CN112147261A - 一种左旋肉碱反应液中r-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左旋肉碱反应液中R‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，色谱条件为：色谱柱：C18柱；流动相:磷酸盐缓冲液与甲醇体积比为8:2，磷酸盐缓冲液的ph值3.0±0.1；流动相流速：0.7‑1.0ml/min；检测波长：210nm；柱温：20‑40℃，进行高效液相色谱分析，测定反应液中R‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯含量。本发明检测方法操作简单，缩短了检测时间，准确度高，降低了检测成本，适用于左旋肉碱反应液中R‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法。
Description
技术领域
本发明属于柱色谱技术领域，具体涉及一种左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法。
背景技术
自然界的手性化合物所表现的不同生命特征，使得手性药物成为制药业发展的热门。具有特定功能的手性醇是许多手性药物不可或缺的合成中间体，它的有效合成工艺和分析方法使许多手性官能团的合成转化成为可能，是新药合成的重要突破，受到了学术界、企业以及政府的重视。
R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯作为一种手性醇，是合成多种手性药物如左旋肉碱、阿托伐他汀、(-)-大内酰亚胺A的中间体等，用途非常广泛，具有广阔的市场前景。
现有的文献中，测定R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的含量为气象检测，使用手性柱检测，成本较高且前期处理样品时间较长。
发明内容
本发明针对现有R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯检测成本高问题，提供一种左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，色谱条件如下：
色谱柱：C18柱；
流动相：磷酸盐缓冲液与甲醇体积比为8：2，磷酸盐缓冲液的ph值为3.0±0.1；
流动相：0.7-1.0ml/min；
检测波长：210nm；
柱温：20-40℃。
进一步地，柱温为36℃。
进一步地，流动相流速为0.8ml/min。
进一步地，磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L。
进一步地，检测方法至少包括以下步骤：
步骤一、配置R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的对照品溶液；
步骤二、用色谱条件对对照品溶液进行高效液相色谱检测，根据所得峰面积采用外标法绘制R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯含量-峰面积的标准曲线，得出标准曲线回归方程；
步骤三、提供待测样品，用色谱条件对待测样品进行检测，将得到的峰面积代入标准曲线回归方程，计算待测样品中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的含量。
进一步地，步骤一中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对照品溶液至少为5份，其浓度范围为0.905-3.1025mg/ml，溶剂的组成与流动相相同。
进一步地，步骤三中待测样品在检测前用于流动相组成相同的溶剂稀释。
进一步地，步骤三中待测样品为含有R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的生物转化液，检测前用流动相稀释65-75倍。
进一步地，生物转化液利用流动相稀释71倍。
本发明由于采用了上述的发明，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：本发明提供的色谱条件能使样品色谱峰值与杂质峰达到很好的分离效果，能够准确测定柱待测样品中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的含量，该方法还可对R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯进行准确的定量检测，检测灵敏度高、检测限低；相对于现有技术，该发明提供的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法操作简单，样品前期处理简单，缩短生产过程中的检测时间，准确度高，降低检测成本；综上，本发明检测方法操作简单，缩短了检测时间，准确度高，降低了检测成本，适用于左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
在附图中：
图1是本发明实施例中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯供试品溶液的色谱图；
图2是本发明实施例中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对照品溶液的色谱图。
具体实施方式
以下结合本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一钟左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，检测方法至少包括以下步骤：
步骤一、将R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于流动相中，按比例稀释，配置浓度分别为0.905mg/ml、1.6868mg/ml、2.2993mg/ml、2.6458mg/ml、3.1025mg/ml的R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯标准溶液；
步骤二、采用液相色谱仪分别对不同浓度的标准溶液进行液相色谱分析，记录分析得到的峰面积，并采用外标法绘制R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯含量-峰面积的标准曲线，得出标准曲线回归方程为y＝7970794.7619x－277459.1579，R2＝0.9999。
步骤三、将含有R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的生物转化液0.14ml，用流动相稀释至10ml摇匀，利用液相色谱仪进行液相色谱分析，采用与标准溶液完全相同的测定条件，并记录峰面积，根据步骤2的标准曲线回归方程y＝7970794.7619x－277459.1579,计算得出R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的含量为107.29g/L(外标法测得含量为106.99g/L)。
检测方法的检测参数为：
色谱柱：菲罗门C18柱；
流动相：0.01mol/L磷酸盐缓冲液与甲醇体积比为8：2，0.01mol/L磷酸盐缓冲液的ph值为3.0±0.1；
流动相流速：0.7-1.0ml/min；
检测波长：210nm；
柱温：20-40℃。
本发明实施例提供的一种左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，可通过一次高效液相检测，准确测定出转化液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的含量，且与其他杂质峰达到很好的分离效果，节省了人工、时间，降低了检测成本。
以下实施例中，采用的高效液相色谱仪为安捷伦：1260II；色谱柱为菲罗门C18柱5um 4.6*250mm；进样体积为20ul(定量环)。也可以采用其他厂家和型号的高效液相色谱仪、其他粒径和长度的C18柱以及其他进样体积，都能达到本发明的目的。
实施例1-3
1、色谱条件：
流动相：0.01mol/L磷酸盐缓冲液与甲醇体积比为8：2，0.01mol/L磷酸盐缓冲液的ph值为3.0±0.1；
流动相流速：0.8ml/min；
检测波长：210nm；
柱温：36℃。
2、实验步骤
(1)配置流动相，调节PH，过滤，脱气；
(2)调节高效液相色谱仪，平衡色谱柱；
(3)对照品和供试品溶液的配置，称取R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对照品100mg于50ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度；实施例1-3分别吸取不同生产批次含有R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的生物转化液供试品0.14ml至10ml容量瓶用流动相溶解并稀释至刻度。
