CN102093280B

CN102093280B - 一种左乙拉西坦的制备方法

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Publication number: CN102093280B
Application number: CN 201010584626
Authority: CN
Inventors: 杨可锋; 许强; 楼磊; 楼庆明; 刘春民; 王庆龙
Original assignee: ZHEJIANG HUAYI MEDICINE CO Ltd
Current assignee: Weifang Hishine Pharmaceutical Co ltd; Zhejianghuayi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2010-12-13
Filing date: 2010-12-13
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2030-12-13
Also published as: CN102093280A

Abstract

一种左乙拉西坦的制备方法，以乙拉西坦为起始原料与甲醛、二乙胺缩合得到(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)，产物在甲醇溶剂存在下与L-(+)-酒石酸进行拆分反应得到(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物II)，后者经强碱中和后，在C3-C8的醇类为溶剂下与无水甲酸或乙酸脱保护反应，经结晶、离心、烘干得到左乙拉西坦产品。本发明工艺总收率达到了55％，拆分工艺简单，且效率高，产品光学纯度大于99.6％，拆分剂及选用的溶剂基本合理，拆分后母液可以回收得到左乙拉西坦异构体或其盐的异构体，在强碱条件下消旋，得到消旋体，可以重复利用。

Description

一种左乙拉西坦的制备方法

(一)技术领域：本发明属于有机化合物制造技术领域，具体为一种由乙拉西坦光拆分制备左乙拉西坦的方法。

(二)背景技术：左乙拉西坦是一种拉西坦类衍生物，由比利时UCB公司研制开发的新型抗癫痫药物。该药最初作为益智药在欧洲获得专利权，并于1985年在中国申请了制备方法专利。90年代初期，UCB公司在临床前药理实验中发现其独特的抗癫痫作用，经临床实验研究，于1999年由FDA批准，2000年欧洲药物审评委员会批准，作为辅助性抗癫痫药物治疗局限性、续发性癫痫症。左乙拉西坦化学结构式如下：

化合物IV

美国专利US4943639报道了以消旋体(R，S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在溶剂苯中用(R)-α-甲基苄胺为拆分剂，拆分得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，酰胺化后得到左乙拉西坦。

欧洲专利EP1863761A1报道了以(S)-2-氨基丁醇为原料经成环、氧化、酯化、氨化得到左乙拉西坦。

中国专利CN101550099A报道了以L-蛋氨酸为原料，经醇化、二次酰化、氨化、成环得到左乙拉西坦。

本发明很好的解决了产品现有技术收率低，原料成本较高，光学纯度不理想，环境不友好等问题。

(三)发明内容：本发明的任务是提供一种收率高，原料成本低、污染小、适合工业化生产的左乙拉西坦的合成方法。

本发明所述的左乙拉西坦的制备方法，是以乙拉西坦为原料，经甲醛和二乙胺缩合，用L-(+)-酒石酸拆分，脱保护得到左乙拉西坦，具体步骤如下：

1)乙拉西坦与甲醛、二乙胺缩合反应，以苯，或甲苯，或C6-C10的低级烷烃为溶剂，乙拉西坦与甲醛、二乙胺的重量比为1∶015～0.23∶0.38～0.57，每1g乙拉西坦所用的溶剂的体积为1～3ml；其步骤是：先将甲醛与二乙胺加入溶剂中，加热50℃，保温反应1小时，降至室温后，加入乙拉西坦，加热回流，脱去反应生成的水，减压蒸干，得到(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)；

所述的C6-C10的低级烷烃，为正己烷，庚烷，优选溶剂是甲苯。

化合物I 化合物II

2)拆分反应：用L-(+)-酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂，(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)与L-(+)-酒石酸在室温下反应，结晶、过滤，用冷甲醇漂洗，减压烘干，得到(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物II)，乙拉西坦与拆分剂物质的重量比为1∶0.7～1；每1g乙拉西坦所用的拆分溶剂甲醇的体积为1～3ml；

3)中和反应：(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物II)用水溶解，加碱调pH值大于12，用异戊醇溶剂萃取，得到(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物III)；

4)脱保护反应：以无水甲酸或乙酸为脱保护剂，以C3-C8的醇类为溶剂，(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物III)与脱保护剂反应，结晶，得到产物(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物IV)，每1g乙拉西坦所用的脱保护剂的重量比为1∶0.05～0.3。

所述的C3-C8的醇类，为异戊醇，叔丁醇，异丙醇，乙醇，甲醇，优选是异戊醇。

化合物III 化合物IV

本发明步骤2)拆分得到的母液和洗涤液中的主要成分为(R)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐，可将该化合物在强碱条件下消旋，得到消旋体(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)，步骤如下：(1)将第二步拆分反应中的母液和洗涤液，减压蒸干；(2)加入溶剂甲苯和水，再用50％强碱调pH值至大于12，静止、分层，水层再用甲苯萃取；将油层、有机层和萃取甲苯层合并，减压蒸干；(3)加入溶剂甲苯、甲醇钠溶液，加热60℃保温，再用L-(+)-酒石酸中和，减压蒸干得到化合物I。上述步骤(2)中，每1g减压蒸干物质所用的溶剂是1～5ml，其中溶剂甲苯∶水比为1～3∶1；所述的强碱为氢氧化钾溶液；步骤(3)中减压蒸干物质与甲醇钠的重量比为0.02～0.1，与溶剂甲苯的重量g/体积ml比为1∶2～5。

