CN117263814A - 一种氘标记莱克多巴胺的合成方法 - Google Patents

一种氘标记莱克多巴胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：以氘水为稳定同位素氘的来源，经过氢氘交换反应制得氘标记4‑乙酰氧基苯乙烯；再经过环氧化反应；和4‑(3‑氨基丁基)苯酚的开环反应；最后脱乙酰基制得氘标记莱克多巴胺。本发明的合成方法成本低，条件温和，便于扩大化生产。制得的氘标记莱克多巴胺化学纯度与稳定同位素丰度均能达到98％以上，满足作为定量检测莱克多巴胺化合物的标准试剂的要求。

Description

一种氘标记莱克多巴胺的合成方法
技术领域
本发明涉及稳定性同位素标记化合物生产领域，具体地说是涉及一种氘标记莱克多巴胺的合成方法。
背景技术
莱克多巴胺(Ractopamine)是一种β肾上腺激动剂，用以助长猪、牛、鸡生出瘦肉，减少体脂肪，是瘦肉精中最常见的一种。长期从肉制品中摄取残留的莱克多巴胺会对人体的健康构成潜在风险，其临床表现较多为四肢肌肉颤震、头晕、恶心，甚至会引发心血管疾病，影响生殖系统等等。基于此，我国早在2002年就已经禁止莱克多巴胺在动物养殖中的使用，在2011年又由工信部、农业部、商务部等六部委发布联合公告要求即日起在我国境内禁止生产和销售莱克多巴胺。
目前针对莱克多巴胺的检测方法，已有高效液相色谱、液相色谱-质谱法等多种方法。由于莱克多巴胺等兽药残留分析过程中存在样品基质复杂、待测物质浓度低和干扰物质多等问题，人们进一步开发出了以氘标记的莱克多巴胺为内标的质谱法。该方法检测限低且不受其他物质干扰，大大提升了检测的准确度和稳定性，对于我国食品行业的监管加测及安全保障具有重大意义。
目前关于氘标记的莱克多巴胺的合成方法已有文献报道，但其合成过程中具有诸多问题。例如，多采用昂贵的氘代试剂、路线冗长、反应条件苛刻，从而导致成本过高。专利文献CN113061094A中公开了一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，实现了以氘水为氘源，通过覆盆子酮和奥克巴胺的还原得到氘标记的莱克多巴胺。其中，奥克巴胺的合成复杂，成本过高，所以该方法无法实现大规模生产，不具备实际应用前景。
因此，本领域迫切需要提供一种步骤简单、反应条件温和、成本低、适于大规模生产的氘标记的莱克多巴胺合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘标记莱克多巴胺的合成方法。所得目标化合物纯度和稳定同位素丰度均能达到98％以上，满足作为定量检测莱克多巴胺化合物的标准试剂的要求；同时步骤简单、反应条件温和、成本低，从而适于大规模生产。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种氘标记的莱克多巴胺的合成方法，所述合成方法以氘水为稳定同位素氘的来源，经过氢氘交换反应制得氘标记4-乙酰氧基苯乙烯(化合物III)，再经过环氧化反应、和4-(3-氨基丁基)苯酚(化合物II)的开环反应、最后脱乙酰基制得目标化合物氘标记莱克多巴胺(化合物V)。所得目标化合物纯度和稳定同位素丰度均能达到98％以上。
所述合成方法的合成工艺路线图如下：
所述合成方法包括如下步骤：
(1)在第一有机溶剂中，加入苄胺和覆盆子酮，再加入还原剂，所述覆盆子酮在第一有机溶剂中经过还原胺化反应得到化合物I；其中，所述第一有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
(2)在第二有机溶剂中，加入化合物I，再加入第一催化剂，在氢气氛围下，所述化合物I经过脱苄基反应得到化合物II；其中，所述第二有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述第一催化剂为Pd/C、Pd(OH)2、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)或三氟乙酸(TFA)；
(3)在第三有机溶剂中，加入4-乙酰氧基苯乙烯，然后再加入第二催化剂，在氮气的保护下加入氘水，所述4-乙酰氧基苯乙烯与氘水经过氢氘交换反应得到化合物III，其中，所述第三有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；所述第二催化剂为RuCl3、[Rh(COD)Cl]2、Ru(PPh3)3H(Cl)CO或RhCl3；
(4)在第四有机溶剂中，加入所述化合物III，制成第一溶液，然后再称取间氯过氧苯甲酸溶于第四有机溶剂，制成第二溶液，将所述第二溶液加入所述第一溶液中，所述化合物III经过环氧化反应得到化合物IV；其中，所述第四有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；
