FI77017C - Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. - Google Patents

Description

7701 7

Menetelmä fenyylietanoliamiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av fenyletanolaminer Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (5) mukaisten fe-nyylietanoliamiinien valmistamiseksi R1 B - CS - CH2 - »H - C (Cff5)3 (5)

H5 °H

jossa kaavassa R^-, R^ ja R-* ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, klooria tai hydroksiryhmiä.

GB-patenttien 1 199 630, 1 200 866, 1 214 012 sekä julkaisujen EP-A-4835, DE-A-2710997 ja GB-A-2042525 julkiseksi tulemisen myötä ovat lukuisat kaavan (5) mukaiset fenyylieta-noliamiinit tulleet tunnetuiksi, ne ovat herättäneet mielenkiintoa arvokkaiden, farmakodynaamisten, nimittäin sympato-mimeettisten ominaisuuksien takia ja osittain niillä on havaittu olevan terapeuttista käyttöä bronkospasmolyyttisinä aineina.

Tähän mennessä bronkolyyttisinä aineina tunnetuiksi tulleissa kaavan (5) mukaisissa fenyylietanoliamiineissa, joissa fenyylitähde on substituoitu asyloiduilla hydroksiryhmil-lä, ovat asyyliryhmät joko 1-4 C-atomia sisältävien yksinkertaisten rasvahappojen happotähteitä, kuten esimerkiksi ase-tyyli- tai isobutyryylitähde tai myös aroyylitähteitä, kuten erityisesti bentsoyyli-, p-toluoyyli- tai anisoyylitähde. Mikäli jo tunnetut, kaavan (5) mukaiset fenyylietanoliamii-nit sisältävät substituentteina tai substituenttien osaryh-mittyminä alempialifaattisia ryhmiä tai vast, alkyyliryhmiä, on tällöin kysymys erityisesti sellaisista, jotka sisältävät 1-4 C-atomia ja ilmeisesti kysymys on mieluimmin metyylitähteestä ja sulfonyyliryhmän katkaisemassa tapauksessa on sen 2 7701 7 mukaisesti kysymys metaanisulfonyylimetyylitähteestä. Hiili-vetytähteenä ovat edellä mainittujen alempialkyylitähteiden lisäksi erityisen edullisia myös yksinkertaiset aryyli- tai aralkyylitähteet, kuten erityisesti bentsyylitähde.

Mainituissa julkaisuissa esitetyn tekniikan tason mukaisesti tällaiset fenyylietanoliamiinit saadaan eri tavoilla. Siten kuvataan hakemusjulkaisuissa EP-A-4835, DE-A-2710997, DE-A-2413102 ja GB-A-2042525 reaktiosekvenssi, jossa rengas-substituoitu asetofenoni johdannainen muutetaan hapettamalla seleenidioksidilla glyoksyloyylibentseeniksi, josta tuote saadaan reaktiolla kaavan (3) mukaisen amiinin kanssa CH3 H2N - C - R5 (3) CH3 ja suorittamalla lopuksi pelkistys kompleksisella metallihyd-ridillä tai vedyllä sopivan katalysaattorin läsnäollessa. Pelkistysvaiheessa pelkistyy sekä atsometiiniryhmä tai keto-ryhmä .

Erään toisen menetelmän mukaan lähdetään renkaassa vastaavasti substituoidusta fenyyliepoksietaanista, joka muutetaan reaktiolla kaavan (3) mukaisen amiinin kanssa suoraan fenyylietanoliamiiniksi, josta sen jälkeen tarvitsee ainoastaan lohkaista pois rengassubstituenteissa esiintyvät suoja-ryhmät. Teknistä merkitystä on kolmannella menetelmällä, koska lähtöaine saadaan helposti, siinä vastaavasti substi-tuoitu, kaavan (1) mukainen asetofenoni

