CN109694326A - 一种洛索洛芬钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种洛索洛芬钠的制备方法，以2‑对溴甲基异苯丙酸为起始原料，在NaOH和DMF体系下，直接进行烷基化后水解脱羧得粗品，对反应中产生的副产物，采用高真空蒸馏进行分离得洛索洛芬酸，然后进行成盐得洛索洛芬钠，本发明合成步骤少，反应条件温和，原料价格合理易购，污染少，生产成本低，产品含量可达99.8％以上，单项杂质小于0.05％，适合工业化生产。

Description

一种洛索洛芬钠的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种洛索洛芬钠的制备方法。
背景技术
洛索洛芬钠是是日本三共公司1986年开发上市的的非甾体抗炎药，其镇痛作用明显优于其他丙酸类药物。关于洛索洛芬钠的合成，在目前的文献报道和工业化生产中主要是用2-对溴甲基异苯甲酸和甲醇酯化然后和2-乙氧羰基环戊酮缩合，再经水解脱羧得到产物，这条路线目前较为公认，但路线较长，过程不易控制，原料难购昂贵，副产物多，难分离，环境污染大，废液难处理。
发明内容
本发明的目的在于提供一种洛索洛芬钠的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种洛索洛芬钠的制备方法，包括以下步骤：
a、将2-对溴甲基苯丙酸溶解于DMF中，然后依次向其中加入2-乙氧羰基环戊酮乙酯和氢氧化钠，反应6-10h，得到第一中间产物；
b、向上述步骤a中第一中间产物加入稀HCL溶液，至溶液的PH值调至5-6，然后经萃取和洗涤后分液，取油层，得淡黄色油状物A；
c、向上述步骤b中得到的淡黄色油状物A中加入工业HCL，搅拌回流反应8-12h，冷却至常温后加入水中，然后经萃取和洗涤后分液，取油层，得到棕色液体；
d、将上述步骤c中得到的棕色液体进行减压蒸馏，收集220-250℃的馏分，得到淡黄色油状物B；
e、向上述步骤d中得到的淡黄色油状物B中加入乙醇，搅拌溶解后置于冰箱中冷藏5h以上，取出后经过滤、风干得到洛索洛芬酸固体；
f、向上述步骤e中得到的洛索洛芬酸固体中加入丙酮搅拌溶解，保持温度0-5℃，向其中滴入质量浓度为25-35％的NaOH溶液，滴完后保温0.5-1.5h，然后取出过滤、风干得到最终产物白色固体洛索洛芬钠。
优选的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤a中，反应6-10h，具体为：在常压回流条件下，反应8h。
优选的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤b中，萃取过程采用甲苯萃取，洗涤过程采用水洗涤。
优选的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤c中，搅拌回流10h。
优先的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤d中，c中得到的棕色液体进行减压蒸馏，收集220-250℃的馏分。
优选的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤c中，萃取和洗涤后分液，具体为：先用甲苯萃取，再用水洗涤至水层的PH值为5-6，分液。
优选的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤f具体为：将上述步骤e中得到的洛索洛芬酸固体置于反应器中，加入丙酮搅拌溶解，保持反应器内温度为0-5℃，持续向内滴入过量浓度为30％的NaOH溶液，滴完后保温1h，然后取出过滤、风干得到最终产物白色固体洛索洛芬钠。
优选的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤a中，2-对溴甲基苯丙酸与DMF的溶解比例为1ml:800ml。
优选的，对于所述的洛索洛芬钠的制备方法，所述步骤b中，向第一中间产物中加稀HCL调整PH值之前，先向第一中间产物中加水稀释。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明以2-对溴甲基异苯丙酸为起始原料，在NaOH和DMF体系下，直接进行烷基化后水解脱羧得粗品，对反应中产生的副产物，采用高真空蒸馏进行分离得洛索洛芬酸，然后进行成盐得洛索洛芬钠，本发明合成步骤少，反应条件温和，原料价格合理易购，污染少，生产成本低，产品含量可达99.8％以上，单项杂质小于0.05％，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明，以便于本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所列举的实施例不作为本发明的限定。
实施例1
洛索洛芬钠的制备过程如下：
a、取2-对溴甲基苯丙酸1ml溶解于800mlDMF中，然后依次向其中加入2-乙氧羰基环戊酮乙酯1.025ml和氢氧化钠1.025ml，常压回流条件下反应8h，得到第一中间产物；
b、将上述步骤a中第一中间产物倒入300ml水中稀释，然后用稀HCL将溶液的PH值调至5-6，用900ml甲苯分三次(每次300ml)进行萃取，再用1200ml水分三次(每次400ml)进行洗涤，分液，取油层，得淡黄色油状物A；
c、向上述步骤b中得到的淡黄色油状物A中加入300ml工业HCL，搅拌回流反应10h，冷却至常温后倒入300ml水中稀释，然后用900ml甲苯分三次(每次300ml)进行萃取，再用水洗涤直至溶液的PH值为5-6，分液，取油层，得到棕色液体；
d、将上述步骤c中得到的棕色液体进行减压蒸馏，收集220-250℃的馏分，得到淡黄色油状物B；
e、向上述步骤d中得到的淡黄色油状物B中加入乙醇，搅拌溶解后置于冰箱中冷藏5h以上，取出后经过滤、风干得到洛索洛芬酸固体210g，收率为85％；
f、取洛索洛芬酸固体123g(0.5ml)，向其中加入100ml丙酮搅拌溶解，保持温度0-5℃，向其中滴入浓度为30％的NaOH溶液67g，30min滴完，滴完后保温1h，然后取出过滤、风干得到最终产物白色固体洛索洛芬钠固体135g，收率为92％。
以下为反应中各种不同条件对产品收率的影响，其中，
表1 DMF用量对产品收率和质量的影响
DMF用量/ml 有关物质含量 收率/％
500 0.066 73
600 0.064 73
700 0.055 75
800 0.046 74
900 0.043 72
1000 0.045 70
从表1可以看出DMF用量在研究范围内对产品收率的影响不是很大，但对有关物质的控制有一定影响，当DMF用量小于800mL,投料量为1moL时，有关物质就难控制在0.05％以内，从生产成本考虑，所以用溶剂DMF量定为800mL,投料量为1moL较为经济。
表2 烷基化反应的反应温度对产品质量的影响
烷基化温度/℃ 烷基化的时间/h 有关物质含量/％ 收率/％
80 8 1.02 62
90 8 0.85 65
100 8 0.35 68
120 8 0.15 70
140 8 0.09 72
152 8 0.047 74
从表2可以看出，随着反应温度升高(至产生回流时的温度)，有关物质含量减少，同时收率也提高，确认烷基化的最佳反应温度为溶剂回流温度。
表3 水解脱羧过程蒸馏与未蒸馏的结果对比
脱羧工段批号 是否蒸馏 有关物质含量％ 备注
170501 蒸馏 0.043
170502 未蒸馏 0.47
170601 蒸馏 0.038
170602 未蒸馏 0.32
170701 蒸馏 0.041
170702 未蒸馏 0.52
注：上述表1、表2、表3中的有关物质含量均代表除目标产物外的其它物质的含量，即杂质含量。
从表(三)可以看出脱羧反应蒸馏与不蒸馏对有关物质含量相差很大，故确认蒸馏的办法是非常好的。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明所举的较佳实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明的基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (8)

