CN1305460A - R－(+)－6－甲酰胺基－3－n－甲氨基－1,2,3,4－四氢咔唑的制备方法 - Google Patents
R－(+)－6－甲酰胺基－3－n－甲氨基－1,2,3,4－四氢咔唑的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
制备R－(+)－6－甲酰胺基－3－N－甲氨基－1,2,3,4－四氢咔唑的新方法。
Description
本发明涉及制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的新方法。
WO-A-93/00086描述一组作为5HT1受体兴奋剂时具有活性的四氢咔唑衍生物，因此可用于治疗偏头痛。所述的特殊化合物尤其包括3．甲氨基-6-甲酰胺基-1,2,3,4-四氢咔唑盐酸盐。WO-A-93/00086也介绍包括3-甲氨基-6-甲酰胺基-1,2,3,4-四氢咔唑盐酸盐的制备方法，所述方法包括由3-甲氨基-6-氰基-1,2,3,4-四氢咔唑为原料且涉及大量的保护和去保护步骤的六个阶段。
WO-A-94/14772描述包括前述化合物在内的某些咔唑衍生物的对映异构体。公开的对映异构体有：
R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑；
S-(-)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑；
R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-乙氨基-1,2,3,4-四氢咔唑；
S-(-)-6-甲酰胺基-3-N-乙氨基-1,2,3,4-四氢咔唑；
以及它们的三种盐和溶剂合物。
R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐现已进入治疗偏头痛的临床试验阶段。
WO-A-94/14772提供单一对映异构体的各种制备方法，即：
(ⅰ)通过色谱法如用手性高效液体色谱柱，分离所述化合物
或其衍生物的对映异构体的混合物；
(ⅱ)如通过结晶或色谱法分离所述化合物的手性衍生物(如手性
盐)的非对映异构体；或
(ⅲ)烷基化3-氨基-6-甲酰胺基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐的(+)或(-)
对映异构体。
尽管上述(ⅰ)-(ⅲ)步骤可用于制备需要的对映异构体，但从“放大”和所述化合物的工业化批量生产的观点看，这些步骤是不利的。尽管R-2-吡咯烷酮-5-羧酸被描述为用于WO-A-94/14772介绍的方法中的优选旋光酸，但特别发现，在所述合成的最后阶段进行所述的拆分，并用R-2-吡咯烷酮-5-羧酸(也被称作D-焦谷氨酸)生成手性盐，产生了溶解性差的中间体从而得到低得率的所需对映异构体。
因此需要提供更有效的易于工业化生产的方法。我们现已想出这样一种制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的方法。该方法取决于在该方法的较早步骤中，对引哚腈中间体的拆分。我们惊喜地发现所述中间物有良好的溶解性从而能得到高得率的所需对映异构体。事实上，尽管所述新方法比WO-A-94/14772的方法多一个步骤，但最终产物的总得率更高。而且，对腈中间体进行的拆分，保证了中间化合物以所述的正确对映异构体形式进行后续步骤，从而直接生产所述化合物，而无需色谱法或诸如此类。
因此，首先，本发明提供了制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的方法，所述方法包括式(Ⅰ)表示的吲哚腈化合物对映异构体混合物的解析步骤。
式(Ⅰ)化合物可称为6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑。应该理解的是，式(Ⅰ)化合物可包括其多种比例的两种对映异构体。尤其是它可作为外消旋混合物存在。
已发现通过采用L-焦谷氨酸，可有利地拆分吲哚腈对映异构体混合物。实际上，令人惊喜地发现，采用D-焦谷氨酸得到‘错误的’对映异构体，而采用L-焦谷氨酸则以高得率得到所需的对映异构体。采用L-焦谷氨酸也有经济上的优势，因为它是一种天然物从而比所述的D-式便宜得多。可在合适的溶剂比如醇如甲醇或乙醇及0-100℃范围的温度中与旋光酸反应生成手性盐。采用本领域所熟知的方法通过结晶得到所需的对映异构体。结晶可自发开始，或在某些情况下也需加入晶种。优选在结晶开始后，理想地使用乙酸处理反应混合物。有益地发现这样可以促进所需对映异构体的选择性结晶。所生成的L-焦谷氨酸盐可有利地从含水甲醇或更优选的含水乙醇中再结晶，以增强产品的光学纯度。采用标准方法可将手性盐转化为游离碱，以提供(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑。如需要，所述化合物可当场直接反应生成相应的酰胺化合物。
