合物(PhosA)為1.0到6.0莫耳當量，更佳地，為1.0到4.0莫耳當量，進一步較佳地，為1.3到2.0莫耳當量，該莫耳當量是以所使用的式(Ⅱ)化合物的莫耳數計。
如果使用了催化劑(A)，那麼較佳地，所使用的催化劑(A)為0.01到1.50莫耳當量，更佳地，為0.01到1.00莫耳當量，進一步較佳地，為0.02到0.50莫耳當量，該莫耳當量是以所使用的式(Ⅱ)化合物的莫耳數計。
較佳地，式(Ⅰ)化合物是藉由標準流程例如過濾然後乾燥而分離的。
較佳地，在過濾之前，藉由添加一沉澱溶劑至該反應混合物中從而完成沉澱，較佳地，該沉澱溶劑是選自由C5-8烷烴、C1-4烷基C5-8環烷烴及其混合物組成的群組；更佳地，是選自由戊烷、已烷、庚烷、環戊烷、環已烷、環庚烷、C1-4烷基環戊烷、C1-4烷基環已烷、C1-4烷基環庚烷及其混合物組成的群組；其中C1-4烷基較佳為甲基或乙基。
特別地，該沉澱溶劑為正己烷，甲基環己烷或其混合物。
進一步地，本發明的目的在於一種製備式(Ⅳ)化合物的方法，
其中，X為OR1或N(R2)R3；R1為選自由C1-10烷基、苯基和苯甲基組成的群組，且R1是未經取代或由1、2或3個選自由鹵素、C1-4烷氧基和硝基組成群組的取代基所取代；R2和R3為相同或不同的且相互獨立地選自由氫、C1-10烷基、苯基和苯甲基組成的群組，所述的R2和R3相互獨立地未經取代或由1、2或3個選自由鹵素、C1-4烷氧基和硝基組成群組的取代基所取代；其特徵在於兩個步驟，第一個步驟為上面所定義的反應(A)，第二個步驟為式(Ⅰ)化合物與式(Ⅴ)化合物的反應(B)，該式(Ⅰ)的化合物是經由第一個步驟所製備的，
其中，式(Ⅴ)中的X與式(Ⅳ)中的X具有相同的定義，並且兩者是相同的。
較佳地，R1為選自由C1-4烷基、苯基和苯甲基組成的群組，且R1是未經取代或由1或2個選自由氟、氯、溴和C1-2烷氧基組成群組的取代基所取代；較佳地，R2和R3為相同或不同的且相互獨立地選自由氫、C1-4烷基、苯基和苯甲基組成的群組，且R2和R3相互獨立地未經取代或由1或2個選自由氟、氯、溴和C1-2烷氧基組成群組的取代基所取代；更佳地，R1是選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、苯基和苯甲基組成的群組，且R1是未經取代或由1個選自由氟、氯和甲氧基組成群組的取代基所取代；更佳地，R2和R3為相同或不同的且相互獨立地選自由氫、C1-3烷基、苯基和苯甲基組成的群組，且R2和R3是未經取代或由1或2個選自由氟、氯、溴和C1-2烷氧基組成群組的取代基所取代。
進一步較佳地，R1是選自由乙基、3-氯-1-丙基、異丙基和苯甲基組成的群組。
進一步較佳地，R2為氫，且R3為苯甲基；或R2和R3為異丙基。
較佳地，式(Ⅳ)化合物為一種式(Ⅳ-down)化合物，
較佳地，式(Ⅳ-down)化合物是經由在反應流程中的第一個步驟，即在反應(A)中使用式(Ⅱ-down)化合物而製備的。
較佳地，反應(B)的反應時間為5分鐘到30小時，更佳地，為10分鐘到24小時，進一步較佳地，為30分鐘到20小時。
較佳地，反應(B)是在溶劑(B)中進行的，該溶劑(B)是選自由二氯甲烷、氯苯、甲苯、乙腈、二、四氫呋喃(THF)和乙酸乙酯組成的群組；更佳地，為選自由二氯甲烷、氯苯、甲苯、乙腈、二和乙酸乙酯組成的群組；進一步較佳地，為選自由二氯甲烷、氯苯和乙酸乙酯組成的群組；特別地，溶劑(B)為二氯甲烷。
較佳地，該反應(B)是在大氣壓力下進行的。
較佳地，該反應(B)是在溫度為0到200℃下進行的，更佳地，為5到100℃，進一步較佳地，為10到50℃。
較佳地，溶劑(B)的量為式(Ⅱ)化合物重量的0.1到10.0倍，更佳地，為1.0到6.0倍，進一步較佳地，為2.0到4.0倍。
較佳地，所使用的式(Ⅴ)化合物為0.8到5.0莫耳當量，更佳地，為0.9到3.0莫耳當量，進一步較佳地，為1.0到2.0莫耳當量，該莫耳當量是以所使用的式(Ⅱ)化合物的莫耳數計。
