CN102101855A - 一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法。公开了一种如式1’所示的阿托伐他汀钙及其异构体混合物及如式2’所示的原料的异构体混合物进行合成从而对阿托伐他汀的手性纯度进行测定和控制的方法。所述的方法包括步骤：(1)将如式2’所示化合物的消旋混合物和如式12所示化合物进行缩合反应，得到如式13所示的异构体混合物；(2)将如式13所示的异构体混合物进行酸水解后，使得到的如式14所示异构体混合物形成如式15所示的钠盐的异构体混合物；(3)将如式15所示异构体混合物和醋酸钙混合，得到如式1’所示的异构体混合物；(4)HPLC方法测定如式阿托伐他汀钙的手性含量；和通过制备如式2’所示化合物的异构体混合物并对其进行衍生化得到11’，HPLC方法测定如式2所示的化合物经过衍生化得到的如式7’所示的化合物手性纯度，即为如式2所示的化合物的手性。从而对阿托伐他汀钙的手性纯度进行控制。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体2的异构体混合物的制备及纯度测定方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是由柏克-戴维斯公司(华纳-兰伯特分公司)研制，并与辉瑞公司联合销售的他汀类血脂调节药。阿托伐他汀钙属于一种竞争性、选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸，从而大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。
由于阿托伐他汀的活性优于在它之前的所有他汀类药物，且毒副作用小，因次一经上市就表现出不同凡响的上升势头。2000年后一跃成为全球销售额最高的药物，在世界调血脂药物市场上的占有率为55％；2004年全球销售收入高达120亿美元，成为全球首个销售额破百亿美元的药品；2005年更是达到了121.87亿美元的高度。巨大的经济刺激对阿托伐他汀钙的相关研究不断深入。
阿托伐他汀钙分子结构上存在两个手性中心，存在四种立体构型，其中如式1所示的立体构型，即(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐是活性成分，其它三种构型，即(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐是杂质，由于它们的结构非常接近，给活性成分的测定分析带来了很大的困难。
同时，在现有技术中合成阿托伐他汀钙过程中的手性主要是由如式2所示的化合物，即(4R，6R)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯，带来的。目前对于该中间体(即侧链化合物)的质量监控方法非常复杂，因此，对于该中间体的手性分析和质量控制也一直是本领域尚待解决的问题。
美国专利US5273995中公开了阿托伐他汀钙的对映异构体，但是另外一组非对映异构体的合成与分析并没有涉及。
因此，本领域迫切需要提供一种新的对上述中间体的质量控制方法，从而进一步有效保证产品阿托伐他汀钙的手性纯度。
发明内容
本发明旨在提供一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体2的异构体混合物的制备方法和纯度测定方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式11A所示的异构体混合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；
(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；
(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；和
(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；
其中R是紫外发射基团，可为芳基或芳氧基；X为氟、氯、溴、或碘；
在另一优选例中，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄酯、或苯甲酰氯。
在另一优选例中，步骤(c)中使用的氧化剂为氯鉻酸吡啶。
在另一优选例中，步骤(d)中使用硼氢化钠进行氢还原。
在另一优选例中，步骤(e)中的催化剂为对甲基苯磺酸。
在另一优选例中，所述的方法在步骤(e)后还包括步骤：
(f)HPLC方法确定如式11A所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和
(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000；外标法测定。
在本发明的第二方面，提供了一种如式2所示化合物的纯度测定方法，所述的方法包括步骤：
(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；
(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；
(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；
(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；和
(f)HPLC方法确定如式11A所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和
(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000；外标法测定；
其中R是紫外发射基团，可为芳基、或芳氧基X为氟、氯、溴、或碘。
在另一优选例中，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄酯、或苯甲酰氯。
在另一优选例中，步骤(c)中使用的氧化剂为氯鉻酸吡啶。
在另一优选例中，步骤(d)中使用硼氢化钠进行氢还原。
在另一优选例中，步骤(e)中的催化剂为对甲基苯磺酸。
在本发明的第三方面，提供了一种如式1所示化合物的纯度测定方法，所述的方法包括步骤：
(1)将如式2’所示的异构体混合物和如式12所示化合物进行缩合反应，得到如式13所示的的异构体混合物；
(2)将如式13的异构体混合物进行酸水解后，使得到的如式14所示的异构体混合物形成如式15所示的钠盐的异构体混合物；
(3)将如式15所示的钠盐的立体异构体混合物和醋酸钙混合，得到如式1’所示的异构体混合物；
