CN114487167B - 一种测定他汀侧链中杂质的方法 - Google Patents

一种测定他汀侧链中杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物分析检测技术领域，具体涉及一种测定他汀侧链中杂质的方法。该方法先提高仪器进样口的温度，促进待测样品中的化合物STCA热分解完全；同时配合特定的升温程序，降低升温速率，从而促进化合物STCA的分解峰与杂质化合物C3的色谱峰完全分离，可以完美地解决杂质化合物C3残留及供试品化合物STCA分解对检测结果的影响。检测结果显示，在本发明方法条件下供试品化合物STCA中杂质化合物C3的分离度、峰形、重复性、准确度都能满足要求，实用性较强。

Description

一种测定他汀侧链中杂质的方法
技术领域
本发明属于药物分析检测技术领域。更具体地，涉及一种测定他汀侧链中杂质的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)是新一代的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，具有较强的降脂作用，临床主要用于治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常相关性疾病。
他汀侧链化合物2-[(4R，6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-三唑-5-基磺酰基)甲基]-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯(STCA，CAS：380460-37-7)是常规制备瑞舒伐他汀钙的起始物料，用于合成制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]羰基]-噻唑烷氢溴酸盐(2:5)(RSV01，CAS：N/A)。但是在实际生产中发现，原料化合物STCA中存在杂质化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(C3，CAS：154026-94-5)，并且研究发现该杂质化合物C3为疑似毒基，如若残留在瑞舒伐他汀钙产品中，不仅会影响产品的纯度和药效，甚至会造成毒性反应，危害巨大。因此，迫切提要提供一种杂质化合物C3的检测方法，用于监控瑞舒伐他汀钙的生产质量。
目前，《他汀侧链(STCA)质量标准和检验操作规程》中提供了一种杂质化合物C3的检测方法，但是该方法在实际应用中发现，对照溶液中的C3对照品在主峰位置存在残留问题，并且残留较随机，会直接影响检测结果的准确性；另外的，化合物STCA在高温下容易分解产生于杂质化合物C3结构类似的化合物干扰峰，影响杂质化合物C3的分离度；最终导致检测结果不准确。
因此，迫切需要提供一种杂质化合物C3分离度、峰形、重复性、准确度均能满足检测要求，实用性较好的检测方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有杂质化合物C3检测方法对照品有残留，化合物分解类似结构存在干扰，造成检测结果不准确的缺陷和不足，提供一种杂质化合物C3分离度、峰形、重复性、准确度均能满足检测要求，实用性较好的检测方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：一种测定他汀侧链中杂质的方法，其特征在于，采用气相色谱对杂质化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯进行检测，具体包括以下步骤：
制备待测样品溶液和对照品溶液，在以下色谱条件下进样检测：
色谱柱：聚硅氧烷非极性色谱柱；
炉温：初始温度60℃，保持3～5min，以10℃/min的速率升温到220℃，保持10min，以20℃/min的速率升温到250℃，保持5～10min；
进样口温度：280～300℃；模式为分流，分流比为2:1；载气为氮气；
线速度：4.0psi；流速模式：恒压；
检测器温度：280～300℃，氢气:空气:尾吹＝30:300:25。
本发明一种测定他汀侧链中杂质的方法，首先将进样口温度设置为280～300℃的高温，促使待测样品中的化合物STCA热分解完全，同时配合特定的升温程序，降低升温速率，从而促进化合物STCA的分解峰与杂质化合物C3的色谱峰完全分离，可以完美地解决杂质化合物C3残留及供试品化合物STCA分解对检测结果的影响。在本发明方法条件下供试品化合物STCA中杂质化合物C3的分离度、峰形、重复性、准确度都能满足要求，实用性较强。
优选地，所述色谱柱为HP-5色谱柱，规格为30m×0.32mm，0.25μm。
优选地，所述进样口温度为280～290℃。
进一步地，所述进样的进样量为0.8～1.2μL。
更进一步地，所述待测样品中杂质化合物色谱峰和其他色谱峰的分离度不小于1.5。
进一步地，所述制备待测样品溶液和对照品溶液的方法为将待测样品或对照品溶于有机溶剂中，定容，混匀，即得。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述待测样品的浓度为(5～15)mg/mL。
更进一步地，所述检测方法的检测结果要求待测样品中的杂质化合物峰面积平均值不大于对照品中的杂质化合物峰面积平均值。