(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑是一种新化合物。因此,另一方面本发明提供了式(Ⅱ)表示的(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑及其盐和溶剂合物。
本发明该方面的优选实施方案为(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑L-焦谷氨酸盐。
式(Ⅱ)化合物可转化成需要的R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物。
因此，另一方面，本发明提供了制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物的方法，所述的方法包括水解R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物。根据所用的条件，腈可水解得到酰胺或羧酸，这对于熟悉本领域的人而言是显而易见的。因此，可以理解在本方法中应选择水解条件以得到酰胺而不是羧酸。优选用乙酸和三氟化硼(BF3)/乙酸络合物进行水解。可以采用其它水解方法，包括采用在碱性氢氧化物如氢氧化钠存在下在溶剂如醇中的过氧化氢；或采用甲酸和氢溴酸或盐酸。
比如，采用WO-A-93/00086介绍的方法可以制备用作拆分步骤原料的6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑。另外，更优选通过式(Ⅲ)表示的4-氰苯基肼或它的盐(如盐酸盐)与4-甲氨基环己酮或其被保护的衍生物反应制备6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑。
有利地采用所述的缩酮衍生物4-甲氨基环己酮(2’,2’-二甲基三亚甲基)缩酮或其盐如盐酸盐：该反应优选在含水的酸性条件下进行。
前述缩酮衍生物(Ⅳ)是可以获得商品供应的化合物。比如通过WO-A-94/14772描述的方法，通过相应的式(Ⅴ)表示的被保护的1,4-环己二酮与甲胺反应可以制备它。
该反应优选在合适的溶剂如醇或其混合物(如工业甲基化酒精或甲醇)中进行，用如载于活性炭上的钯进行催化氢化。
从式(Ⅴ)表示的酮-缩酮到R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的完整的合成程序表示如下：
各步骤优选的反应条件如下：
(ⅰ)IMS、MeNH2、H2、Pd-C然后加入THF、HCl,0-10℃
如0-5℃或优选5-10℃(得率：77-94％(理论))；
(ⅱ)HCl(水溶液)、80-90℃优选85-90℃，然后为0-5℃，然
后加入NaOH(水溶液)、THF，然后为0-5℃(得率62-85％(理
论))；
(ⅲ)MeOH、L-焦谷氨酸(L-PGA)、AcOH、50℃或优选回
流，然后为0-5℃，然后从MeOH水溶液或优选EtOH中
再结晶(得率：14-30％(理论))；
(ⅳ)AcOH、BF3(AcOH)2、90-95℃，然后加入NaOH、BuOH，
然后为Na2CO3或优选水洗(得率：70-100％(理论))。
作为任选的步骤(ⅴ)，从(ⅳ)步骤生成的化合物(Ⅱ)通过与醇(如乙醇)或醇的混合物(如乙醇和丁醇)中的琥珀酸反应，能容易地转化为合适的盐形式(如琥珀酸盐)。所述反应优选在60-100℃(如60-65℃)或优选70-100℃然后为20-25℃的温度范围内进行(得率：87-90％(理论))。如希望或需要，所述盐(如所述的琥珀酸盐)可优选用乙醇水溶液再结晶。
因此，在本发明的另一实施方案中，本发明提供了制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括上述的步骤(ⅰ)至(ⅳ)和任选的盐形成步骤(ⅴ)。
作为用于步骤(ⅱ)的胺缩酮盐酸盐原料是可以获得商品供应的化合物，所述方法可有效地仅由步骤(ⅱ)至(ⅳ)组成。
另一方面，本发明提供了在解析式(Ⅰ)表示的吲哚腈化合物的对映异构体混合物时的L-焦谷氨酸的用法。
现将参考下列实施例介绍本发明，所述实施例不以任何形式作为对本发明的限制。实施例1:6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑(吲哚腈)的外消旋混合物的拆分(a)盐的形成
将外消旋吲哚腈(1.72摩尔，387克)与甲醇(1.94升)混合并搅拌，加热至回流以得到溶液。同时，往第二个烧瓶中加入L-焦谷氨酸(0.5摩尔当量，110.9克)和甲醇(774毫升)。将外消旋吲哚腈的甲醇溶液冷却至50℃并直接过滤到L-焦谷氨酸混合物中，之后用甲醇(774毫升和387毫升)漂洗两次。生成混合物的含水量被调整在0.7-2％(重量/体积)范围内。所述混合物被加热至回流以形成溶液并随后冷却至25℃，放入晶种并在25-28℃、30分钟内加入乙酸(0.6摩尔当量，59毫升)。混合物在25℃被老化30分钟，之后冷却到0-3℃，再老化2小时。生成的固体通过过滤分离，并在室温下真空干燥以得到中间级的R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的焦谷氨酸盐(180.8克)。(b)再结晶