本发明与现有技术相比，产生了实质性特点和显著的进步：

(1)在第一步反应中，目前国内尚无此工艺方法报道，原料价格便宜且来源方便，反应收率高，达到95％以上，易工业化生产。

(2)在第二步反应中，文献美国专利US4943639报道了以消旋体(R，S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在溶剂苯中用(R)-α-甲基苄胺为拆分剂，拆分剂不易去，价格较高，溶剂苯毒性大，收率较低，而本发明采用了L-(+)-酒石酸为拆分剂，价格便宜，采用工艺中易除去的甲醇为溶剂。拆分得到的母液和洗涤液中的异构体进一步回收利用，不仅降低了产品成本，而且有利于保护环境。

(3)在第三步反应中，以无水甲酸或乙酸为脱保护剂，以C3-C8的醇类为溶剂，反应收率较高，溶剂易回收利用。

(4)本发明合成方法的总产率可达到55％左右(以乙拉西坦为起始原料计算)，产品纯度大于99.6％，并且整个反应过程反应条件温和，成本低，方便工业化生产。

(四)附图说明

图1为USP对照样品图谱

图2为本发明产品左乙拉西坦的图谱。

(五)具体实施方案：下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

本发明左乙拉西坦的通过如下方式合成：

(1)制备(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)：

原料：乙拉西坦、甲醛、二乙胺

合成路线：

化合物I

将1000ml甲苯加入反应瓶内，降到0℃，加入96.5g多聚甲醛和237.2g二乙胺，加热到50℃，保温反应1小时，降至室温，加入500g乙拉西坦，加热到回流，反应脱水直至基本无“水”分出，减压蒸干得750g化合物I。化合物I直接用于下步反应，收率100％；

此反应过程采用甲苯为溶剂，也可以是苯，正己烷，庚烷。

(2)制备(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物II)

原料：化合物I、L-(+)-酒石酸

合成路线：

化合物I 化合物II

在反应瓶内加入1000ml甲醇，再加入445g L-(+)-酒石酸，降温到10℃，加入化合物I，降至室温，加入化合物I晶种2g，搅拌析晶1小时，降至-5℃，过滤，用50ml*3冷甲醇漂洗滤饼，室温减压烘干，得化合物II527.7g，收率44.3％(以乙拉西坦计)；收集过滤母液和洗滤饼的洗涤液，备用；化合物II光学异构体纯度：R-对映体不大于3％。

(3)回收过滤母液和洗滤饼的洗涤液，制备(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)：

原料：过滤母液和洗滤饼的洗涤液，氢氧化钾溶液，甲醇钠溶液

合成路线：

化合物V 化合物I

在反应瓶内加入收集的过滤母液和洗滤饼的洗涤液，减压蒸干，加入1000ml甲苯，加入500ml水，再用50％氢氧化钾溶液调pH至大于12，静止，分去水层，水层再用300ml甲苯萃取一次，油层、有机层和萃取甲苯层合并，减压蒸干，再加入800ml甲苯，加入23g甲醇钠溶液，加热到60℃保温2小时，降至室温，用11g L-(+)-酒石酸中和，减压蒸干，过滤除去盐份，得化合物I 377.2g，收率50.3％(以乙拉西坦计)。

(4)制备(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物III)：

原料：化合物II，氢氧化钾溶液

合成路线：

化合物II 化合物III

在反应瓶内加入21.6g水，再分批加入40.5g化合物II，控制温度不超过20℃，滴加浓度为50％氢氧化钾溶液至料液pH值大于12，且控制温度不超过20℃，加入100ml异戊醇，搅拌，静止，分层，水层再用50ml异戊醇萃取一次，水层弃去，合并有机层，减压蒸馏除去有机溶剂，控制温度不超过65℃。中间体不分离直接用于下步反应。

(5)制备(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物IV)：

原料：化合物III，无水甲酸

合成路线：

化合物III 化合物IV

在反应瓶内加入化合物III溶液，再加入15ml异戊醇，加热到约95℃，滴加4.9g无水甲酸，滴加完毕，保温反应1小时，降温到约65℃，加入0.5g左乙拉西坦晶种，保温1小时，再降温到约-5℃，保温4小时，离心，烘干得左乙拉西坦产品14.1g，收率82.9％(以化合物II计)。产品光学纯度99.8％。