(5)在第五有机溶剂中，加入所述化合物II，然后再加入所述化合物IV，所述化合物II和所述化合物IV经过环氧开环反应、盐酸酸化之后得到目标化合物莱克多巴胺-D3(化合物V)；其中，所述第五有机溶剂为羧酸类或醇类。
本发明提供的一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，其优点在于：
(1)在步骤S1、S2中使用苄胺为胺源先经过还原胺化再脱苄基的路线得到化合物II，反应条件温和且便于扩大化生产，避免使用如雷尼镍等危险性还原剂或者Leuckart-Wallach反应中的高温条件。
(2)在步骤S3中，选用廉价的氘水作为唯一的氘源，成本低。避免使用其他昂贵的氘代试剂，例如NaBD4、LiAlD4、NaOD等。
(3)在步骤S5中采用环氧开环的方式得到莱克多巴胺，这种方式不同于此前的合成路线，便于在化合II和化合物IV的合成过程中引入氘源，为更多不同位点被氘标记的莱克多巴胺的合成提供了可能性，具有很高的价值。
作为本发明的优选方式，在步骤S1中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲醇。
作为本发明的优选方式，在步骤S1中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
作为本发明的优选方式，在步骤S1中，所述覆盆子酮、苄胺和还原剂的摩尔比为1：(0.8-1.5)：(2-3)。
作为本发明的优选方式，在步骤S1中，所述的覆盆子酮与第一有机溶剂的质量比为1：(10-100)。
作为本发明的优选方式，在步骤S1中，反应温度为20-40℃。
作为本发明的优选方式，在步骤S1中，反应时间为10-18h。
作为本发明的优选方式，在步骤S2中，，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。
作为本发明的优选方式，在步骤S2中，所述第一催化剂为Pd/C。
作为本发明的优选方式，在步骤S2中，所述的化合物I和第一催化剂的摩尔比为1：(0.05-0.2)。
作为本发明的优选方式，在步骤S2中，所述的化合物I与第二有机溶剂的质量比为1：(10-100)。
作为本发明的优选方式，在步骤S2中，反应温度为20-40℃。
作为本发明的优选方式，在步骤S2中，反应时间为10-18h。
作为本发明的优选方式，在步骤S3中，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或1，4-二氧六环。
作为本发明的优选方式，在步骤S3中，所述第二催化剂为Ru(PPh3)3H(Cl)CO。
作为本发明的优选方式，在步骤S3中，所述4-乙酰氧基苯乙烯、氘水和第二催化剂的摩尔比为1：(10-15)：(0.01-0.05)；所述4-乙酰氧基苯乙烯与第三有机溶剂的质量比为1：(30-100)。
作为本发明的优选方式，在步骤S3中，反应温度为80-120℃。
作为本发明的优选方式，在步骤S3中，反应时间为4-8h。
作为本发明的优选方式，在步骤S4中，所述第四有机溶剂为氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳、氯苯中的一种。
作为本发明的优选方式，在步骤S4中，所述化合物III和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：(1.2-2)；所述第一溶液中化合物III和第四有机溶剂的质量比为1：(20-50)；所述第二溶液中间氯过氧苯甲酸和第四有机溶剂的质量比为1：(20-40)。
作为本发明的优选方式，在步骤S4中，反应温度为0-30℃。
作为本发明的优选方式，在步骤S4中，反应时间为18-28h。
作为本发明的优选方式，在步骤S5中，所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸或甲酸。
作为本发明的优选方式，在步骤S5中，所述化合物II和化合物IV的摩尔比为1：(0.8-1.5)；所述化合物II与第五有机溶剂的质量比为1：(30-100)。
作为本发明的优选方式，在步骤S5中，反应温度为0-60℃。
作为本发明的优选方式，在步骤S5中，反应时间为6-12h。
据此，本发明提供了一种步骤简单、反应条件温和、成本低且纯度和同位素丰度较高的氘标记莱克多巴胺的合成方法。
附图说明
图1为本发明的合成工艺路线图。
图2为实施例1获得的莱克多巴胺-D3的高效液相色谱图。
图3为实施例1获得的莱克多巴胺-D3的液相色谱-质谱图。
具体实施方式