进一步地，所述检测方法的检测限度为500ppm。
本发明具有以下有益效果：
本发明一种测定他汀侧链中杂质的方法，先提高仪器进样口的温度，促进待测样品中的化合物STCA热分解完全；同时配合特定的升温程序，降低升温速率，从而促进化合物STCA的分解峰与杂质化合物C3的色谱峰完全分离，可以完美地解决杂质化合物C3残留及供试品化合物STCA分解对检测结果的影响。检测结果显示，在本发明方法条件下供试品化合物STCA中杂质化合物C3的分离度、峰形、重复性、准确度都能满足要求，实用性较强。
附图说明
图1为本发明实施例1中空白溶液的气相色谱图。
图2为本发明实施例1中灵敏度溶液的气相色谱图。
图3为本发明实施例1中对照溶液的气相色谱图。
图4为本发明实施例1中供试品溶液的气相色谱图。
图5为本发明对比例1中空白溶液的气相色谱图。
图6为本发明对比例1中对照溶液的气相色谱图。
图7为本发明对比例1中对照溶液后一针空白溶液的气相色谱图。
图8为本发明对比例1中供试品溶液的气相色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1他汀侧链中杂质C3的检测方法
1、实验步骤：
色谱条件参见表1。
表1色谱条件
①空白溶液/稀释剂：四氢呋喃；
②对照储备溶液：称取C3对照品约125mg到50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
③对照溶液(RS)：精密移取对照储备溶液1.0mL至50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
④灵敏度溶液(SEN)：精密移取对照溶液1.0mL至10mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
⑤供试品溶液：称取供试品(2-[(4R，6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-三唑-5-基磺酰基)甲基]-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯)100mg到10mL容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
参考表1色谱条件，待系统平衡后，依次进样空白溶液1～2针、灵敏度溶液1针、对照溶液3针、2份供试品溶液各1针，记录相应色谱图。
2、实验结果：
检测色谱图参见图1～4，数据整理参见表2。
由图可见，本发明方法空白溶液基线平稳，较少杂峰，目标峰处无杂峰影响，即使是C3浓度较小的灵敏度溶液也能有较为明显的响应值，灵敏度高。
表2供试品溶液STCA中C3残留含量检测结果
由表可见，灵敏度溶液色谱图中C3峰的信噪比不小于10对照溶液第一针中C3峰与相邻峰的分离度不小于1.5，连续3针C3峰面积RSD不得超过10.0％，并且C3含量远小于0.5％，在可接受的范围内。因此，所检测的供试品STCA-RD202105501符合规定。
对比例1他汀侧链中杂质C3的检测方法
参考《他汀侧链(STCA)质量标准和检验操作规程》07版(SPC-STCA)6.3.6项下方法进行检测。
1、色谱条件
表3色谱条件
溶液制备：
①空白溶液/稀释剂：四氢呋喃；
②对照储备溶液：称取C3对照品约125mg到50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
③对照溶液：精密移取对照储备溶液1.0mL至50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
④灵敏度溶液：精密移取对照溶液1.0mL至10mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
⑤供试品溶液：称取供试品(2-[(4R，6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-三唑-5-基磺酰基)甲基]-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯)100mg到10mL容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
参考表3色谱条件，待基线平衡后，依次进样空白溶液1～2针、灵敏度溶液1针、对照溶液3针、空白溶液1针、2份供试品溶液各1针，记录相应色谱图。
2、实验结果
检测色谱图参见图5～8，由图可见，原方法中C3存在残留现象，且残留大小及时间波动较大，对检测结果影响较大，采用对照溶液后插空白溶液直至无干扰的做法，既浪费时间及成本，结果有效性也无法完全保证。
实施例2检测方法方法学考察
1、系统适用性
①空白溶液/稀释剂：四氢呋喃；
②对照储备溶液：称取C3对照品约125mg到50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
③对照溶液：精密移取对照储备溶液1.0mL至50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
④灵敏度溶液：精密移取对照溶液1.0mL至10mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