光学异构体检测：

仪器设备

-高效液相色谱仪系统、紫外检测器、色谱工作站

-流动相过滤器

-分析天平感量0.01mg

-色谱柱：Chiral Pak AD，25cm×4.6mm×10μm

试剂

-异丙醇色谱纯

-乙醇色谱纯

系统条件

-检测波长：215nm

-进样量：20μl

-流速：1.0ml/min

-分析时间：20分钟

-柱温：30℃

流动相

-正己烷∶乙醇＝4∶1

溶液配制、进样次序

-分离度试验溶液：精密称取约5mg乙拉西坦(外消旋化合物)对照品于50ml容量瓶中，准确称量，用流动相溶解并稀释定容至刻度，摇匀。

-对照品溶液：精密称取左乙拉西坦对照品10mg于200ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释定容至刻度，摇匀。

-供试品溶液：准确称量样品100.0mg于10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

-进样次序：空白溶液、分离度试验溶液、空白溶液、对照品溶液、供试品溶液。分离度测试溶液色谱图中，左乙拉西坦与D-乙拉西坦峰间的分离度应不得小于4.0。

计算公式：100(Cs/Cu)(ru/rs)

式中：Cs为左乙拉西坦的对照品浓度；

Cu为测试液左乙拉西坦浓度；

Ru为测试液D-乙拉西坦峰面积；

Rs为对照液左乙拉西坦峰面积。

左乙拉西坦质量指标

性状：本品为白色结晶性粉末。

鉴别

红外吸收图谱应与对照的图谱一致。(USP对照品图谱与本发明产品左乙拉西坦的图谱，见附图)

含量项下测试液主峰的保留时间与对照液中主峰的保留时间相一致。

水分：不得过0.5％。

炽灼残渣：不得过0.1％。

重金属：不得过0.002％。

光学异构体：D-乙拉西坦不得大于0.5％。

有关物质：

-(S)-2-(2-氧吡咯-1-基)叔丁酸不得大于0.1％

-(S)-N-(1-氨基-1-丁醛-2-基)-4-氯丁酰胺(杂质A)不得大于0.05％

-(S)-2-氨基丁酰胺(杂质B)不得大于0.1％

-其它单个杂质不得大于0.05％

-总杂质不得大于0.4％

含量：按无水物计，含C₈H₁₄N₂O₂应为98.0～102.0％。

溶媒残留：异丙醇不得过5000ppm，异戊醇不得过5000ppm，甲醇不得过3000ppm，甲苯不得过890ppm。

微生物限度：细菌数不得过1000cfu/g；霉菌和酵母菌数不得过100cfu/g；大肠埃希菌不得检出/g；霉变及长螨者以不合格论。

通过元素分析、红外吸收光谱(IR)、紫外吸收光谱(UV)、核磁共振氢谱(¹HNMR)和碳谱(¹³CNMR)、质谱、粉末的X-射线衍射图谱的测定，结果经解析与其化学结构相符，样品与对照品也一致，且与文献报道的结果也相符。

本发明产物的一次拆分总收率为：36.7％，以乙拉西坦为起始原料计算。如果考虑母液与洗涤液异构体回收后进行二次拆分，总收率约为：55％。

Claims

1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，采用乙拉西坦为原料，经与甲醛、二乙胺缩合、L-（+）-酒石酸拆分，中和，脱保护得到左乙拉西坦，包括步骤：

(1)缩合反应：以甲苯，或苯，或C6-C10的低级烷烃为溶剂，乙拉西坦与甲醛、二乙胺进行加热回流，得到(R,S)-N-[（1，1-二乙胺基）甲基]-2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺（化合物I），乙拉西坦与甲醛、二乙胺的重量比为1：0.23:0.38～0.57，每1g乙拉西坦所用的溶剂的体积为1～3ml；

(2)拆分：用L-（+）-酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂，(R,S)-N-[（1，1-二乙胺基）甲基]-2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺（化合物I）拆分得到(S)-N-[（1，1-二乙胺基）甲基]-2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺L-（+）-酒石酸盐（化合物II），乙拉西坦与拆分剂物质的重量比为1：0.7～1；每1g乙拉西坦所用的拆分溶剂甲醇的体积为1～3ml；

(3)中和反应：(S)-N-[（1，1-二乙胺基）甲基]-2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺L-（+）-酒石酸盐（化合物II）用水溶解，加碱调pH值大于12，用异戊醇溶剂萃取，得到(S)-N-[（1，1-二乙胺基）甲基]-2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺（化合物III）；

(4)脱保护反应：以无水甲酸或乙酸为脱保护剂，以C3-C8的醇类为溶剂，(S)-N-[（1，1-二乙胺基）甲基]-2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺（化合物III）与脱保护剂反应，结晶，得到产物(S)-2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺（化合物IV），每1g乙拉西坦所用的脱保护剂的重量比为1：0.05～0.3。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）所述的C6-C10的低级烷烃，为正己烷，庚烷。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）所述的脱保护反应的温度是50～120℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）所述的C3-C8的醇类，为异戊醇，叔丁醇，异丙醇。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤（4）所述的C3-C8的醇类，为异戊醇。