式(Ⅴ)化合物是已知化合物，並且能夠藉由已知方法製備。
較佳地，式(Ⅳ)化合物是經由標準流程例如清洗反應混合物，蒸發反應溶劑，然後再乾燥而分離的。較佳地，該反應混合物的清洗是用碳酸鈉水溶液或用水或兩者來完成的。
較佳地，反應(A)與反應(B)是接續完成的，而不將式(Ⅰ)化合物進行分離，較佳地，溶劑(A)與溶劑(B)是相同的。更佳地，反應(A)與反應(B)是在同一反應罐中完成的，並且溶劑(A)與溶劑(B)是相同的。
令人驚訝地，在反應(A)中用化合物(PhosA)代替氯化亞硫醯能提供更高純度，即更少的副產品。從式(Ⅱ)化合物開始一鍋法合成式(Ⅳ)化合物也同樣具有這個優點，且此對於生產藥物上使用的式(Ⅳ)化合物是重要的。用光氣及其衍生物代替氯化亞硫醯亦可以提高產率。
進一步地，當以對映異構(entiomerically)純的式(Ⅱ)化合物作為起始材料使用時，光氣的使用將允許生成對映異構純的式(Ⅰ)和式(Ⅳ)化合物，即無外消旋發生。
實施例
縮寫與原料清單
DCM　二氯甲烷
DMF　二甲基甲醯胺
eq.　相關實施例的各試劑的莫耳當量
NMR　核磁共振
HPLC　高壓液相層析
IPC　在程序控制中
RRT　相對留滯時間：如果沒有其他說明，留滯時間表示相對於各個反應產物
THF　四氫呋喃
所使用的式(Ⅱ-down)化合物符合商業品質
方法描述
高壓液相色層析法1)：轉化率和純度的測定
轉化率(conversion rate)，也稱之為如下文所示的“轉化(conversion)”或“轉化(conv)”，轉化率和純度均在下面的實施例中給出，依據如下方法測定：
Waters Symmetry C18，250×4.6mm，5μm，溫度40℃
流速：0.8mL/min
流動相A：乙腈
流動相B：緩衝液
緩衝液：0.33%(v/v)乙酸-水溶液，用25重量%氫氧化鈉水溶液將pH調至4.0
運行時間：30min
梯度組成：67%流動相A以及33%流動相B
在232nm下檢測
樣品製備
樣品50mg的特定量溶解於50mL乙腈中。
進樣體積為1μL。
高壓液相色層析法2)：對映異構純度的測定
下面實施例給出的光學純度是依據如下方法測定的：
Regis　(S,S)-WHELK-0-1(5μm),100，250×4.6mmI.D.，溫度：25℃
流速：2.0mL/min
溶析液：850mL甲醇和150mL水
運行時間：20min
梯度組成：100%溶析液
在232nm下檢測
樣品製備
取樣品70到90mg之間的特定量，溶於約50mL甲醇中。於1mL上述製備的溶液中，添加19mL溶析液。進樣體積為10μL。
實施例1~22所述的產率是沒有考慮純度的粗產率。實施例23~29所述的產率是在考慮了純度的基礎上計算得出的產率。
LOD-方法(乾燥失重方法)
取過濾後所得的濕的濾餅中的一小部分(1~5g)，在氮氣條件下乾燥過夜。藉此測得之乾燥物含量用來計算該濕的濾餅的乾燥失重。
實施例1
以二氯甲烷(78ml)作為溶劑和二甲基甲醯胺(0.51g,7.0mmol)作為催化劑，在溫度20~25℃，以光氣(25.6g/258.8mmol)作為氯化劑在20分鐘內被添加至式(Ⅱ-down)的化合物(30.5g,132.4mmol)的懸浮液中。該混合物在20~25℃下攪拌1.5小時(轉化率99%)。二氯甲烷在內部溫度為35~40℃下蒸餾直至其最終體積為大約50mL。所得的懸浮液在大約1小時內被冷卻至5~10℃。在該冷卻過程中添加正己烷(252ml)。再次攪拌2小時之後，在氮氣下固體被過濾掉。該過濾物用正己烷清洗(2次，每次32mL)。以LOD-方法計，得到29.1g式(Ⅰ-down)化合物(118mmol)。
產率：89%產率。
純度：99.2%。
對映異構純度：0.5面積%(R)對映異構體(高壓液相色層析法2)。
比較實施例1