为使本领域技术人员了解本发明的特点及效果，以下就说明书及权利要求书中提及的术语及用于进行一般性说明和定义。除非另有指明，否则本文所使用的技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征，如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，只要这些特征的组合不存在矛盾，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的具体实施例及相应的附图对本发明的技术方案进行清楚的描述。显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明涉及的主要化合物如下表所示：
如本发明所用，“化合物I”、“结构如式I所示的化合物”与“式I化合物”都是指上表中编号为I的化合物。以此类推于其他结构的化合物。
本发明提供一种氘标记莱克多巴胺的合成方法。该合成方法以氘水为稳定同位素氘的来源，经过氢氘交换反应制得氘标记4-乙酰氧基苯乙烯(化合物IV)，再经过环氧化反应、和4-(3-氨基丁基)苯酚(化合物II)的开环反应、最后脱乙酰基制得氘标记莱克多巴胺(化合物V)。
本发明的合成路线如下：
具体地，本发明提供的结构如式V所示的化合物的合成方法包括步骤：
(1)在第一有机溶剂中，加入苄胺和覆盆子酮，再加入还原剂，所述的覆盆子酮在第一有机溶剂中经过还原胺化反应得到化合物I；其中，所述第一有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
(2)在第二有机溶剂中，加入化合物I，再加入第一催化剂，在氢气氛围下，所述化合物I经过脱苄基反应得到化合物II；其中，所述第二有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述第一催化剂为Pd/C、Pd(OH)2、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)或三氟乙酸(TFA)；
(3)在第三有机溶剂中，加入4-乙酰氧基苯乙烯，然后再加入第二催化剂，在氮气的保护下加入氘水，所述4-乙酰氧基苯乙烯与氘水经过氢氘交换反应得到化合物III；其中，所述第三有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；所述第二催化剂为RuCl3、[Rh(COD)Cl]2、Ru(PPh3)3H(Cl)CO或RhCl3；；
(4)在第四有机溶剂中，加入化合物III，制成第一溶液，然后再称取间氯过氧苯甲酸溶于第四有机溶剂，制成第二溶液，将所述第二溶液加入第一溶液中，所述化合物III经过环氧化反应得到化合物IV；其中，所述第四有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；
(5)在第五有机溶剂中，加入化合物II，然后再加入化合物IV，所述化合物II和化合物IV经过环氧开环反应、盐酸酸化之后得到目标化合物V：莱克多巴胺-D3；其中，所述第五有机溶剂为羧酸类或醇类。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
实施例1
(1)化合物I的合成方法
在装有搅拌子的500mL圆底烧瓶中，加入覆盆子酮(3.3g，20mmol)、苄胺(2.2g，20mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(8.5g，40mmol)、二氯甲烷180mL，温度控制在20-30℃，搅拌反应14h，加入100mL的稀盐酸(2mol/L)搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取，保留水相，然后用氢氧化钠溶液调节PH>7，二氯甲烷萃取三次，保留有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物I，收率85％。
(2)化合物II的合成方法
在250mL的圆底烧瓶中加入化合物I(2.5g，10mmol)、10％钯碳(53mg，0.5mmol)、乙醇80ml，插入一个大气压的氢气球保证氢气氛围，温度控制在20-30℃，搅拌反应12h，过滤除去Pd/C，旋蒸除去乙醇溶剂得到化合物II，收率90％。
(3)化合物III的合成方法
在200mL的Schlenk瓶中，在氮气的保护下，依次加入4-乙酰氧基苯乙烯(4g，25mmol)、Ru(PPh3)3H(Cl)CO(700mg，0.75mmol)、氘水(10mL)、1,4-二氧六环100mL，温度控制在100-110℃，搅拌反应6h，旋蒸除去溶剂，粗产物经过柱层析分离得到化合物III，收率95％。
(4)化合物IV的合成方法
