CN108918700A - 一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，涉及化学分析技术领域，检测步骤如下：将待测样品与3,5‑二硝基苯甲酰氯进行衍生化反应，萃取反应产物，再用正相高效液相色谱分离、紫外检测，即得。本发明基于他汀侧链在紫外检测器上响应很低，采用3,5‑二硝基苯甲酰氯进行衍生化反应，衍生化时间短，能够增加样品的响应度，提高样品的分离度，从而有效分离检测他汀侧链及其对映异构体，灵敏度高、准确、快速，且该方法简单，可广泛用于他汀侧链中他汀侧链的对映异构体的检测与控制。

Description

一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法
技术领域
本发明涉及化学分析技术领域，尤其涉及一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法。
背景技术
他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂，其本身或代谢物结构与HMG-CoA相似，因此可于胆固醇合成的早期阶段竞争性的抑制HMG-CoA还原酶的活性(他汀类药物对此酶的亲和力比HMG-CoA强10000倍)，从而使内源性胆固醇的合成减少，降低血浆中总胆固醇的水平。肝脏是内源性胆固醇合成的主要场所[7](约占总量的70％)，由于肝细胞合成胆固醇减少而阻碍了极低密度脂蛋白的合成和释放；同时，通过自身调节机制，代偿性的增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白受体的数目、活性以及与低密度脂蛋白的亲和力，使血浆中大量的低密度脂蛋白被摄取，经代谢排出体外，进一步降低了血浆低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平。大量临床证据表明他汀类药物可大幅度降血脂，采用他汀类药物治疗临床获益显著：(1)减少主要冠脉事件；(2)减少冠心病死亡率；(3)减少PCI/CABG需求；(4)减少中风；(5)减少总死亡率。
自从1976年第一个他汀类药物——美伐他汀(mevastatin)在霉菌培养液中被分离，他汀类药物已发展至第三代。第一代用发酵法得到，包括洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；第二代为人工合成的消旋体，代表药物为氟伐他汀(fluvastatin)；第三代为人工合成的对映体，有阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。他汀类药物的结构可分为3个部分：一个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类似的的β，δ-二羟基戊酸结构(侧链)；一个与酶变构后产生的疏水性浅沟相结合的疏水性刚性平面结构(主环)；两者之间的连接部分。
以下为几种常见的他汀类药物的结构式。
他汀的合成一般采用主环加侧链的对接汇聚合成路线，CN102311376A公开了一种阿托伐他汀钙的制备工艺，第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(简称ATS-9)与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(简称M-4)，升温反应。CN1687087公开了瑞舒伐他汀及其中间体的制备方法，该方法通过将侧链醛化合物与三苯基磷叶里德试剂化合物进行关键的缩合反应，高产率地制备得到瑞舒伐他汀化合物。因此，侧链的构型直接影响成品的构型。侧链的合成方法在专利文献中被公开，CN1876644A公开了一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法，CN102180862A公开了一种(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法；CN105132477A公开了一种(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的制备方法；CN105503816A公开了一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。但是如何对侧链的异构体构型进行分离检测，尚无报道。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，采用3,5-二硝基苯甲酰氯对样品进行衍生化反应，再用正相高效液相色谱分离、紫外检测，该方法简单、准确，灵敏度高。
本发明提出的一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，所述他汀侧链的结构如式(Ⅰ)所示，检测步骤如下：将待测样品与3,5-二硝基苯甲酰氯进行衍生化反应，萃取反应产物，再用正相高效液相色谱分离、紫外检测，即得；