確切依所述內容重複WO2009/000723的實施例8。
所得產率為85%。
雜質分佈的對比情況如表1所示。清楚地，本發明的方法具有更高的純度。
表1顯示的是面積百分比，依據高壓液相色層析法1測定。“n.o.”的意思是“未觀察到”。
實施例2
重複實施例1，不同之處見表2所示。
實施例3，4和5
重複實施例1，不同之處見表3所示，，式(Ⅰ-down)化合物未經分離，而是在冷卻至20℃之後以及在添加正已烷之前將反應序列結束。
實施例6，7，8，9，10和11
重複實施例1，不同之處見表4所示。在實施例7和8中，，式(Ⅰ-down)化合物未經分離，而是在冷卻至20~25℃之後以及在添加正已烷之前將反應序列結束。在實施例7中，反應溫度的改變也已在表中給出。
實施例12，13和14
重複實施例1，不同之處見表5所示。在實施例13和14中，，式(Ⅰ-down)化合物未經分離，而是在冷卻至20~25℃之後以及在添加正已烷之前將反應序列結束。
實施例15和16
重複實施例1，不同之處見表6所示。
在實施例16中，，式(Ⅰ-down)化合物未經分離，而是在冷卻至20~25℃之後以及在添加正已烷之前將反應序列結束。
實施例17，18，19和20
重複實施例1，不同之處見表7所示。
在實施例17，18，19和20中，，式(Ⅰ-down)化合物未經分離，而是在冷卻至20~25℃之後以及在添加正已烷之前將反應序列結束。
實施例21
重複實施例1，不同之處見表8所示。
在實施例21中，式(Ⅰ-down)化合物是用甲基環己烷代替正已烷而分離。
實施例22
以二氯甲烷(78ml)作為溶劑和二甲基甲醯胺(0.51g,7.0mmol)作為催化劑，在20℃下，以光氣(25.6g/258.8mmol)作為氯化劑在20分鐘內被添加至式(Ⅱ-down)化合物(30.5g,132.4mmol)的懸浮液中。該混合物在20℃下攪拌3小時(轉化率(1)98%)。二氯甲烷在內部溫度為35~40℃在壓力下蒸餾直至其最終體積為大約50mL。然後加入二氯甲烷(約30mL)，直至其可代替蒸餾所除去的量。該溶液被冷卻至20℃，以及添加正丁醇(13.5g,193.4mmol)。在19h的反應時間後(轉化率(2)99%)，該混合物被冷卻至0~5℃，然後用10%碳酸鈉水溶液清洗(3次，每次100mL)以及用水(100mL)清洗。有機相蒸餾除去，直至乾燥狀態，得到35.5g式(1)化合物(125mmol)。
產率：96%
純度：98.8%。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ=7.68(m,3H),7.40(dd,J=8.5以及1.8 Hz,1H),7.13(m,1H),7.10(d,J=2.4 Hz,1H),4.07(m,2H),3.90(s,3H),3.84(q,J=7.2 Hz,1H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.53(m,2H),1.28(m,2H),0.85(t,J=7.5 Hz,3H)。
實施例23，24和25
重複實施例22，不同之處見表9所示，以製備不同的酯。
實施例23所得的式(2)化合物的核磁共振資料：
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ=7.69(m,2H),7.64(d,J=1.8 Hz,1H),7.38(dd,J=8.5以及1.8 Hz,1H),7.13(m,1H),7.10(d,J=2.5 Hz,1H),4.22(m,2H),3.89(s,3H),3.84(q,J=7.1 Hz,1H),3.43(m,2H),2.00(m,2H),1.57(d,J=7.1 Hz,3H)。
實施例24所得的式(3)化合物的核磁共振資料：