(4)高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)方法确定式1’所示的异构体混合物中(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐的保留时间；和
(5)重复步骤(1)至(3)，其中将步骤(1)中如式2’所示的异构体混合物替换为如式2所示的化合物，从而得到如式1所示的化合物；通过步骤(4)中所述HPLC方法测定如式1所示化合物的HPLC纯度；
所述HPLC方法是以直链淀粉衍生物为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比92∶8∶0.3的正己烷-乙醇-冰醋酸为流动相；检测波长为246nm；理论塔板数按阿托伐他汀钙计算不低于1000；外标法测定
在另一优选例中，步骤(1)中缩合反应的催化剂是特戊酸。
在另一优选例中，步骤(2)中使用盐酸进行酸水解，并使用氢氧化钠形成钠盐。
在另一优选例中，所述如式2’所示的异构体混合物通过下述步骤得到：
(i)将如式11A所示的异构体混合物和钯碳混合，得到如式2’所示的异构体混合物；
；其中R为芳基、或芳氧基。
在另一优选例中，R为苄氧基。
据此，本发明提供了一种新的对阿托伐他汀钙中间体的质量控制方法，从而进一步有效保证产品阿托伐他汀钙的手性纯度。
附图说明
图1显示了中间体(4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯苯甲酰衍生物的立体异构体混合物的HPLC图谱和液质联用LC-MS图谱；
其中A是HPLC图谱；B是图谱A中保留时间为5.03的异构体的LC-MS图谱；C是图谱A中保留时间为5.52的异构体的LC-MS图谱；D是图谱A中保留时间为10.62的异构体的LC-MS图谱；E是图谱A中保留时间为20.70的异构体的LC-MS图谱。(保留时间有差别在LCMS是正常的。因为从HPLC流出后还得经过一个质谱检测的管路，中间会有非常细微的时间差，是本领域熟知且公认的)
图2显示了阿托伐他汀钙异构体混合物HPLC图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现，可以使用简单的方法在使如式2所示的化合物消旋的同时加入紫外发色基团，通过建立适当的HPLC测定条件确定如式2′所示异构体的混合物中各旋光体的保留时间，从而有效检测作为合成阿托伐他汀钙的中间体的如式2所示的化合物的手性纯度。进一步地，通过使用消旋的如式2所示的化合物制备得到消旋的如式1所示的阿托伐他汀钙，再通过适当的HPLC测定条件，可以利用消旋的如式1所示的阿托伐他汀钙确定其中各种立体异构体的保留时间，从而有效控制如式1所示的阿托伐他汀钙的质量。
在此基础上，完成了本发明。
定义
本文所述化合物的结构式列表如下：
如本文所列化学结构式，凡是表示了立体异构体结构的，该式就是表示这种立体异构体；凡是没有表示立体异构体结构的，表示具有该化学结构式的立体异构体的混合物，也可称为如式n所示化合物的异构体混合物。
如本文所述，“如式1所示化合物的HPLC纯度”和“如式1所示化合物的HPLC手性纯度”可以互换使用，都是指将如式1所示化合物的立体异构体混合物，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐的峰面积在四种构型峰面积总和中所占的百分数。其它三种构型是(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐。
所述HPLC方法如下：以直链淀粉衍生物为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比92∶8∶0.3的正己烷-乙醇-冰醋酸为流动相；检测波长为246nm；检测限0.512ng；理论塔板数按阿托伐他汀钙计算不低于1000。外标法测定。
可以使用本领域熟知的直链淀粉衍生物，例如但不限于，直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三[(S)-a-甲基苄基氨基甲酸酯]等。
如本文所述，“如式2所示化合物的HPLC纯度”和“如式2所示化合物的HPLC手性纯度”可以互换使用，都是指将如式2’所示异构体混合物，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法，(4R，6R)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯的峰面积在四种构型峰面积总和中所占的百分数。其它三种构型是(4R，6S)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯、(4S，6R)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯和(4S，6S)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯。
所述的HPLC检测方法如下：
以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000。外标法测定。
可以使用本领域熟知的直链淀粉衍生物，例如但不限于，直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三[(S)-a-甲基苄基氨基甲酸酯]等。
侧链化合物的手性纯度测定和制备方法
本发明提供一种如式11A所示的异构体混合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；
(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；
(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；和
(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；
其中R是紫外发射基团，芳基；芳氧基；
X为氟、氯、溴、或碘。
在本发明的一个优选例中，使如式2所示化合物衍生化并消旋的路线如下：
然后将得到的如式3’所示的异构体混合物进行HPLC检测，得到其中所含有的如式3所示化合物及其它三种立体异构体的保留时间，所述HPLC方法如下：
以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000。
可以使用本领域熟知的直链淀粉衍生物，例如但不限于，直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三[(S)-a-甲基苄基氨基甲酸酯]等。