将化合物III(1.65g，10mmol)溶于50mL的二氯甲烷，置于250mL的圆底烧瓶中，在0℃下将间氯过氧苯甲酸(70wt％，3g，12mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)滴加到圆底烧瓶中，滴加完毕，于20-30℃下反应24h，加入硫代硫酸钠溶液搅拌1h，用饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，保留有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去二氯甲烷，经过柱层析分离得到化合物IV，收率63％。
(5)化合物V(莱克多巴胺-D3)的合成方法
在50mL的圆底烧瓶中，加入化合物II(330mg，2mmol)、化合物IV(400mg，2.2mmol)、异丙醇(30mL)，温度控制在20-30℃，搅拌反应12h，加入盐酸溶液酸化脱乙酰基，旋蒸除去异丙醇，分离纯化后得到化合物V：莱克多巴胺-D3，收率40％，色谱纯度和同位素丰度均能达到98％以上。
本实施例获取的产品莱克多巴胺-D3的高效液相色谱图如附图2所示，从附图2可以得出，样品纯度达到98％以上。高效液相色谱的测试方法如下表所示：
本实施例获取的产品莱克多巴胺-D3通过液相色谱-质谱联用仪测得的液相色谱-质谱图如附图3所示。从附图3可以看出正离子模式下，样品分子离子峰为[M+H]+＝305.21(100％)，分子量比天然丰度的莱克多巴胺(M＝301.38g/mol)增加了3，表明产品结构确为3个氘标记的莱克多巴胺-D3。
同时，采用“简易质量簇”法测定本实施例获取的产品莱克多巴胺-D3的同位素丰度，通过质谱测得定量离子对305-167，304-166，303-165，302-164各自的峰面积，并将其分别近似等于莱克多巴胺-D3，莱克多巴胺-D2，莱克多巴胺-D1，莱克多巴胺-D0的峰面积，基于“质谱峰强度与分子数成正比例关系”这一检测基础，归一化得到D3-D0各自的同位素丰度百分比，利用公式：
其中，D％：表示同位素丰度(氘代率)；
i：表示D标记的个数，i＝0～3；
Ri：表示i个D标记的峰面积(以A(Di)表示)所占百分比，以3个D标记为例，计算公式为：R3＝A(D3)/[A(D3)+A(D2)+A(D1)+A(D0)]；
n：表示D标记的总数，n＝3；
计算得到莱克多巴胺-D3的同位素丰度值为98.4％，达到98％以上。液相色谱-质谱联用仪测试莱克多巴胺-D3同位素丰度的条件如下：
检测模式：多重离子扫描；
电离模式：正离子模式；
离子源电压：3500；
离子传输管温度：350℃；
蒸汽温度：200℃；
扫描范围：50-350(m/z)；
流速：20μL/min；
定性离子碰撞能：25；
定性离子对：305-167。
实施例2
(1)化合物I的合成方法
在装有搅拌子的500mL圆底烧瓶中，加入覆盆子酮(1.6g，10mmol)、苄胺(1.2g，11mmol)、氰基硼氢化钠(1.3g，20mmol)、二氯乙烷50mL，温度控制在30-40℃，搅拌反应12h，加入50mL的稀盐酸(2mol/L)搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取，保留水相，然后用氢氧化钠溶液调节PH>7，二氯甲烷萃取三次，保留有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物I，收率83％。
(2)化合物III的合成方法
在200mL的Schlenk瓶中，在氮气的保护下，依次加入4-乙酰氧基苯乙烯(3.2g，20mmol)、[Rh(COD)Cl]2(296mg，0.6mmol)、氘水(10mL)、1,4-二氧六环100mL，温度控制在100-110℃，搅拌反应8h，旋蒸除去溶剂，粗产物经过柱层析分离得到化合物III，收率80％。
(3)化合物IV的合成方法
将化合物III(2.5g，15mmol)溶于50mL氯仿，置于250mL的圆底烧瓶中，在0℃下将间氯过氧苯甲酸(70wt％，5.4g，22mmol)的氯仿溶液(50mL)滴加到圆底烧瓶中，滴加完毕，于20-30℃下反应24h，加入硫代硫酸钠溶液搅拌1h，用饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，保留有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去氯仿，经过柱层析分离得到化合物IV，收率65％。
(4)化合物V(莱克多巴胺-D3)的合成方法
在50mL的圆底烧瓶中，加入化合物I(510mg，2mmol)、化合物IV(400mg，2.2mmol)、甲醇(40mL)，温度控制在20-30℃，搅拌反应12h，反应完毕后，用柱层析分离得到开环中间产物，再将中间产物在10％钯碳(110mg，0.1mmol)、乙醇(40mL)条件下，插入一个大气压的氢气球保证氢气氛围，温度控制在20-30℃，搅拌反应12h，过滤除去Pd/C，加入盐酸溶液酸化脱乙酰基，旋蒸除去乙醇溶剂，得到化合物V：莱克多巴胺-D3，收率55％，样品检测方法同实施例1，目标化合物的色谱纯度和同位素丰度均达到98％以上。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (8)

