CN111440078A - 特布他林衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了特布他林衍生物的制备方法，属于化合物制备领域，提供了一种工艺设计合理、产率高、操作过程方便可控的新型药物分子阿考替胺衍生物的合成方法。本发明提供了特布他林3种衍生物的制备方法，所提供的制备方法工艺设计合理、可操作性强、反应条件比较温和、产率高并且可实现工业化生产。本发明制备得到的系列特布他林衍生物对系列特布他林进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，尤其涉及特布他林衍生物的制备方法。
背景技术
特布他林(5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚)结构式为：
具有支气管扩张作用，对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用，用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿和其他伴有支气管痉挛的肺部疾病，对气道β2受体选择性较高，扩张支气管作用与沙丁胺醇相近，对心脏的作用仅为异丙肾上腺素的1/100，尤其适用于伴有高血压、冠心病等心血管疾病的哮喘患者。本品以间羟酚环取代了儿茶酚环，并在乙醇胺侧链上的叔丁基取代氨基的氢原子，由此结构的变化使之不易被COMT、单胺氧化酶或硫酸激酶灭活，作用时间明显延长，成为其最显著特点。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制，杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，而对于特布他林系列衍生物的合成方法尚未见报道。
发明内容
本发明提供了特布他林衍生物的制备方法，解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理、产率高、操作过程方便可控的新型药物分子特布他林系列衍生物的合成方法。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
特布他林衍生物A的制备方法，包括以下步骤：
(1)特布他林原料药经硅烷基保护后得到中间体1，反应温度10℃-60℃，反应时间2-10小时；
(2)中间体1在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃下反应2-7小时得到中间体2，中间体1与碱的当量比为(1:0.9)-(1:2.5)，中间体1与苄基卤化物的当量比为(1:0.9)-(1:2)；
(3)取中间体2溶于溶剂中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应4-8小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯得到衍生物A。
以上所述步骤中，步骤(1)中的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述硅烷保护剂为三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，，特布他林原料药与硅烷保护剂之间的当量比为1:0.9～1:2.5，特布他林原料药与溶剂的质量体积比为1:5～1:15；
步骤(2)中所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃，所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶；
步骤(3)中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氧六环。
特布他林衍生物B的制备方法，包括以下步骤：
(1)原料3在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃反应2-10小时得到中间体4，其中原料3与碱的当量比为(1:2)～(1:4)，原料3与苄基卤化物的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)；
(2)中间体4溶于8-15倍体积的溶剂中，加入吡啶和氯硅烷，在20℃-60℃反应2-4小时得到中间体5；
(3)中间体5经溴化试剂溴化后得到中间体6，中间体5与溴化试剂的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)，反应温度20℃到80℃，反应时间2-10小时，
(4)中间体6在碱作用下和叔丁胺在20℃到110℃下反应2-4小时得到中间体7，其中中间体6与碱的当量比为(1:0.9)～(1:5)，中间体6与叔丁胺的当量比为(1:0.9)～(1:4)；
(5)中间体7经脱保护后得到衍生物B。
以上所述步骤中，步骤(1)中所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃，所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶；
步骤(2)中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷；
步骤(3)中所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，溶剂为乙腈，二氯甲烷或三氯甲烷；
步骤(4)中所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或碳酸钾；
步骤(5)中所述脱保护过程为：取中间体6溶于四氢呋喃中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应2-6小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯后得到衍生物B。
特布他林衍生物C的制备方法，包括以下步骤：
(1)原料8在缩合剂作用下和叔丁胺在20℃～60℃反应4～20小时后得到中间体9，其中原料8与叔丁胺的当量比为(1:0.9)～(1:4)其中原料8与缩合剂的当量比为(1:0.9)～(1:2)；
(2)中间体9在还原剂作用下得到中间体10，其中中间体9与还原剂的当量比为(1:0.9)～(1:3)，反应温度40℃～100℃，反应时间6～15小时；
(3)中间体10脱保护后得到衍生物C；
以上所述步骤中，步骤(1)所述的缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)，HOBT(1-羟基苯并三唑)，EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)或CDI(N,N'-羰基二咪唑)，步骤(1)溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；
步骤(2)中所述的还原剂为硼氢化锂，硼氢化钠，四氢铝锂或硼烷，步骤(2)溶剂为四氢呋喃或二氧六环；
步骤(3)脱保护过程为：取中间体10溶于氢溴酸溶液中，80℃～100℃反应8-10h后浓缩提纯后得到衍生物C。