该HPLC方法的分离度为2.682；通过该HPLC方法可以获得对于按照本发明提供的方法合成得到的式3所示的化合物的HPLC纯度，该HPLC纯度数值就是如式2所示化合物的HPLC纯度。
阿托伐他汀钙的制备方法和手性纯度纯度
本发明提供一种如式1’所示的化合物的异构体混合物的制备方法：
(1)将如式2’所示的异构体混合物和如式12所示化合物进行缩合反应，得到如式13所示的化合物的异构体混合物；
(2)将如式13所示的异构体混合物进行酸水解后，使得到的如式14所示异构体混合物形成如式15所示钠盐的异构体混合物；
(3)将如式15所示钠盐的异构体混合物和醋酸钙混合，得到如式1’所示化合物的消旋混合物。
在本发明的一个优选例中，如式1’所示的化合物的消旋混合物的合成路线如下：
本发明将得到的如式1’所示的异构体混合物进行HPLC检测，得到其中所含有的立体异构体(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐的保留时间，所述HPLC方法如下：
以直链淀粉衍生物为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比92∶8∶0.3的正己烷-乙醇-冰醋酸为流动相；检测波长为246nm；检测限0.512ng；理论塔板数按阿托伐他汀钙计算不低于1000。
可以使用本领域熟知的直链淀粉衍生物，例如但不限于，直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉-三[(S)-a-甲基苄基氨基甲酸酯]等。
该HPLC方法的分离度为1.695；通过该HPLC方法对于按照本领域熟知的方法合成得到的式1所示的化合物((3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐)可以获得如式1所示化合物的HPLC纯度，从而进行有效的含量检测和质量控制。
要进行上述的本发明提供的如式1’所示异构体混合物的制备方法，关键是得到如式2’所示的异构体混合物，本发明提供了一种制备如式2’所示异构体混合物的方法：
(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；
(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；
(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；和
(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；；和
(f)将如式11A所示的化合物和钯碳混合，得到如式2’所示的异构体混合物；
其中R可为芳基；芳氧基；
X为氟、氯、溴、或碘。
在本发明的一个优选例中，如式2’所示异构体混合物的合成路线如下：
要得到纯度高的如式1所示的化合物，合成中间体，即如式2所示的化合物的纯度必须符合要求，为了有效检测如式2所示化合物的纯度，本发明提供了一种使如式2所示化合物衍生化的检测方法：
(i)将如式2所示的化合物和苯甲酰氯混合，得到如式3所示的化合物；
(ii)将如式3所示的化合物和盐酸混合，得到如式4所示的化合物；
(iii)将如式4所示的化合物和氯鉻酸吡啶混合，得到如式5所示的化合物；
(iv)将如式5所示的化合物进行氢还原，得到如式6所示的异构体混合物；
(v)将如式6所示的异构体混合物和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式3’所示的异构体混合物。
在本发明的一个优选实施例中，合成阿托伐他汀钙的立体异构体的路线如下：
第一步：化合物2与氯甲酸苄酯反应得到化合物7，化合物2与氯甲酸苄酯的摩尔比1∶1.2，以碳酸钾作催化剂，碳酸钾和化合物2的摩尔比是2.5∶1，将2溶解于二氯甲烷和水中加入碳酸钾，滴加氯甲酸苄酯，控制温度不超过15℃，滴加完毕后室温搅拌过夜。加水，分液，用二氯甲烷抽提水相两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物7的粗品。
第二步：溶解化合物7到甲醇中，滴加10％盐酸，10％盐酸和化合物7的摩尔比是2∶1，滴加完毕后搅拌2-3h，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH到6-7，浓缩，加入二氯甲烷分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物8的粗品。
第三步：溶解化合物8到二氯甲烷中，取氯铬酸吡啶(PCC)与化合物物4的摩尔比是4∶1，溶于二氯甲烷中，加入三倍质量的硅胶或者硅藻土。室温下滴加化合物8的二氯甲烷溶液，搅拌过夜。过滤得到化合物9的二氯甲烷溶液，经过柱层析分离得到化合物9。
第四步：溶解化合物9到甲醇中冷却到-10℃，分批次加入硼氢化钠与化合物9的摩尔比是3∶1。保持-10℃搅拌1.5h。加水和二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷抽提2次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到异构体混合物10。
第五步：异构体混合物10溶于体积比1∶1的丙酮和2，2-二甲氧基丙烷中，加入催化量的对甲基苯磺酸，搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH到6-7，浓缩后加入乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到异构体混合物11。
第六步：溶解异构体混合物11的立体异构体混合物于甲醇中，加入5％钯碳和冰乙酸。冰乙酸和异构体混合物11的摩尔比是1.2∶1，钯碳的质量为异构体混合物11总质量的十分之一。在45psi压力下氢化3h。过滤，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值到7，浓缩，加入二氯甲烷分液，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到式2’的立体异构体混合物。
第七步：缩合反应，摩尔比，化合物12∶化合物2∶特戊酸＝1∶1.1∶0.3。将化合物12，异构体混合物2’以及特戊酸溶于混合溶剂(四氢呋喃∶甲苯∶正庚烷＝1∶1∶4)中，加入有分水装置的设备中，升温回流在85℃保温24h，降温到30-40℃，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h，静置0.5h，分层，有机相水洗两次，用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到异构体混合物13.