1.一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在第一有机溶剂中，加入苄胺和覆盆子酮，再加入还原剂，所述覆盆子酮在第一有机溶剂中经过还原胺化反应得到化合物I；其中，所述第一有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
(2)在第二有机溶剂中，加入化合物I，再加入第一催化剂，在氢气氛围下，所述化合物I经过脱苄基反应得到化合物II；其中，所述第二有机溶剂为卤代烷烃类或酯类或醇类；所述第一催化剂为Pd/C、Pd(OH)2、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)或三氟乙酸(TFA)；
(3)在第三有机溶剂中，加入4-乙酰氧基苯乙烯，然后再加入第二催化剂，在氮气的保护下加入氘水，所述4-乙酰氧基苯乙烯与氘水经过氢氘交换反应得到化合物III；其中，所述第三有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；所述第二催化剂为RuCl3、[Rh(COD)Cl]2、Ru(PPh3)3H(Cl)CO或RhCl3；
(4)在第四有机溶剂中，加入所述化合物III，制成第一溶液，然后再称取间氯过氧苯甲酸溶于第四有机溶剂，制成第二溶液，将所述第二溶液加入所述第一溶液中，所述化合物III经过环氧化反应得到化合物IV；其中，所述第四有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；
(5)在第五有机溶剂中，加入所述化合物II，然后再加入所述化合物IV，所述化合物II和所述化合物IV经过环氧开环反应、盐酸酸化之后得到莱克多巴胺-D3；所述第五有机溶剂为羧酸类或醇类；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，覆盆子酮，苄胺和所述还原剂的摩尔比为1：(0.8-1.5)：(2-3)；覆盆子酮与第一有机溶剂的质量比为1：(10-100)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物I和第一催化剂的摩尔比为1：(0.05-0.2)；化合物I与第二有机溶剂的质量比为1：(10-100)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，4-乙酰氧基苯乙烯、氘水和第二催化剂的摩尔比为1：(10-15)：(0.01-0.05)；4-乙酰氧基苯乙烯与第三有机溶剂的质量比为1：(30-100)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，化合物III和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：(1.2-2)；第一溶液中化合物III和第四有机溶剂的质量比为1：(20-50)；第二溶液中间氯过氧苯甲酸和第四有机溶剂的质量比为1：(20-40)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，化合物II和化合物IV的摩尔比为1：(0.8-1.5)；化合物II与第五有机溶剂的质量比为1：(30-100)。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲醇；所述第二有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇；所述第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或1，4-二氧六环；所述第四有机溶剂为氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳或氯苯；所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、或甲酸。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤(1)的反应温度为20-40℃，反应时间为10-18h；
步骤(2)的反应温度为20-40℃，反应时间为10-18h；
步骤(3)中反应温度为80-120℃，反应时间为4-8h；
步骤(4)的反应温度为0-30℃，反应时间为18-28h；
步骤(5)的反应温度为0-60℃，反应时间为6-12h。
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