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ=7.69(m,2H),7.66(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=8.6以及1.8 Hz,1H),7.13(m,1H),7.11(d,J=2.5 Hz,1H),5.00(spt,J=6.4 Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(q,J=7.0 Hz,1H),1.55(d,J=7.0 Hz,3H),1.22(d,J=6.4 Hz,3H),1.12(d,J=6.4 Hz,3H)。
實施例25所得的式(4)化合物的核磁共振資料：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.65(m,3H),7.39(dd,J=8.5以及2.0 Hz,1H),7.19-7.29(m,5H),7.12(dd,J=8.8以及2.5 Hz,1H),7.09(d,J=2.5 Hz,1H),5.10(AB系統,J=12.4 Hz,2H),3.89(q,J=7.1 Hz,1H),3.88(s,3H),1.58(d,J=7.1 Hz,3H)。
實施例26
重複實施例22，不同之處見表10所示，以及進一步不同在於冷卻該反應混合物至0~5℃後的清洗操作期間出現懸浮液。該懸浮液經過濾。所得母液中的有機相被蒸發，蒸發後所得固體與經過濾後所得固體混合。該混合固體由式(5)化合物組成。其分析與產率詳見表10。
實施例26所得的式(5)化合物的核磁共振資料：
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ=7.69(m,2H),7.66(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=8.4以及1.8 Hz,1H),7.13(m,1H),7.11(d,J=2.5Hz,1H),4.13(m,2H),3.90(s,3H),3.83(q,J=7.1 Hz,1H),1.57(d,J=7.1 Hz,3H),1.20(t,J=7.1 Hz,3H)。
實施例27
以二氯甲烷(78ml)作為溶劑和二甲基甲醯胺(0.51g,7.0mmol)作為催化劑，在20℃下，以光氣(25.6g/258.8mmol)作為氯化劑在20分鐘內被添加至式(Ⅱ-down)化合物(30.5g,132.4mmol)的懸浮液中。該混合物在20~25℃下攪拌2.5小時(反應時間1)(轉化率(1)98%)。二氯甲烷在內部溫度為35~40℃在壓力下蒸餾直至其最終體積為大約50mL。然後加入二氯甲烷(約30mL)，直至其可替代蒸餾所除去的量。該溶液被冷卻至20℃，以及添加苄胺(28.8g,270mmol)。在攪拌18h(反應時間2)後(轉化率(2)98%)，該混合物被冷卻至0~5℃，然後用10%碳酸鈉水溶液清洗(三次，每次100mL)以及用水(100mL)清洗。有機相蒸餾除去，直至乾燥狀態，得到32.6g式(6)化合物(101mmol)。
產率：76%
純度：96%。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ=7.70(d,J=8.5 Hz,1H),7.67(d,J=9.1 Hz,1H),7.65(d,J=1.8 Hz,1H),7.38(dd,J=8.5以及1.8 Hz,1H),7.23(m,3H),7.13(m,4H),5.13(br. s.,1H),4.37(m,2H),3.90(s,3H),3.72(q,J=7.1 Hz,1H),1.62(d,J=7.1 Hz,3H)。
實施例28
重複實施例27，不同之處見表11所示，進一步不同在於：冷卻至0~5℃後，該混合物用10%碳酸鈉水溶液清洗6次(每次100mL)而不是3次，然後用水清洗2次(每次100mL)而不是1次。