有益效果：本发明提供了特布他林衍生物的制备方法，工艺设计合理、操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、产物纯度高(经高效液相检测纯度均在98.5％以上)、反应过程可控、环境保护效果好，本发明制备得到的特布他林系列衍生物，对特布他林系列进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据,并且特布他林系列衍生物药理活性好，可开发用于治疗支气管哮喘等，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为本发明特布他林衍生物的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
如图1所示，特布他林衍生物A的制备方法，包括以下步骤：
(1)取特布他林20g溶于200ml乙腈中，加入30g吡啶和54g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到40g中间体1，收率85％；
(2)取20g中间体1溶于二甲基亚砜中，加入10g碳酸氢钠和9g苄氯，40度反应3小时，加入300ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约14g中间体2，收率65％；
(3)取7g中间体2溶于70ml四氢呋喃中，加入20ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应4小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约3g衍生物A，收率89％，纯度99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,2H),δ7.43(d,2H),δ7.30(t,2H),δ7.20(s,1H),δ6.07-6.01(m,3H),δ4.31(s,1H),δ3.92(m,2H),δ3.66(m,1H),δ2.61(m,1H),δ2.52(m,1H).MS:316.3[M-H]+。
实施例2
如图1所示，特布他林衍生物A的制备方法，包括以下步骤：
(1)取特布他林20g溶于200ml二甲基亚砜中，加入30g吡啶和54g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到38g中间体1，收率81％；
(2)取20g中间体1溶于二甲基亚砜中，加入10g碳酸氢钠和9g苄氯，60度反应2小时，加入300ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约15g中间体2，收率61％；
(3)取14g中间体2溶于150ml四氢呋喃中，加入40ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应4小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约6g衍生物A，收率89％，纯度99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,2H),δ7.43(d,2H),δ7.30(t,2H),δ7.20(s,1H),δ6.07-6.01(m,3H),δ4.31(s,1H),δ3.92(m,2H),δ3.66(m,1H),δ2.61(m,1H),δ2.52(m,1H).MS:316.3[M-H]+。
实施例3
如图1所示，特布他林衍生物B的制备方法，包括以下步骤：
(1)取60g原料3溶于500ml乙腈中，加入100g碳酸钾和67g苄溴40度反应3小时，加入600ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约80g中间体4，收率84％；
(2)取55g中间体4溶于550ml乙腈中，加入51g吡啶和51g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到70g中间体5，收率86％；
(3)取70g中间体5溶于700ml乙腈中，加入100gN-溴代丁二酰亚胺，60℃反应4小时后浓缩经柱色谱提纯后得到70g中间体6，收率82％；
(4)取25g中间体6和8.4g叔丁胺溶于200ml乙腈中，回流反应2小时后浓缩得到26g中间体7，直接用于下一步，收率99％；
(5)取12g中间体7溶于100ml四氢呋喃中，加入40ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应4小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约6g衍生物B，收率62％，纯度98.58％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(br,1H),δ8.85(m,1H),δ7.48-7.35(m,5H),δ7.22(s,1H),δ7.07(s,1H),δ5.15(s,2H),δ4.62(br,2H),δ1.34(s,9H).MS:314.2[M-H]+。
实例4
如图1所示，特布他林衍生物B的制备方法，包括以下步骤：
(1)取60g原料3溶于500ml乙腈中，加入100g碳酸钾和67g苄溴20度反应7小时，加入600ml水稀释后用乙酸乙酯萃取后浓缩，经柱色谱提纯后得到约70g中间体4，收率73.5％；
(2)取110g中间体4溶于1000ml乙腈中，加入100g吡啶和100g叔丁基二甲基氯硅烷室温反应两小时后，浓缩后用二氯甲烷稀释后水洗后浓缩得到130g中间体5，收率79.8％；
(3)取70g中间体5溶于700ml乙腈中，加入100g，N-溴代丁二酰亚胺，100度反应2小时后浓缩经柱色谱提纯后得到75g中间体6，收率88％；
(4)取75g中间体6和25g叔丁胺溶于300ml乙腈中，回流反应2小时后浓缩得到78g中间体7，直接用于下一步，收率99％；
(5)取12g中间体7溶于100ml四氢呋喃中，加入40ml浓度为4mol/L的稀盐酸回流反应8小时后用氢氧化钠调pH至7-8后用二氯甲烷萃取后经柱色谱提纯后得到约7g衍生物B，收率72％，纯度98.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(br,1H),δ8.85(m,1H),δ7.48-7.35(m,5H),δ7.22(s,1H),δ7.07(s,1H),δ5.15(s,2H),δ4.62(br,2H),δ1.34(s,9H).MS:314.2[M-H]+。
实施例5
如图1所示，特布他林衍生物C的制备方法，包括以下步骤：
(1)取10g原料8和11g叔丁胺溶于二氯甲烷中加入10g二环己基碳二亚胺室温反应过夜后，水洗后浓缩用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得到10.35g中间体9，收率98％；
(2)取10g中间体9溶于100ml四氢呋喃中，加入5g硼氢化锂回流反应5h后，将反应也倒入100ml冰水混合物中，用二氯甲烷萃取后，浓缩经柱色谱提纯后得到约9g中间体10，收率95％；
(3)取5g中间体10溶于50ml氢溴酸溶液中，100度反应8h后浓缩用乙酸乙酯重结晶提纯后得到4g类白色固体为衍生物C，收率加入90％，纯度98.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,2H),δ8.32(br,2H),δ6.12(s,3H),δ3.01(m,2H),δ2.71(m,2H),δ1.28(s,9H).MS:210.3[M-H]+。
实施例6
如图1所示，特布他林衍生物C的制备方法，包括以下步骤：
