RU2248348C2 - Способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена - Google Patents
Способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2248348C2 RU2248348C2 RU2002102860/04A RU2002102860A RU2248348C2 RU 2248348 C2 RU2248348 C2 RU 2248348C2 RU 2002102860/04 A RU2002102860/04 A RU 2002102860/04A RU 2002102860 A RU2002102860 A RU 2002102860A RU 2248348 C2 RU2248348 C2 RU 2248348C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitroxyalkyl
- naphthyl
- methoxy
- propanoic acid
- enantiomeric excess
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена. Описывается способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, при этом галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-Hal, где A представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO2, где Y является линейным или необязательно разветвленным С2-С5 алкиленом, в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO2, где А и Y такие, как определено выше. Также описывается 4-нитроксибутиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком (S) формы в пределах от 97% до 98%, предпочтительно свыше 98%. Технический результат - разработан новый способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена с повышенным энантиомерным избытком. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (напроксена) с энантиомерным избытком (S) формы, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, в сочетании с высокими выходами, превышающими 75-80%, предпочтительно превышающими 85%.
Из уровня техники хорошо известно, что с фармакологической точки зрения энантиомерная (S) форма является активной формой вышеупомянутого продукта.
Способы синтеза нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты известны из уровня техники. В заявке WO 98/25918 описан способ синтеза нитроксиалкиловых эфиров напроксена, содержащих в алкильной цепи насыщенный остаток С3-C8 циклоалкила. В указанном способе кислота или одно из ее функциональных производных, например хлорангидрид или ангидрид, взаимодействует в инертном органическом растворителе с нитроалкиловым спиртом, содержащим определенный выше остаток циклоалкила. Реакцию проводят в присутствии органического азотистого основания, такого как, например, 4-диметиламинопиридин, морфолин, N-метилморфолин или триэтиламин. Испытания, проведенные Заявителем, показали, что этот способ, известный из уровня техники, не позволяет получать нитроксиалкиловые эфиры напроксена с энантиомерным избытком в пределах 55-80%, только при использовании определенного органического основания, 4-N,N-диметиламинопиридина, получается 94%.
Таким образом существует необходимость получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена с повышенным энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 97%, предпочтительно равным или превышающим 98%.
Объектом настоящего изобретения является способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, отличающийся тем, что галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы А-Наl, где А представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO2, где Y имеет одно из следующих значений:
- линейный или необязательно разветвленный C1-C20, предпочтительно С2-С5, алкилен;
- циклоалкилен, содержащий в кольце от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода, причем указанный циклоалкилен может быть необязательно замещен одним или двумя алкиленами, определенными выше, и/или одним или более алкильными радикалами, содержащими в цепи такое же число атомов углерода, что и определенный выше алкилен;
- ароматический остаток, содержащий в кольце 5 или 6 атомов углерода, причем указанный ароматический остаток может быть необязательно замещен одним или двумя алкиленами, определенными выше, и/или одним или более алкильными радикалами, содержащими в цепи такое же число атомов углерода, что и определенный выше алкилен, или группой -СООН;
причем Т представляет собой алкилен, определенный выше, и р является целым числом, равным нулю или одному, алкилен имеет вышеупомянутое значение, nf является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4; в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO2, где А и Y такие, как определено выше.
Y также может представлять собой комбинацию двух или более упомянутых групп.
Молярное соотношение количества алифатического нитроксиалкилового спирта с количеством галогенангидрида кислоты составляет в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.
Под неорганическими основаниями подразумеваются гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, силикаты, алюмосиликаты щелочных и щелочноземельных металлов или гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты металлов, принадлежащих к группе IIВ, предпочтительно цинка, или к группам IIIа или IVa, предпочтительно олова.
Молярное соотношение количества неорганического основания с количеством галогенангидрида кислоты составляет в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.
Под инертным органическим растворителем в настоящем изобретении подразумеваются ароматические углеводороды, такие как, например, толуол и ксилол, хлорированные или фторированные органические растворители, например дихлорметан, хлорбензол, алифатические сложные эфиры, например эфиры C1-C4 кислот с С1-С5 спиртами, такие как, например, этилацетат и бутилацетат, и т.д.
Количество растворителя не является критичным и, как правило, используют от 1 до 10 объемов, предпочтительно от 2 до 5 объемов, растворителя от массы галогенангидрида кислоты.