實施例28所得的式(7)化合物的核磁共振資料：
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ=7.68(m,2H),7.59(d,J=1.8 Hz,1H),7.35(dd,J=8.5以及1.8Hz,1H),7.12(m,1H),7.10(d,J=2.5 Hz,1H),4.09(spt,J=6.6Hz,1H),3.93(q,J=6.7 Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(m,1H),1.46(m,6H),1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.13(d,J=6.6Hz,3H),0.52(d,J=6.6 Hz,3H)。

Claims (9)

  1. 一種製備式(1)化合物的方法， 其特徵在於，式(Ⅱ)化合物 與化合物(PhosA)的反應(A)，該化合物(PhosA)是選自由光氣、雙光氣、三光氣和試劑(A)組成的群組，試劑(A)是一種式(PhosA1)的化合物
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式(Ⅱ)化合物是一種式(Ⅱ-down)的化合物
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中化合物(PhosA)是選自由單光氣、雙光氣、三光氣和式(PhosA1)化合物組成的群組。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中反應(A)是在催化劑(A)存在的情況下進行的，該催化劑(A)是一種式(Ⅲ)的化合物， 其中，R4與R5為相同或不同的，並且相互獨立地選自由氫和C1~4烷基組成的群組。
  5. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中該反應(A)是在催化劑(A)存在的情況下進行的，該催化劑(A)是一種式(Ⅲ)的化合物， 其中，R4與R5為相同或不同的，並且相互獨立地選自由氫和C1~4烷基組成的群組。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中反應(A)是在溶劑(A)中進行的，該溶劑(A)是選自由二氯甲烷、氯苯、甲苯、乙腈、二、四氫呋喃和乙酸乙酯組成的群組。
  7. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中該反應(A)是在溶劑(A)中進行的，該溶劑(A)是選自由二氯甲烷、氯苯、甲苯、乙腈、二、四氫呋喃和乙酸乙酯組成的群組。
  8. 一種製備式(Ⅳ)化合物的方法， 其中，X為OR1或N(R2)R3；R1為選自由C1-10烷基、苯基和苯甲基組成的群組，且R1是未經取代或由1、2或3個選自由鹵素、C1-4烷氧基和硝基組成群組的取代基所取代；R2和R3為相同或不同的且相互獨立地選自由氫、C1-10烷基、苯基和苯甲基組成的群組，且R2和R3相互獨立地未經取代或由1、2或3個選自由鹵素、C1-4烷氧基和硝基組成群組的取代基所取代；其特徵在於兩個步驟，第一個步驟為如申請專利範圍第1至7項中一項或多項所定義之反應(A)，第二個步驟為式(Ⅰ)化合物與式(Ⅴ)化合物的反應(B)， 該式(Ⅰ)化合物由該第一個步驟所製備，其中式(Ⅴ)中的X與式(Ⅳ)中的X具有相同的定義，並且兩者是相同的。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中反應(A)與反應(B)是接續完成的，沒有將式(Ⅰ)化合物進行分離。
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