II

3 7701 7 X1 12-0-1-?; w χ5 o R4 jossa χΐ, X2 ja X2 vastaavat ryhmiä R1, R2 ja R^ tai ne ovat substituentteja, jotka voidaan muuttaa ryhmiksi R^-, R2 tai R^, muutetaan bromaamalla ω-bromiasetofenoniksi, jonka sivu-ketju on - C - CHBr H t O R4 Tätä yhdistettä ei kuitenkaan saa, aminoryhmäksi muuttamista varten, saattaa reagoimaan primäärisen, kaavan (3) mukaisen amiinin kanssa, koska viimeksi mainittu reagoisi ainakin osittain kahden bromiasetofenonimolekyylin kanssa. Tämän takia käytetään typpiatomissa suojaryhmän sisältävää, sekundääristä amiinia ja mieluimmin tähän tarkoitukseen käytetään bent-syyliamiinia, jonka kaava on CH3 HN - C - R5 C6H5CH2 CH3 Lähtemällä saadusta kondensaatiotuotteesta, saadaan riippuen aina rengassubstituenteista ja suojaryhmistä yhden tai useamman pelkistys- tai hydrogenolyysi-vaiheen jälkeen toivottu tuote. Tästä sopivana esimerkkinä on 2-tert.butyyliamino-1-(4-hydroksi-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-etanolin valmistus, joka yhdiste tunnetaan kansainvälisesti lyhennettynä (INN) "Salbutamol", siinä ensin renkaan 3-asemassa oleva metoksi-karbonyylitähde muutetaan toivotuksi oksimetyylitähteeksi, 4 77017 sen jälkeen ketoryhmä pelkistetään karbinoliryhmäksi ja lopuksi typpiatomissa oleva bentsyylisuojaryhmä lohkaistaan hydrogenolyyttisesti katalyyttisellä hydrauksella.

Nyt on keksitty aivan uusi tapa valmistaa kaavan (5) mukaisia yhdisteitä ja lisäksi tähän asti tunnettuihin menetelmiin verrattuna saavutetaan lukuisia yllättäviä menetel-mäteknisiä ja taloudellisia etuja.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan (1) mukainen asetofenoni I1 1 - S - ca3 (1) I5 0 jossa χΐ, ja X^ tarkoittavat vetyä, klooria tai reaktio-olosuhteissa lohkeavilla suojaryhmillä suojattuja hydroksi-ryhmiä, käsittelemällä ainakin kaksinkertaisella molaarisel-la määrällä bromia muutetaan kaavan (2) mukaiseksi ω,ω-dibro-miasetofenoniksi X1 “O- S ' CHBr2 (2) 0 ja tämän annetaan sitten reagoida tert,-butyyliamiinin kanssa, jonka jälkeen reaktiotuotteena muodostunut kaavan (4) mukainen atsometiini 5 7701 7 I1 - C - CH - N - C (CH5)3 (4) X3 0 jossa kaavassa X·*·, X2 ja X^ tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään natriumboorihydridillä tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, ja saatu emäs muutetaan haluttaessa hap-poadditiosuolaksi tai vapautetaan tällaisesta suolasta.

Optisesti aktiivisten isomeerien seoksen muodossa saadut tuotteet voidaan eristää yksittäisiksi isomeereiksi kaikkien optisesti aktiivisten amiinien erottamiseksi tunnettujen menetelmien mukaan.

Pelkistysprosessin suorittaminen voi tapahtua erilaisten menetelmien mukaan. Erityisen edullista on käyttää pelkistykseen natriumboorihydridiä. Pelkistys voidaan kuitenkin suorittaa myös katalyyttisesti hydraamalla, esimerkiksi vedyllä palladium/hiili-katalysaattorin läsnäollessa. Keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan erityisiä etuja silloin, kun erilaisten rengassubstituenttien suojaukseen käytetyt suojaryhmät ja pelkistysmenetelmät valitaan sopivasti niin, että ne sopivat yhteen, jolloin keto- ja atsometiiniryhmien pelkistyksen kanssa samanaikaisesti suojaryhmät lohkaistaan pois tai "väliaikaissubstituentit" χΐ, X2, X^ muutetaan toivotuiksi substituenteiksi tai ja R^. Tapauksesta riippuen parhaiten sopivien suojaryhmien valinnan voi, keksinnön mukaisen menetelmän puitteissa, suorittaa orgaanisiin syn-teeseihin perehtynyt alan ammattimies.

6 77017

Seuraavassa keksintöä kuvataan vielä tarkemmin esimerkeillä:

Esimerkki 1: a) 2-kloori-h),ω-dibromiasetofenonin valmistus

5 Kaava (2): X1 = 2-kloori, X2 ja X^ = H

750 ml:n sulfurointikolvissa liuotetaan 140 g (0,9 moolia) 2-klooriasetofenonia 200 mlraan jääetikkaa. 90 minuutin kuluessa lisätään tipoittain 292 g (1,82 moolia) bromia, lämpötila pidetään 0-10°C:ssa. Lopuksi reaktioseosta hämmenne-10 tään 30 minuuttia 0°C:ssa, jonka jälkeen se kaadetaan 200 g:aan jäitä. Uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kerralla 100 ml:11a kloroformia ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa kokonaan. Jäännöksenä saadaan 290 g 2-kloori-(i),ω-dibromiasetof enonia, joka seistessä kiteytyy. Saanto noin 100 %. Ki-15 teyttämällä uudestaan tolueeni/bentseenistä saadaan sulamis piste 39-41°C. NMR (CDCl3): 6,8 (s. 1 H), 7,3-7,7 (m, 4H).