(4)将对照品溶液、供试品溶液过滤后注入高效液相色谱仪，记录色谱图及峰面积，采用外标法计算结果。
外标法计算R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯生物转化液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的含量：
X＝(C对照品×A供试品÷A对照品)×待测样品的稀释倍数；
式中：C对照品为对照品溶液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的浓度，单位为mg/ml；
A对照品为对照品溶液色谱图的峰面积；
A供试品为供试品溶液色谱图的峰面积；
C供试品为供试品溶液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的浓度，单位为mg/ml。
具体数值见下表所示，
| 实施例 | 稀释步骤 | C对(mg/ml) | A对 | A供 | X(mg/ml) |
| 1 | 0.14ml→10ml | 2.2993 | 17950010 | 10227330 | 93.58 |
| 2 | 0.14ml→10ml | 2.2993 | 17950010 | 7623577 | 69.75 |
| 3 | 0.14ml→10ml | 2.2993 | 17950010 | 9576541 | 87.62 |
3、供试品溶液色谱图见图1所示：20.193min为R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的峰，其余的为杂峰主峰的出峰时间适宜、理论塔板数大于5000，且与杂峰分离度符合药典要求。对照品溶液色谱图见图2所示，20.103min为R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的峰。
4、本发明的方法学考察
(1)线性关系实验
标准溶液的稀释步骤、浓度、峰面积见下表：
| 标准浓度mg/ml | 称重步骤mg/ml | 范围 | 标准浓度mg/ml | 峰面积 |
| 2.2993 | 22.63－25 | 50％ | 0.905 | 6994150 |
| 2.2993 | 42.18－25 | 75％ | 1.6868 | 13143680 |
| 2.2993 | 114.99－50 | 100％ | 2.2993 | 17950010 |
| 2.2993 | 66.16－25 | 125％ | 2.6458 | 20782770 |
| 2.2993 | 77.58－25 | 150％ | 3.1025 | 24547068 |
由标准浓度及其对应的峰面积得出标准曲线回归方程为：y＝7970794.7619x－277459.1579,R2＝0.9999。(备注：R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对照含量为99.978％)
(2)重复性试验
取标准溶液20ul注入高效液相色谱仪，重复6针，峰面积如表2所示：
表2
| 序号 | R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对照品标准溶液峰面积 |
| 1 | 17950010 |
| 2 | 17961234 |
| 3 | 17988379 |
| 4 | 17962477 |
| 5 | 17951978 |
| 6 | 17977909 |
| 平均值 | 17965331 |
| RSD％ | 0.084 |
由表2可以得出峰面积的RSD小于0.1％，因此此方法稳定性良好。
(3)转化液稳定性试验
取一份R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的生物转化液，于配置后4h、12h、24h在进样，其峰面积如表3所示：
表3
| 放置时间 | R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯供试品标准溶液峰面积 |
| 4h | 11680831 |
| 12h | 11695217 |
| 24h | 11688937 |
| 平均值 | 11688328 |
| RSD％ | 0.062 |
由表3可知出峰面积的RSD小于0.1％，本发明提供的供试品溶液稳定性良好。
上述磷酸盐缓冲液可以使用磷酸氢二钠缓冲液。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求保护的范围之内。
Claims (9)
1.一种左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：色谱条件为：
色谱柱：C18柱；
流动相：磷酸盐缓冲液与甲醇体积比为8:2，所述L磷酸盐缓冲液的ph值为3.0±0.1；
流动相流速：0.7-1.0ml/min；
检测波长：210nm；
柱温：20-40℃。
2.根据权利要求1所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：所述柱温为36℃。
3.根据权利要求1所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：所述流动相流速为0.8ml/min。
4.根据权利要求1所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：所述检测方法至少包括以下步骤：
步骤一、配置R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的对照品溶液；
步骤二、用所述色谱条件对所述对照品溶液进行高效液相色谱检测，根据所得峰面积采用外标法绘制R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯含量-峰面积的标准曲线，得出所述标准曲线回归方程；
步骤三、提供待测样品，用所述色谱条件对所述待测样品进行检测，将得到的峰面积代入所述标准曲线回归方程，计算所述待测样品中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的含量。
6.根据权利要求5所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：步骤一中所述R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对照品溶液至少为5份，其浓度范围为0.905-3.1025mg/ml，溶剂的组成与流动相相同。
7.根据权利要求5所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：步骤三中所述待测样品在检测前用与流动相组成相同的溶剂稀释。
8.根据权利要求7所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：步骤三中所述待测样品为含有R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的生物转化液，检测前用流动相稀释65-75倍。
9.根据权利要求8所述的左旋肉碱反应液中R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的高效液相检测方法，其特征在于：所述生物转化液利用流动相稀释71倍。
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| CN115267003A (zh) * | 2022-08-09 | 2022-11-01 | 宣城菁科生物科技有限公司 | 一种s(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯异构体含量的检测方法 |
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| CN102101855A (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | 武汉启瑞药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法 |
| CN104198611A (zh) * | 2014-09-16 | 2014-12-10 | 德州博诚制药有限公司 | 奥拉西坦样品杂质检测装置 |
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2020
- 2020-10-27 CN CN202011166820.XA patent/CN112147261A/zh active Pending
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