1.一种洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、将2-对溴甲基苯丙酸溶解于DMF中，然后依次向其中加入2-乙氧羰基环戊酮乙酯和氢氧化钠，反应6-10h，得到第一中间产物；
b、向上述步骤a中第一中间产物加入稀HCL溶液，至溶液的PH值调至5-6，然后经萃取和洗涤后分液，取油层，得淡黄色油状物A；
c、向上述步骤b中得到的淡黄色油状物A中加入工业HCL，搅拌回流反应8-12h，冷却至常温后加入水中，然后经萃取和洗涤后分液，取油层，得到棕色液体；
d、将上述步骤c中得到的棕色液体进行减压蒸馏，收集220-250℃的馏分，得到淡黄色油状物B；
e、向上述步骤d中得到的淡黄色油状物B中加入乙醇，搅拌溶解后置于冰箱中冷藏5h以上，取出后经过滤、风干得到洛索洛芬酸固体；
f、向上述步骤e中得到的洛索洛芬酸固体中加入丙酮搅拌溶解，保持温度0-5℃，向其中滴入质量浓度为25-35％的NaOH溶液，滴完后保温0.5-1.5h，然后取出过滤、风干得到最终产物白色固体洛索洛芬钠。
2.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，反应6-10h，具体为：在常压回流条件下，反应8h。
3.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，萃取过程采用甲苯萃取，洗涤过程采用水洗涤。
4.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，搅拌回流10h。
5.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，萃取和洗涤后分液，具体为：先用甲苯萃取，再用水洗涤至水层的PH值为5-6，分液。
6.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，所述步骤f具体为：将上述步骤e中得到的洛索洛芬酸固体置于反应器中，加入丙酮搅拌溶解，保持反应器内温度为0-5℃，持续向内滴入过量浓度为30％的NaOH溶液，滴完后保温1h，然后取出过滤、风干得到最终产物白色固体洛索洛芬钠。
7.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，2-对溴甲基苯丙酸与DMF的溶解比例为1ml:800ml。
8.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，向第一中间产物中加稀HCL调整PH值之前，先向第一中间产物中加水稀释。
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