b) Tulobuteroli-hydrokloridin valmistus

Kaavan (5): =2-kloori, R2 ja R^ = H

4,5 litran sulfurointikolvissa liuotetaan vaiheen a) mukai-20 sesti saatu 290 g (noin 0,9 moolia) 2-kloori-oo,ω-dibromiase- tofenoni 1500 ml:aan dikloorimetaania, jonka jälkeen 5-10°C: ssa lisätään tipoittain 360 g (4,9 moolia) tert.-butyyliamii-nia. Hämmennetään 10-15°C:ssa niin kauan, kunnes kaasukromato-grammissa ei havaita enää lähtöainetta. Sen jälkeen reaktio-25 seos pestään 1 litralla vettä ja orgaaninen faasi erotetaan.

Sen jälkeen orgaanista faasia, joka sisältää muodostuneen, kaavan (4) mukaisen atsometiinin, hämmennetään intensiivisesti 10-20°C:ssa 37,0 g:n (1 moolin) kanssa natrium-boorihydridiä 450 ml:ssa vettä, niin kauan, kunnes kaasukro-30 matogrammista atsometiini on hävinnyt. Faasit erotetaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi uutetaan toistuvasti 1-n suolahapolla. Vesipitoiset faasit yhdistetään ja pH säädetään 7 7701 7 noin 150 ml:11a 30 % natronlipeää arvoon 11-12 ja uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 300 ml :11a isobutyylimetyy-liketonia. Orgaaninen faasi kuivataan ja suodatetaan ja siihen johdetaan kaasumaista kloorivetyä, jonka jälkeen tulo-5 buteroli saostuu hydrokloridin muodossa. Imusuodattamalla saadaan 135 g raakatuotetta, joka kiteytetään uudestaan isobutyylimetyyliketonista.

Saanto: 105 g (0,4 moolia), sul.p. 159-161°C. Tästä tavanomaisten menetelmien mukaan natriumkarbonaatilla vapautet-10 tu emäs sulaa 89-91°C:ssa. Kiteytysemäliuoksesta voidaan saada vielä 21 g hydrokloridia, jonka sul.p. on 156-158°C. Saanto yhteensä 47,7 % laskettuna 2-klooriasetofenonista.

NMR: Atsometiini (CDCl^): 7,9 (s, 1H), 7,0-7,6 (m,4H) 1,2 (s, 9H) 15 Tulobuteroli emäs (CDC13) 7,5-7,8 (m, 1H), 7,0-7,4 (m,3H) 4,8-5,2 (dd, 1 H) 2,2-3,1 (m,2H), 1,0 (s, 9H)

Esimerkki 2: a) m-bentsoyylioksi-u),cj-dibromiasetofenonin valmistus 1 2 3

20 Kaava (2): X = 3-bentsoyylioksi, X ja X = H

750 ml:n sulfurointikolvissa 135,5 g (0,56 moolia) m-bent-soyylioksiasetofenonia liuotetaan 500 ml:aan 98 % etikkahap-poa ja 180 g bromia lisätään. Tällöin lämpötila pidetään alle 15°C. Lisäys kestää noin 2 tuntia. Sen jälkeen seosta 25 hämmennetään vielä 1 tunti ja se kaadetaan seokseen, jossa on 300 g jäitä ja 200 ml kloroformia. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kerran 100 ml: 11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, jonka jälkeen ne haihdutetaan kokonaan. Jäännös, 30 236 g ruskeaa öljyä, hierretään 100 ml:n kanssa etikkahappoa ja pidetään yön yli kylmässä. Erottuneet kiteet imusuoda-tetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 175 g (0,44 moolia) m-bentsoyylioksi-ω,ω-dibromiasetofenonia, jonka sul.p. 60-62°C.