Реакцию проводят при температуре в пределах от -20°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 20°С.
По окончании реакции нитроксиалкиловые эфиры 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты выделяют путем добавления к органической фазе воды, разделения фаз и упаривания растворителя. По необходимости можно провести дальнейшую очистку с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с целью повышения чистоты продукта.
Альтернативно соединение можно также очистить при помощи кристаллизации из подходящего растворителя.
Алифатические нитроксилалкиловые спирты можно получить при помощи методов, известных из уровня техники. Смотри, например, Gazetta Chim. It. 1987, 117, 173 и WO 98/25918.
Заявитель неожиданно обнаружил, что при использовании неорганических оснований можно повысить энантиомерный избыток нитроксиалкиловых эфиров напроксена по сравнению со способами, известными из уровня техники, в которых, как было отмечено, используются органические основания, с получением высокого выхода продукта, о чем упоминалось выше.
Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения его объема.
ПРИМЕР 1 (сравнительный)
Получение 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты согласно WO 98/25918
Смесь 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (0,32 г, 1,4 ммоль), 4-N,N-диметиламинопиридина (16 мг, 0,13 ммоль), 4-нитроксибутан-1-ола (0,34 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при температуре в пределах 0°С-5°С добавляют при перемешивании к раствору N,N’-дициклогексилкарбодиимида (0,29 г, 1,4 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, затем упаривают растворитель в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан) с получением 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (0,41 г, 1,19 ммоль), выход 85%, в виде масла. Чистота по ВЭЖХ: 98%.
1H ЯМР (СОСl3) δ (ppm): 1,59 (д, 3Н, J=7,5 Гц); 1,65 (м, 4Н); 3,85 (к, 1Н, J=7,5 Гц); 3,91 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 7,1-7,7 (м, ароматические 8Н).
Энантиомерный избыток: 94%.
ПРИМЕР 2
К раствору 4-нитроксибутан-1-ола (2,0 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до 0°С-5°С, при перемешивании добавляют карбонат калия (3,21 г, 23,2 ммоль).
К смеси добавляют раствор хлорангидрида 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (3,86 г, 15,5 ммоль; энантиомерный избыток 98%) в дихлорметане (22 мл), поддерживая температуру в пределах 10°С-15°С. По окончании добавления температуру повышают и поддерживают ее значение в пределах 15°С-20°С в течение 10 часов, а затем раствор фильтруют. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан) с получением 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (4,4 г, 12,6 ммоль), выход 85%, в виде масла. Чистота по ВЭЖХ:99%.
1H ЯМР (CDCl3) δ (ppm): 1,59 (д, 3Н, J=7,5 Гц); 1,65 (м, 4Н); 3,85 (к, 1Н, J=7,5 Гц); 3,91 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 7,1-7,7 (м, ароматические 8Н).
Энантиомерный избыток: 98%.
ПРИМЕР 3
Пример 2 повторяют, используя в качестве растворителя толуол. Выход нитроксиэфира составляет 76%, чистота по ВЭЖХ >99%. Энантиомерный избыток равен 98%.
ПРИМЕР 4
Пример 2 повторяют, используя в качестве основания карбонат кальция. Получают 4,6 г, или 13,3 ммоль, нитроксиэфира (выход 90%), чистота по ВЭЖХ >99%, Энантиомерный избыток 98%.
ПРИМЕР 5
Пример 2 повторяют, используя в качестве основания алюмосиликат кальция. Получают 4,6 г, или 13,3 ммоль, нитроксиэфира (выход 90%), чистота по ВЭЖХ >99%, Энантиомерный избыток 98%.
ПРИМЕР 6
К раствору 4-нитроксибутан-1-ола (2,0 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до температуры в пределах 0°С-5°С, при перемешивании добавляют карбонат калия (3,21 г, 23,2 ммоль).
К смеси добавляют раствор хлорангидрида 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (3,86 г, 15,5 ммоль; энантиомерный избыток 98%) в дихлорметане (22 мл), поддерживая температуру в пределах 10°С-15°С. По окончании добавления температуру повышают и поддерживают ее значение в пределах 15°С-20°С в течение 10 часов, а затем раствор фильтруют. К раствору добавляют воду (1 мл) и N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Затем органическую фазу отделяют, промывают водой и фильтруют через слой карбоната калия. Растворитель упаривают в вакууме и получают 4,1 г эфира, что эквивалентно 11,8 ммоль (выход 80%), в виде масла. Чистота по ВЭЖХ: 99%, энантиомерный избыток 98%.