⑤供试品溶液：称取供试品100mg到10mL容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
参考实施例1表1的色谱条件，待系统平衡后，依次进样空白溶液2针、灵敏度溶液1针，对照溶液3针、供试品溶液3针，记录色谱图，按峰面积计算，结果参见表4。
表4系统适用性结果
由表可见，采用本发明方法进行测定，灵敏度溶液色谱图中C3峰的信噪比远大于10；对照溶液第一针中C3峰与相邻峰分离度大于1.5，连续进样3针C3峰面积的RSD仅为0.30％，远小于10.0％；空白溶液或供试品溶液在主峰附近无干扰。
2、专属性
①空白溶液/稀释剂：四氢呋喃；
②对照储备溶液：称取C3对照品约125mg到50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
③对照溶液：精密移取对照储备溶液1.0mL至50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
④供试品溶液：称取供试品100mg到10mL容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
⑤供试品加标溶液：称取供试品100mg到10mL容量瓶中，移取对照储备溶液0.2mL至同一容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
参考实施例1表1的色谱条件，待系统平衡后，依次进样空白溶液2针、对照溶液1针、供试品溶液1针、供试品加标溶液1针，记录色谱图，按峰面积计算，结果参见表5。
表5专属性结果
由表可见，本发明方法空白溶液在主峰附近无干扰，供试品溶液中主峰出峰位置与对照溶液主峰出峰位置一致，完全符合规定。
3、重复性
①空白溶液/稀释剂：四氢呋喃；
②对照储备溶液：称取C3对照品约125mg到50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
③对照溶液：精密移取对照储备溶液1.0mL至50mL容量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
④供试品溶液：称取供试品100mg到10mL容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
⑤供试品加标溶液：称取供试品100mg到10mL容量瓶中，移取对照储备溶液0.2mL至同一容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
参考实施例1表1的色谱条件，待系统平衡后，依次进样空白溶液2针、对照溶液3针、3份供试品溶液各1针、3份供试品加标溶液各1针，记录色谱图，按峰面积计算RSD值和回收率，结果参见表6。
表6重复性结果
由表可见，本发明方法对照溶液、供试品溶液、供试品加标溶液连续进样3针C3峰面积的RSD均远小于10.0％，且回收率均值为102.12％，完全符合规定。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种测定他汀侧链中杂质的方法，其特征在于，采用气相色谱对杂质化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯进行检测，具体包括以下步骤：
制备待测样品溶液和对照品溶液，在以下色谱条件下进样检测：
色谱柱：HP-5色谱柱，规格为30 m × 0.32 mm，0.25 μm；
炉温：初始温度60℃，保持3~5 min，以10℃/min的速率升温到220℃，保持10 min，以20℃/min的速率升温到250℃，保持5~10 min；
进样口温度：280~290℃；模式为分流，分流比为2：1；载气为氮气；
线速度：4.0 psi；流速模式：恒压；
检测器为FID，检测器温度：280~300℃，氢气：空气：尾吹=30:300:25 ml/min；
所述制备待测样品溶液和对照品溶液的方法为将待测样品或对照品溶于四氢呋喃中，定容，混匀，即得；
其中，所述他汀侧链的具体结构如下：
；
所述杂质化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的结构如下：
。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述进样的进样量为0.8~1.2 μL。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述待测样品中杂质化合物色谱峰和其他色谱峰的分离度不小于1.5。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述待测样品的浓度为5~15 mg/mL。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，检测方法的检测结果要求待测样品中的杂质化合物峰面积平均值不大于对照品中的杂质化合物峰面积平均值。
6.根据权利要求1~5任一所述方法，其特征在于，检测方法的检测限度为500 ppm。
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