(1)取30g原料8和33g叔丁胺溶于二氯甲烷中加入30g二环己基碳二亚胺室温反应过夜后，水洗后浓缩用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得到30g中间体9，收率97％；
(2)取10g中间体9溶于100ml四氢呋喃中，加入5g硼氢化锂回流反应10h后，将反应也倒入100ml冰水混合物中，用二氯甲烷萃取后，浓缩经柱色谱提纯后得到约9.5g中间体10，收率99％；
(3)取10g中间体10溶于100ml氢溴酸溶液中，100℃反应8h后浓缩用乙酸乙酯重结晶提纯后得到8.5g类白色固体为化合物C，收率91％，纯度98.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,2H),δ8.32(br,2H),δ6.12(s,3H),δ3.01(m,2H),δ2.71(m,2H),δ1.28(s,9H).MS:210.3[M-H]+。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)特布他林原料药经硅烷基保护后得到中间体(1)，反应温度10℃-60℃，反应时间2-10小时，特布他林原料药与硅烷保护剂之间的比例为1:0.9～1:2.5，特布他林原料药与溶剂的质量体积比为1:5～1:15；
(2)中间体(1)在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃下反应2-7小时得到中间体(2)，中间体(1)与碱的当量比为(1:0.9)-(1:2.5)，中间体(1)与苄基卤化物的当量比为(1:0.9)-(1:2)；
(3)取中间体(2)溶于溶剂中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应4-8小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯得到衍生物(A)；
合成路线为：
2.根据权利要求1所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述硅烷保护剂为三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，特布他林原料药与溶剂的质量体积比为1:5～1:15。
3.根据权利要求1所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃；所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶。
4.根据权利要求1所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氧六环。
5.特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)原料(3)在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃到80℃下反应2-10小时得到中间体(4)，其中原料(3)与碱的当量比为(1:2)～(1:4)，原料(3)与苄基卤化物的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)；
(2)中间体(4)溶于8-15倍体积的溶剂中，加入吡啶和氯硅烷，20℃-60℃下反应2-4小时得到中间体(5)；
(3)中间体(5)经溴化试剂溴化后得到中间体(6)，中间体(5)与溴化试剂的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)，反应温度20℃到80℃，反应时间2-10小时；
(4)中间体(6)在碱作用下和叔丁胺在20℃-110℃下反应2-4小时得到中间体(7)，其中中间体(6)与碱的当量比为(1:0.9)～(1:5)，中间体(6)与叔丁胺的当量比为(1:0.9)～(1:4)；
(5)中间体(7)经脱保护后得到衍生物(B)；
合成路线为：
6.根据权利要求5所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃，所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶。
7.根据权利要求5所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷；步骤(3)中所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，所述溶剂为乙腈，二氯甲烷或三氯甲烷；步骤(4)中所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或碳酸钾。
8.根据权利要求5所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述脱保护过程为：取中间体(6)溶于四氢呋喃中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应2-6小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯后得到衍生物(B)。
9.特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)原料8在缩合剂作用下和叔丁胺在20℃-60℃反应4-20小时后得到中间体9，其中原料8与叔丁胺的当量比为(1:0.9)～(1:4)其中原料8与缩合剂的当量比为(1:0.9)～(1:2)；
(2)中间体9在还原剂作用下得到中间体10，其中中间体9与还原剂的当量比为(1:0.9)～(1:3)，反应温度40℃～100℃，反应时间6～15小时；
(3)中间体(10)脱保护后得到衍生物(C)；
合成线路为：
10.根据权利要求9所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的缩合剂为DCC，HOBT，EDCI或CDI，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；步骤(2)中所述的还原剂为硼氢化锂，硼氢化钠，四氢铝锂或硼烷，溶剂为四氢呋喃或二氧六环；步骤(3)脱保护过程为：取中间体(10)溶于氢溴酸溶液中，80℃～100℃反应8-10h后浓缩提纯后得到衍生物(C)。
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| GB1199630A (en) * | 1966-10-19 | 1970-07-22 | Draco Lunds Farmacevtiska Akti | Phenylethanolamine Derivatives Effective in the Treatment of Bronchospastic Conditions |
| EP0110202A2 (de) * | 1982-12-01 | 1984-06-13 | Siegfried Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen |
| CN109988121A (zh) * | 2019-04-28 | 2019-07-09 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种阿考替胺衍生物的制备方法 |
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