第八步：水解反应，摩尔比：异构体混合物13∶HCl∶NaOH＝1∶8∶8，将异构体混合物13溶于甲醇，滴加10％盐酸，滴毕，搅拌澄清，于28-32℃条件下反应1小时，反应毕，滴加配制好的氢氧化钠溶液(40％)，控温30℃下，滴毕，溶液澄清，28-32℃搅拌反应1小时，反应毕，溶液于35-40℃外温下减压浓缩，在加入适量水，冷却到10℃，2小时，开搅拌，过滤，水洗后得钠盐异构体混合物15，60℃鼓风干燥8小时，粉碎。
第九步：成盐，摩尔比：化合物15∶醋酸钙＝1∶0.5。将上步粉碎的钠盐异构体混合物15加入装有甲醇带有回流装置的反应设备中。升温回流0.5h，过滤，母液转移到反应瓶中，加水，搅拌澄清，60℃下缓慢滴加乙酸钙溶液(0.5mol/L甲醇和水体积比1∶1)。滴毕，回流半小时，停止加热，水冷却到40℃，打开冷冻，降温到10℃，保温4小时，过滤，水洗。60℃鼓风干燥8小时，控制水分3.5-5.5％，粉碎，得钙盐异构体混合物1’。
在本发明的一个优选实施例中，中间体(4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯苯甲酰衍生物的立体异构体的合成路线如下：
第一步：化合物2与苯甲酰氯反应得到化合物3，化合物2与苯甲酰氯的摩尔比1∶1，将2溶解于二氯甲烷中，滴加苯甲酰氯控制温度不超过40℃，滴加完毕后30℃搅拌2h。加入水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物3的粗品。
第二步：溶解化合物3到甲醇中，滴加10％盐酸，10％盐酸和化合物3的摩尔比是2∶1，滴加完毕后搅拌2-3h，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH到6-7，浓缩，加入二氯甲烷分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到异构体混合物4的粗品。
第三步：溶解异构体混合物4到二氯甲烷中，取氯铬酸吡啶(PCC)与化合物物4的摩尔比是4∶1，溶于二氯甲烷中，加入三倍质量的硅胶或者硅藻土。室温下滴加异构体混合物4的二氯甲烷溶液，搅拌过夜。过滤得到化合物5的二氯甲烷溶液，经过柱层析分离得到化合物5。
第四步：溶解化合物5到甲醇中冷却到-10℃，分批次加入硼氢化钠与化合物5的摩尔比是3∶1。保持-10℃搅拌1.5h。加水和二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷抽提2次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到异构体混合物6。
第五步：异构体混合物6溶于体积比1∶1的丙酮和2，2-二甲氧基丙烷中，加入催化量的对甲基苯磺酸，搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH到6-7，浓缩后加入乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物3的立体异构体混合物，HPLC-MS得到四组峰，质谱显示其分子量相同。
本发明提供了一种阿托伐他汀钙及式2所示的原料的手性纯度的控制方法所述的方法包括步骤：(1)将如式2’所示化合物的消旋混合物和如式12所示化合物进行缩合反应，得到如式13所示的异构体混合物；(2)将如式13所示的异构体混合物进行酸水解后，使得到的如式14所示异构体混合物形成如式15所示的钠盐的异构体混合物；(3)将如式15所示异构体混合物和醋酸钙混合，得到如式1’所示的异构体混合物；(4)HPLC方法测定如式1’所示异构体混合物中各个立体异构体的保留时间从而确定式1所示的化合物，即阿托伐他汀钙的手性纯度；(5)将式2所示的原料通过以下衍生化步骤从而实现HPLC的手性纯度的检测：
(i)将如式2所示的化合物和苯甲酰氯混合，得到如式3所示的化合物；
(ii)将如式3所示的化合物和盐酸混合，得到如式4所示的化合物；
(iii)将如式4所示的化合物和氯鉻酸吡啶混合，得到如式5所示的化合物；
(iv)将如式5所示的化合物进行氢还原，得到如式6所示的化合物；
(v)将如式6所示的化合物和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式3’所示化合物的异构体混合物；
(vi)HPLC方法确定如式3’所示化合物的异构体混合物中各组分的保留时间；和
(vii)将步骤(i)中得到的如式3所示的化合物通过步骤(vi)中所述HPLC方法测定如式3所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；
通过以上的方法，简单有效的实现了生产过程中对化合物1，即阿托伐他汀钙及其中间体化合物2的手性纯度的控制。从而保证了产品阿托伐他汀钙的纯度和质量。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、对化合物2进行衍生化操作简单，实验条件相对温和，易于HPLC检测；结合一定的手性分析条件能够简洁明了的实现对化合物2手性的检测和控制。
2、发明了合成化合物2立体异构体的方法，同时得到了化合物2的一个对映异构体和两个非对映异构体。