在步骤(a)中制备的中间级的焦谷氨酸盐(147.4克)与水(120.6毫升)和96％的乙醇(363毫升)相混合，搅拌该淤浆并加热至回流以得到溶液。在30分钟内再向回流溶液中加入96％的乙醇(1.03升)，然后在该混合物中放入晶种。混合物在2小时内冷却到0-5℃并再老化1-2个小时。过滤分离该固体并在室温下真空干燥，通过高效液体色谱分析以ee＞98％得到-R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的焦谷氨酸盐(123.克)。实施例2：R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐的典型制备2.1 4-甲氨基环己酮(2’,2’-二甲基三亚甲基)缩酮盐酸盐(胺缩酮盐酸
盐)的制备步骤1
向反应容器(RV2；标称容量100升；工作容量约130升)中先加入载于活性炭(50％(重量/重量)糊状物，1.25公斤)上的5％钯，再加入1,4-环己二酮单-2(2’,2’-二甲基三亚甲基)缩酮(酮缩酮)(125公斤)。在加入IMS(工业甲基化酒精；75升)之前，用氮气吹扫反应容器。然后搅拌反应物30分钟直到所有的酮缩酮溶解。然后加入溶于乙醇的甲胺溶液(33％(重量/体积)，2.6摩尔当量，15.5升)，并在20-25℃、1个大气压的氢气中搅拌生成的混合物直到通过气相色谱(GC)判断反应完全(约12-14小时)。经1微米过滤器滤出催化剂至第二容器(RV3；标称容量250升；工作容量约300升)接着用IMS(2×6.25升)线性洗涤第二容器。滤液与洗液一同在35-40℃下真空浓缩以除去所述IMS。在低于25℃时，将浓缩液保存于氮气中直到IMS溶液的第二部分可以随时移走(见下面)。
在浓缩步骤的同时，第二步骤的反应以上述同样规模在RV2中开始，并且反应一旦完成(如上述GC分析)，就将反应产物直接过滤至RV3，来自第一批的浓缩液接着进行线性洗涤。滤液与洗液再次一同在35-40℃下真空浓缩以除去所述IMS。
残余物用四氢呋喃(THF)(250升)稀释，所述溶液在35-40℃下真空浓缩以除去一部分(62.5升)THF。该溶液再一次用THF(62.5升)补充并再重复浓缩以除去一部分(62.5升)THF。然后将该溶液冷却到0-5℃并用浓盐酸(1.2摩尔当量，12.5升)以始终维持10℃以下温度的速度进行处理。生成的混合物冷却到0-5℃并老化1-2个小时。用27”真空吸滤过滤器过滤收集固体。用THF(2×25升)置换洗涤并在40℃下真空干燥到恒重(一般过夜)，得到白色固体的胺缩酮盐酸盐(26.92公斤(对溶剂进行修正)，85.5％th,107.7％(重量/重量))。2.2 6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑(外消旋吲哚腈)的制备
向反应容器(RV3；标称容量250升；工作容量约300升)加入4-氰基苯肼盐酸盐(26.24公斤)和胺缩酮盐酸盐(1摩尔当量，38.57公斤)，接着加入水(92升)和浓盐酸(65.6升)。搅拌反应混合物，加热到80-90℃，保持约5小时并通过质子核磁共振监测(见下面的说明)。当确认反应完成时，将反应混合物冷却到0-5℃并在此温度下老化1小时。所述外消旋吲哚腈盐酸盐用27”真空吸滤过滤器过滤并用水(3×26升或直到洗出液的pH＞5)彻底洗涤。然后将潮湿的外消旋 引哚腈盐酸盐放回RV3，再加入水(164.5升)和THF(66升)。用6M的NaOH(约33升)调节pH值到13，搅拌反应混合物30分钟。取样，滤出固体并用质子核磁共振(见下面的说明)检测以确认游离碱已经产生。然后在低于40℃下真空馏出THF，所述含水反应混合物冷却到0-5℃并再老化1小时。用27”真空吸滤过滤器过滤分离出固体，用水(2×33升或直到洗出液的pH＜9)置换洗涤并在55-60℃下真空干燥到恒重，得到灰白色固体的外消旋 引哚腈(25.13公斤(对水含量进行修正)，72.2％th，与盐酸肼的加入量相比为65％(重量/重量))。说明：NMR IPC法
反应终点的确定：
从所述容器中取出反应混合物的试样并在真空下过滤。将约20毫克所述固体溶解于1-2毫升D6-DMSO中并用360MHz的NMR仪收集NMR谱。谱图上见到在δ7.05ppm(2H，双峰)和δ7.7ppm(2H，双峰)处与盐酸肼相关的标志消失。与外消旋吲哚腈盐酸盐中间物相关的在芳族区域的明显标志出现在δ7.9ppm(1H，单峰)和δ7.3-7.5ppm(2H，多峰)。
游离碱生成的确认：