ПРИМЕР 7 (сравнительный)
Пример 2 повторяют, используя в качестве основания триэтиламин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 80%.
ПРИМЕР 8 (сравнительный)
Пример 2 повторяют, используя в качестве основания диизопропилэтиламин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 76%.
ПРИМЕР 9 (сравнительный)
Пример 2 повторяют, используя в качестве основания N-метилморфолин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 56%.
Claims (6)
1. Способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, отличающийся тем, что галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы А-Наl, где А представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO2, где Y является линейным или необязательно разветвленным C2-C5 алкиленом, в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO2, где А и Y такие, как определено выше.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение количества алифатического нитроксиалкилового спирта с количеством галогенангидрида кислоты находится в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что неорганическими основаниями являются гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, силикаты, алюмосиликаты щелочных и щелочноземельных металлов или гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты металлов, принадлежащих к группе IIВ, предпочтительно цинка, или к группам IIIa или IVa, предпочтительно олова.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение количества неорганического основания с количеством галогенангидрида кислоты находится в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от -20°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 20°С.
6. 4-нитроксибутиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком (S) формы в пределах 97-98%, предпочтительно свыше 98%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI99A001753 | 1999-08-04 | ||
| IT1999MI001753A IT1313596B1 (it) | 1999-08-04 | 1999-08-04 | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002102860A RU2002102860A (ru) | 2003-09-20 |
| RU2248348C2 true RU2248348C2 (ru) | 2005-03-20 |
Family
ID=11383500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002102860/04A RU2248348C2 (ru) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | Способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6700011B1 (ru) |
| EP (2) | EP1200386B1 (ru) |
| JP (2) | JP4667691B2 (ru) |
| KR (1) | KR100687820B1 (ru) |
| CN (1) | CN1198786C (ru) |
| AT (2) | ATE251109T1 (ru) |
| AU (1) | AU778694B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0012915B1 (ru) |
| CA (1) | CA2380116C (ru) |
| DE (2) | DE60005682T2 (ru) |
| DK (2) | DK1200386T3 (ru) |
| ES (2) | ES2243859T3 (ru) |
| HU (1) | HU227109B1 (ru) |
| IL (1) | IL147639A0 (ru) |
| IT (1) | IT1313596B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02001256A (ru) |
| NO (1) | NO327669B1 (ru) |
| PL (1) | PL200165B1 (ru) |
| PT (2) | PT1200386E (ru) |
| RU (1) | RU2248348C2 (ru) |
| TR (1) | TR200200290T2 (ru) |
| WO (1) | WO2001010814A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200200478B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2560144C2 (ru) * | 2006-02-03 | 2015-08-20 | Никокс Сайенс Ирландия | Выделяющие оксид азота соединения |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002528495A (ja) | 1998-10-30 | 2002-09-03 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法 |
| IL150368A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-12-01 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use |
| JP4092203B2 (ja) | 2000-12-21 | 2008-05-28 | ニトロメッド，インク． | 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法 |
| JP4771659B2 (ja) * | 2001-11-27 | 2011-09-14 | ニコックス・ソシエテ・アノニム | 新規な方法 |
| CA2487414A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| CA2491127A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| JP2005538110A (ja) | 2002-07-29 | 2005-12-15 | ニトロメッド インコーポレーティッド | シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法 |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| ITMI20022409A1 (it) | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Dinamite Dipharma S P A | Procedimento per la purificazione di 1, 4-butandiolo mononitrato. |
| CN100427475C (zh) * | 2006-11-30 | 2008-10-22 | 华南理工大学 | 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
| WO2009000723A1 (en) | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Nicox S.A. | Process for preparing 1,4-butandiol mononitrate |
| WO2009149053A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Naproxcinod process and solid dispersion |
| ITRM20080325A1 (it) * | 2008-06-20 | 2009-12-21 | Nicox Sa | Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato |
| TW201139337A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-16 | Lonza Ag | Process for the production of esters of nitric acid |
| TWI417276B (zh) | 2011-03-01 | 2013-12-01 | Everlight Chem Ind Corp | ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途 |
| WO2014111957A1 (en) | 2013-01-21 | 2014-07-24 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents |
| US11660282B2 (en) | 2020-02-10 | 2023-05-30 | Nicox Sa | Method for treating vaso occlusive crises associated with sickle cell disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992001668A1 (en) * | 1990-07-26 | 1992-02-06 | Italfarmaco S.P.A. | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity |
| US5700947A (en) * | 1993-10-06 | 1997-12-23 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| FR2757159A1 (fr) * | 1996-12-12 | 1998-06-19 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145841A (en) * | 1981-03-05 | 1982-09-09 | Nissan Chem Ind Ltd | L-menthyl naphthylpropionate and its preparation |
| WO1995030641A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| CN1144092A (zh) * | 1995-08-25 | 1997-03-05 | 蔡雄 | 可释放一氧化氮的新型非类固醇类抗炎药、它们的制备方法和用途 |
| WO1997013519A1 (en) * | 1995-10-09 | 1997-04-17 | Russinsky Limited | Esters of cyclooxygenase inhibitors and terpene derivatives as pharmaceutical products |
| IT1276071B1 (it) | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
-
1999
- 1999-08-04 IT IT1999MI001753A patent/IT1313596B1/it active
-
2000
- 2000-07-27 CN CNB008111588A patent/CN1198786C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 DE DE60005682T patent/DE60005682T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 JP JP2001515282A patent/JP4667691B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00951456T patent/ATE251109T1/de active
- 2000-07-27 PT PT00951456T patent/PT1200386E/pt unknown
- 2000-07-27 CA CA2380116A patent/CA2380116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 PL PL353092A patent/PL200165B1/pl unknown
- 2000-07-27 TR TR2002/00290T patent/TR200200290T2/xx unknown
- 2000-07-27 HU HU0202435A patent/HU227109B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AT AT03102132T patent/ATE297372T1/de active
- 2000-07-27 ES ES03102132T patent/ES2243859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 EP EP00951456A patent/EP1200386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 KR KR1020027000946A patent/KR100687820B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 RU RU2002102860/04A patent/RU2248348C2/ru active
- 2000-07-27 AU AU64385/00A patent/AU778694B2/en not_active Ceased
- 2000-07-27 WO PCT/EP2000/007222 patent/WO2001010814A1/en not_active Ceased
- 2000-07-27 DE DE60020753T patent/DE60020753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 DK DK00951456T patent/DK1200386T3/da active
- 2000-07-27 PT PT03102132T patent/PT1384707E/pt unknown
- 2000-07-27 ES ES00951456T patent/ES2208390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 DK DK03102132T patent/DK1384707T3/da active
- 2000-07-27 EP EP03102132A patent/EP1384707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 IL IL14763900A patent/IL147639A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 BR BRPI0012915-1A patent/BRPI0012915B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 US US10/031,412 patent/US6700011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 MX MXPA02001256A patent/MXPA02001256A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-18 ZA ZA200200478A patent/ZA200200478B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020515A patent/NO327669B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-10 ZA ZA200304525A patent/ZA200304525B/xx unknown
- 2003-07-24 US US10/625,558 patent/US7238829B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-30 JP JP2010266860A patent/JP2011042690A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992001668A1 (en) * | 1990-07-26 | 1992-02-06 | Italfarmaco S.P.A. | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity |
| US5700947A (en) * | 1993-10-06 | 1997-12-23 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| FR2757159A1 (fr) * | 1996-12-12 | 1998-06-19 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2560144C2 (ru) * | 2006-02-03 | 2015-08-20 | Никокс Сайенс Ирландия | Выделяющие оксид азота соединения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2248348C2 (ru) | Способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена | |
| KR100695964B1 (ko) | 2-아미노말론산유도체의 제조방법 | |
| RU2742005C2 (ru) | Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов | |
| JP2014201545A (ja) | ２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| US6696591B1 (en) | Process for obtaining (nitroxymethyl)phenyl esters of salicylic acid derivatives | |
| GB2174396A (en) | Cholesterol derivatives | |
| JP3283959B2 (ja) | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 | |
| KR900004908B1 (ko) | 알파-(히드록시)-1,3-옥사티올란 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2003313151A (ja) | 硫黄含有化合物を用いたアルコールの酸化方法 | |
| JPH027583B2 (ru) | ||
| BE891687A (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| PL198843B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-nonylokarbazolu | |
| JPH02273658A (ja) | ２―ニトロ―５―（置換ピリジルオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法 | |
| CN102718695A (zh) | 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150821 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181229 |