3、合成阿托伐他汀钙立体异构体的方法，简单实用，条件温和。结合一定的手性分析条件能有效实现阿托伐他汀钙的立体异构体分析检测。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
合成中间体(4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-乙酸叔丁酯苯甲酰衍生物的立体异构体：
实施例1：
化合物2与苯甲酰氯反应得到化合物3，化合物2与苯甲酰氯的摩尔比1∶1，将2(10g，0.037mol)溶解于二氯甲烷中，滴加苯甲酰氯(5.18g，0.037mol)，控制温度不超过40℃，滴加完毕后30℃搅拌2h。加入水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物3的粗品10.1g，收率72％。
实施例2：
溶解化合物3(10.1g，0.027mol)到甲醇中，滴加10％盐酸，10％盐酸和化合物3的摩尔比是2∶1，滴加完毕后搅拌2-3h，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH到6-7，浓缩，加入二氯甲烷分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到异构体混合物4粗品8.5g，收率93％。
实施例3：
溶解异构体混合物4(15g，0.044mol)到二氯甲烷中，取氯铬酸吡啶(PCC)与异构体混合物4的摩尔比是4∶1，溶于二氯甲烷中，加入45g的硅胶。室温下滴加异构体混合物4的二氯甲烷溶液，搅拌过夜。过滤得到化合物5的二氯甲烷溶液，经过柱层析分离得到化合物5纯品8.9g，0.027mol收率61％。
实施例4：
溶解化合物5(8.9g，0.027mol)到甲醇中冷却到-10℃，分批次加入硼氢化钠(3.1g，0.081mol)。保持-10℃搅拌1.5h。加水和二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷抽提2次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到异构体混合物6(7.5g，收率82％)。
实施例5：
化合物6溶于体积比1∶1的丙酮和2，2-二甲氧基丙烷中，加入催化量的对甲基苯磺酸，搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH到6-7，浓缩后加入乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到异构体混合物3’，HPLC-MS得到四组峰，质谱显示其分子量相同。
合成阿托伐他汀钙衍生物立体异构体：
合成化合物11的反应路线于合成条件与合成化合物6类似。
实施例6：
溶解异构体混合物7(15g，0.037mol)于甲醇中，加入5％钯碳(1.5g)和冰乙酸。冰乙酸和异构体混合物7的摩尔比是1.2∶1，在45psi压力下氢化3h。过滤，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值到7，浓缩，加入二氯甲烷分液，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到异构体混合物2’(9.0g)，收率89％。
实施例7：
将化合物12(14.2g，0.034mol)，异构体混合物2’(10g，0.037mol)以及特戊酸(1.02g，0.01mol)溶于混合溶剂(四氢呋喃∶甲苯∶正庚烷＝1∶1∶4)中，加入有分水装置的设备中，升温回流在85℃保温24h，降温到30-40℃，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h，静置0.5h，分层，有机相水洗两次，用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到异构体混合物13粗品12.9g，收率58％。
实施例8：
将异构体混合物13(10g，0.015mol)溶于甲醇，滴加10％盐酸(0.12mol)，滴毕，搅拌澄清，于28-32℃条件下反应1小时，反应毕，滴加配制好的氢氧化钠溶液(40％)(0.12mol)，控温30℃下，滴毕，溶液澄清，28-32℃搅拌反应1小时，反应毕，溶液于35-40℃外温下减压浓缩，在加入适量水，冷却到10℃，2小时，开搅拌，过滤，水洗后得钠盐异构体混合物15(0.013mol，收率89％)，60℃鼓风干燥8小时，粉碎
实施例9：
将上步粉碎的钠盐异构体混合物15加入装有甲醇带有回流装置的反应设备中。升温回流0.5h，过滤，母液转移到反应瓶中，加水，搅拌澄清，60℃下缓慢滴加乙酸钙溶液(0.5mol/L甲醇和水体积比1∶1)(0.0065mol)。滴毕，回流半小时，停止加热，水冷却到40℃，打开冷冻，降温到10℃，保温4小时，过滤，水洗。60℃鼓风干燥8小时，控制水分3.5-5.5％，粉碎，得异构体混合物1’7.2g，收率92％。
实施例10：
以直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比92∶8∶0.3的正己烷-乙醇-冰醋酸为流动相；检测波长为246nm；检测限0.512ng；理论塔板数按阿托伐他汀钙计算不低于1000。