8 7701 7 MR (CDC13) : 7,2-8,4 (m, 9 H) , 6,8 (s, 1 H) .

b) 2-tert.butyyliamino-1-(3-hydroksifenyyli)-etanolin valmistus 1 o 3

Kaava (5): R1 = 3-OH, R ja R = H

5 750 ml:n sulfurointikolvissa 15-25°C:ssa lisätään 115,5 g (0,28 moolia) vaiheen a) mukaisesti saatua m-bentsoyylioksi-ω,ω-dibromiasetofenonia noin 45 minuutin kuluessa annoksittain 400 ml:aan tert.-butyyliamiinia. Hämmennetään 4 tuntia 15-25°C:ssa, imusuodatetaan ja nestemäinen faasi haihdute-10 taan kokonaan pyöröhaihduttimessa. Saadaan 91 g kaavan (4) mukaista atsometiinia, joka liuotetaan 400 mlraan metanolia. Jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään annoksittain noin 1 tunnin kuluessa 13 g natriumboorihydridiä. Hämmennetään 1 tunti, jonka jälkeen pH säädetään laimealla suolahapolla ar-15 voon 1-2. Haihdutetaan uudestaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös uutetaan 50 ml:11a isobutyylimetyyliketonia. Vesipitoisen faasin pH säädetään ammoniakilla arvoon 10 ja uutetaan kaksi kertaa 100 ml:11a isobutyylimetyyliketonia. Haihdutetaan ja saadaan 42,5 g raakaemästä, joka kiteytetään uudes-20 taan 150 ml:sta bentseeniä, jolloin saadaan 38 g 2-tert.-butyyliamino-1-(3-hydroksifenyyli)etanolia, jonka sul.p.

120-122,5°C. Saanto 65 % laskettuna kaavan (2) mukaisesta dibromidista.

NMR (CDC13): 6,5-7,3 (m, 4K), 4,5-4,7 (m, 1H) 25 2,5-2,8 (m, 2H), 1,1 (s, 9H) 5,6-5,9 (leveä, NH, OH, 3H)

Esimerkki 3: a) 3,5-diasetoksi-oo,u)-dibromiasetofenonin valmistus 1 2 3

Kaava (2): X = 3-asetoksi, X = 5-asetoksi, X

30 = H

2,5 litran sulfurointikolvissa 236,2 g (1 mooli) 3,5-diasetoksiasetofenonia 800 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään jäähauteessa 8-10°C:seen, jonka jälkeen 2 tunnin kuluessa lisätään tipoittain 320 g (2 moolia) bromia, ja sen 35 jälkeen reaktioseosta hämmennetään vielä 1 tunnin ajan 10- 9 7701 7 12°C:ssa, samalla kun siihen johdetaan voimakas typpivirta. Seos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa kokonaan ja jäännökseen lisätään 500 ml vedetöntä etanolia. Annetaan kiteytyä yön yli 5°C:ssa, imusuodatetaan ja pestään pienellä määräl-5 lä etanolia. Näin saadaan 275 g (0,7 moolia) 3,5-diasetoksi-ω,ω-dibromiasetofenonia, jonka sul.p. 90-92°C.

NMR <CDC13): 7,5-7,7 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H)

6,6 (s, 1H), 2,3 (s, 6H) . b) Terbutaliinin valmistus 10 Kaava (5): R1 = 3-OH, R2 = 5-OH, R3= H

750 ml:n sulfurointikolvissa 500 ml eetteriä, 70 g (0,18 moolia) vaiheen a) mukaisesti saatua 3,5-diasetoksi-u), ω-di-bromiasetofenonia ja 50 g tert.-butyyliamiinia hämmennetään 5 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen seos ravistellaan 200 ml:n 15 kanssa jäävettä ja vesifaasi erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kokonaan, jolloin saadaan 62 g kaavan (4) mukaista atsometiiniä, jossa X = 5-asetoksi, X3 ja X^ = H ja R3 = CH^.

NMR (CDC13): 7,8-8,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 1H) 20 2,2 (s, 6H), 1,2 (s, 9H)

Atsometiini liuotetaan 200 ml:aan etikkahappoetyylies-teriä ja lisätään 5 g Pd/C-katalysaattoria (5%). Seosta hydrataan 24 tunnin ajan (kunnes vedyn kulutus loppuu) 50°C: ssa ja 15 baarin vetypaineessa. Sen jälkeen katalysaattori 25 suodatetaan pois ja liuotin tislataan pois pyöröhaihduttimessa. Jäännös liuotetaan vesipitoiseen metanoliin ja sen annetaan seistä yön yli. Haihdutetaan kuiviin ja sitkeä öljy hierretään 200 ml:n kanssa eetteriä, jolloin terbutaliini kiteytyy.

30 Saanto: 24,3 g = 60 % laskettuna dibromidista.

NMR (asetoni-dg): 6,1-6,5 (m, 3H), 4,3-4,6 (m, 1H) 2,5-2,8 (m, 2H), 1,1 (s, 9H), noin 4,1 (s, leveä, NH, OH).

Claims (3)

10 7701 7 Patenttivaatimukset;