其中，R1、R2、R3相同或不相同，独立选自C1-C4烷基。
优选地，所述待测样品和3,5-二硝基苯甲酰氯的质量比为1：7-9。
优选地，所述衍生化反应是以二氯甲烷-三乙胺-二甲氨基吡啶为反应体系。
优选地，所述二氯甲烷-三乙胺-二甲氨基吡啶的体积质量比mL/mL/mg为9.4：0.5：5。
优选地，所述3,5-二硝基苯甲酰氯在反应体系中的浓度为4-5mg/mL。
优选地，所述衍生化反应的温度为40-60℃，反应时间为5-20min。
优选地，采用0.5mol/L的氢氧化钠溶液萃取。
优选地，所述液相色谱分离条件如下：色谱柱：填充剂为直链淀粉-三[3,5二甲苯基氨基甲酸酯]；柱温：30℃；流动相：体积比为90:8:2的正己烷、无水乙醇、异丙醇的混合液；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。
优选地，紫外检测器检测波长为：225-235nm。
优选地，步骤如下：将待测样品用二氯甲烷溶解，加入三乙胺、3,5-二硝基苯甲酰氯、二甲氨基吡啶，水浴反应，冷却至室温，加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液萃取，取下层溶液，水浴蒸干，将残渣用流动相溶解，采用液相色谱分离、紫外检测器检测，计算含量，即得。
有益效果：本发明基于他汀侧链在紫外检测器上响应很低，采用3,5-二硝基苯甲酰氯进行衍生化反应，衍生化时间短，能够增加样品的响应度，提高样品的分离度，从而有效分离检测他汀侧链及其对映异构体，灵敏度高、准确、快速，该方法简单，专属性良好，对映异构体杂质的最低检测限可达0.04μg/mL，可广泛用于他汀侧链中他汀侧链的对映异构体的检测与控制。
附图说明
图1为本发明实施例1中侧链Ⅰ样品、衍生化空白、对映异构体的色谱对比图；
图2为本发明实施例1中侧链Ⅰ对映异构体的紫外吸收光谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
侧链Ⅰ常用作瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀等的侧链，有四种异构体，结构如下，Ⅰa(侧链)与Ⅰb互为对映异构体，Ⅰc与Ⅰd为Ⅰa的差向异构体，Ⅰa构型为他汀合成中侧链所需要的构型，其余三种一般认为是杂质。侧链中的杂质直接影响最终成品原料的对映异构体和差向异构体的杂质，有必要对其控制，首先需要灵敏准确的分析方法。根据其结构式，为醇，四种异构体在紫外检测器上响应很低，难以检测。
从结构式可以看出，待测样品为侧链醇，其在紫外检测器上响应很低，可通过衍生化法增加样品的响应，同时提高分离度。
1.侧链Ⅰ分析方法
(1)色谱条件
液相色谱仪：10A高效液相色谱仪(日本岛津公司)、LC solution数据工作站；
色谱柱：以直链淀粉-三[3,5二甲苯基氨基甲酸酯]为填充剂(AD-H 250×4.6mm，大赛璐手性色谱柱)；
柱温：30℃；
流动相：正己烷：无水乙醇：异丙醇(90:8:2)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：230nm。
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
(2)衍生化实验
实验方法：取侧链Ⅰ样品约5mg，加入二氯甲烷8.5mL溶解后，加入三乙胺0.5mL、3,5-二硝基苯甲酰氯溶液(浓度为50mg/mL，溶剂为二氯甲烷)0.8mL及二甲氨基吡啶溶液(浓度为50mg/mL，溶剂为二氯甲烷)0.1mL，40℃水浴中反应10min。冷却至室温，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液5.0mL萃取，取下层溶液于蒸发皿中，水浴蒸干，残渣用流动相溶解后转移至25mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，即得衍生化供试液。同法配制衍生化空白溶液和对映异构体衍生化定位溶液。精密量取各溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按面积归一化法计算对映异构体含量。
衍生化反应原理如下：
为确保衍生化反应快速进行同时避免产物降解，对衍生化反应的温度和时间进行比较，以峰面积除以浓度得响应因子，以响应因子为指标评估衍生化参数的影响，结果见表1。
表1 衍生化反应的反应温度和反应时间的影响
从表1中可以看出，上述各反应温度和反应时间条件下，侧链Ⅰ样品的响应因子无明显差别，说明侧链Ⅰ样品均已衍生化完全，确定中间条件40℃水浴，反应10min为本品衍生化的反应条件。
2.专属性
试验方法：取侧链Ⅰ样品及对映异构体适量，按“侧链Ⅰ分析方法”，配制衍生化空白溶液、侧链Ⅰ样品供试液和对映异构体衍生化物定位溶液，分别取20μL注入液相色谱仪。