精密称取阿托伐他汀钙异构体混合物适量，置于25ml的容量瓶中，先加2ml甲醇超声使溶解，再加2ml乙醇，然后用正己烷定容至刻度，摇匀，制成每1mL中约含0.5mg的溶液作为供试液，取供试液20ul，注入液相色谱仪，按峰面积归一化法计算。
实施例11：
以直链淀粉-三[(S)-a-甲基苄基氨基甲酸酯]为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000。取适量化合物3，精密测定，以上述流动相稀释，制成每1mL含0.5mg的溶液为供试品溶液；另取异构体混合物3’制成每1mL中分别含15ug的溶液，作为对照溶液。外标法计算。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种如式11A所示的异构体混合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；
(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；
(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；和
(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；
其中R是紫外发射基团，可为芳基或芳氧基；X为氟、氯、溴、或碘；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄酯、或苯甲酰氯。
3.如权利要求1所示的制备方法，其特征在于，步骤(c)中使用的氧化剂为氯鉻酸吡啶。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中使用硼氢化钠进行氢还原。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)中的催化剂为对甲基苯磺酸。
6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述的方法在步骤(e)后还包括步骤：
(f)HPLC方法确定如式11A所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和
(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000；外标法测定。
7.一种如式2所示化合物的纯度测定方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；
(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；
(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；
(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；和
(f)HPLC方法确定如式11A所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和
(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000；外标法测定；
其中R是紫外发射基团，可为芳基、或芳氧基X为氟、氯、溴、或碘。
8.如权利要求7所述的测定方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄酯、或苯甲酰氯。
9.一种如式1所示化合物的纯度测定方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将如式2’所示的异构体混合物和如式12所示化合物进行缩合反应，得到如式13所示的的异构体混合物；
(2)将如式13的异构体混合物进行酸水解后，使得到的如式14所示的异构体混合物形成如式15所示的钠盐的异构体混合物；
(3)将如式15所示的钠盐的立体异构体混合物和醋酸钙混合，得到如式1’所示的异构体混合物；
(4)高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)方法确定式1’所示的异构体混合物中(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐的保留时间；和
(5)重复步骤(1)至(3)，其中将步骤(1)中如式2’所示的异构体混合物替换为如式2所示的化合物，从而得到如式1所示的化合物；通过步骤(4)中所述HPLC方法测定如式1所示化合物的HPLC纯度；
所述HPLC方法是以直链淀粉衍生物为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比92∶8∶0.3的正己烷-乙醇-冰醋酸为流动相；检测波长为246nm；理论塔板数按阿托伐他汀钙计算不低于1000；外标法测定
10.如权利要求9所述的测定方法，其特征在于，所述如式2’所示的异构体混合物通过下述步骤得到：
(i)将如式11A所示的异构体混合物和钯碳混合，得到如式2’所示的异构体混合物；
；其中R为芳基、或芳氧基。
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