试验结果：见附图1。
试验结论：从图1中可以看出，衍生化空白对主成分及对映异构体的峰无干扰；主成分与对映异构体峰能相互分离，专属性较好。
3.最大吸收波长
杂质研究监测波长一般全用其最大吸收波长，对侧链Ⅰ对映异构体的衍生化物进行波长扫描，确定最大吸收波长。
取侧链Ⅰ对映异构体适量，“侧链Ⅰ分析方法”，配制供试液，取20μL注入液相色谱仪，在线扫描紫外光谱图，结果见图2。
由图2中在线扫描图谱可知，对映异构体衍生化物在230nm处有最大吸收波长，选定230nm为侧链Ⅰ对映异构体的检测波长。
4.检测限
取侧链Ⅰ对映异构体适量，按“侧链Ⅰ分析方法”，配制供试液，并用流动相稀释成一系列浓度，分别取20μL注入液相色谱仪。以S/N约为3的浓度作为最低检测限浓度。
表2 侧链Ⅰ对映异构体的检测限结果
由表2中可知，采用0.2mg/mL的供试液浓度，可检出浓度为0.02％的对映异构体。
5.溶液稳定性
取侧链Ⅰ样品适量，“侧链Ⅰ分析方法”，配制供试液，室温放置，分别在0h、2h、4h取供试液20μL注入液相色谱仪，记录峰面积，考察供试液稳定性。试验结果见下表3。
表3 侧链Ⅰ的检测稳定性结果
时间 0h 2h 4h RSD％
峰面积 13839556 13903448 13933308 0.34
有结果可知，主峰峰面积RSD为0.34％＜2.0％，供试液室温条件下放置4h内稳定。
6.样品测定
试验方法：取侧链Ⅰ样品及对映异构体适量，“侧链Ⅰ分析方法”，配制衍生化空白溶液、侧链Ⅰ样品供试液和对映异构体衍生化物定位溶液，分别取20μL注入液相色谱仪。以面积归一化法计算对映异构体的含量
试验结果见下表4。
表4 侧链Ⅰ样品中对映异构体的检测结果
样品 对映异构体含量(％)
侧链Ⅰ样品 未检出
由表4中结果可知，该批侧链Ⅰ样品中不含对映异构体。
以上只是对侧链Ⅰ样品中的对映异构体的检测，同理，对其的差向异构体也可以采用该柱前衍生化方法进行检测。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，所述他汀侧链的结构如式(Ⅰ)所示，检测步骤如下：将待测样品与3,5-二硝基苯甲酰氯进行衍生化反应，萃取反应产物，再用正相高效液相色谱分离、紫外检测，即得；
其中，R1、R2、R3相同或不相同，独立选自C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，所述待测样品和3,5-二硝基苯甲酰氯的质量比为1：7-9。
3.根据权利要求1所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，所述衍生化反应是以二氯甲烷-三乙胺-二甲氨基吡啶为反应体系。
4.根据权利要求3所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，所述二氯甲烷、三乙胺、二甲氨基吡啶的体积质量比mL/mL/mg为9.4：0.5：5。
5.根据权利要求4所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，所述3,5-二硝基苯甲酰氯在反应体系中的浓度为4-5mg/mL。
6.根据权利要求1所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，所述衍生化反应的温度为40-60℃，反应时间为5-20min。
7.根据权利要求1所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，采用0.5mol/L的氢氧化钠溶液萃取。
8.根据权利要求1所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，所述液相色谱分离条件如下：色谱柱：填充剂为直链淀粉-三[3,5二甲苯基氨基甲酸酯]；柱温：30℃；流动相：体积比为90:8:2的正己烷、无水乙醇、异丙醇的混合液；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。
9.根据权利要求1所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，紫外检测器检测波长为：225-235nm。
10.根据权利要求1-9任一所述的同时检测他汀侧链及其对映异构体杂质的方法，其特征在于，步骤如下：将待测样品用二氯甲烷溶解，加入三乙胺、3,5-二硝基苯甲酰氯、二甲氨基吡啶，水浴反应，冷却至室温，加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液萃取，取下层溶液，水浴蒸干，将残渣用流动相溶解，采用液相色谱分离、紫外检测器检测，计算含量，即得。
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