从所述容器中取出反应混合物的试样并在真空下过滤。将约20毫克所述固体溶解于1-2毫升D6-DMSO中并用360MHz的NMR仪收集NMR谱。所述外消旋吲哚腈盐酸盐中的N-甲基标志从它的δ2.65ppm(单峰)处的起始位移移动到所述外消旋吲哚腈游离碱的δ2.38ppm(单峰)处的位移。由于盐酸盐和游离碱的混合物在所述NMR溶液中的平衡表现出在该区域的N-甲基位移，因此得到的δ2.38ppm处的位移是重要的。2.3 R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑焦谷氨酸的制备
向反应容器(RV3；标称容量250升；工作容量约300升)中加入外消旋吲哚腈(1摩尔当量，25.13公斤)和L-焦谷氨酸(0.5摩尔当量，7.3公斤)，再加入甲醇(250升)，再将搅拌过的混合物加热至回流以得到溶液。将该混合物冷却到50℃在约15分钟内加入乙酸(0.6摩尔当量，3.8升)。在加入乙酸后向溶液中放入晶种，在50-55℃老化30分钟，并在搅拌下在2小时内以恒定速度冷却到0-5℃。在该温度下所述淤浆被老化2小时。用27”真空吸滤过滤器过滤固体并用甲醇(1×25升，1×12.5升)洗涤。所得固体既可在室温下真空干燥到恒重(一般产量；ee约94％，原料的47-50％(重量/重量))，也可用湿甲醇再结晶，所述的再结晶通过质子NMR对甲醇含量进行修正。
再结晶所述盐以满足光学要求：
将所述固体(24.11公斤)加入反应容器(RV3；标称容量250升；工作容量约300升)，接着加入甲醇(206升)和水(21.7升)。将该混合物加热至回流并搅拌直到所有固体溶解(一般30分钟)。将混合物冷却到55-60℃，种晶并将混合物在55-60℃老化30分钟，然后在1小时内以恒定速度冷却到0-5℃并老化2小时。所得固体用27”真空吸滤过滤器过滤，并用甲醇(24升)置换洗涤，再在室温下真空干燥到恒重。所述的焦谷氨酸盐以灰白色至白色固体(对甲醇和水含量修正为16.81公斤，69.7％(重量/重量))被分离出来。该产物与实施例3.2的产物有着基本相同的IR和NMR谱图。2.4 R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向反应容器(RV2；标称容量100升；工作容量约130升)中加入所述的焦谷氨酸盐(1摩尔当量，22.0公斤)、乙酸(55升)和去离子水(5摩尔当量，5.5升)，通过搅拌得到深褐色溶液。加入一份三氟化硼-乙酸络合物(6摩尔当量，52.8升)，生成稠密的白色沉淀。在90-95℃下加热搅拌过的混合物，当温度达到95℃时沉淀再溶解得到深褐色的溶液。对于焦谷氨酸盐的消失和R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑和吲哚羧酸(副产物)的生成，通过HPLC监测所述反应。当反应完全时(一般约5-8小时的反应时间)将混合物冷却到25-30°C并在10分钟内加入在RV3(标称容量250升；工作容量高达约300升)中的经搅拌的冷却(0-4℃)水(110升)中，始终将温度维持在30℃以下(在该温度点可能会发生发烟现象)。加入正丁醇(110升)并将混合物冷却到5-10℃。其pH值被调到7并将所述内容物转至不锈钢容器(MV1，标称容量600升；工作容量约650升)，通过在约1小时内加入6M氢氧化钠溶液进一步将pH值调至12-14，始终维持低于30℃的温度(要得到pH13约需330升)。待各层稳定后分离。水层进一步用正丁醇(1×110升，1×55升)萃取。用约10％(重量/体积)碳酸钠溶液(2×44升)洗涤合并的有机萃取物。合并碳酸盐洗液并用正丁醇(44升)反萃取。所有的有机萃取物合并于RV3中，并真空浓缩至约130升，始终保持内部温度低于50℃。用加入正丁醇(22升)中呈浆状物的碱洗过的活性炭(pH值范围为6-8,1.1公斤)处理浓缩物，加热搅拌的混合物并搅拌回流15分钟。将该混合物冷却到40-45℃，经1微米过滤器分批滤清进入RV3(即DR3；容量100升)的馏出液接收器，接着用96％的乙醇(8.8升)进行线性洗涤。有必要将所述R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑溶液移入先前未用过的桶中并取样作HPLC分析以确定所述产物的含量(11.6公斤，77.2％th,52.7％(重量/重量))。直接将所述的R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑溶液转入生成所述琥珀酸盐的下一步骤。2.5 R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐的制备
向反应容器(RV3；标称容量250升；工作容量约300升)中加入乙醇(98.5升)、去离子水(23.2升)及琥珀酸(1摩尔当量，5.68公斤)，并将混合物边搅拌边加热到70℃直到所有的琥珀酸溶解(约30分钟)。在30分钟内将R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑(所含重量为11.59公斤)的正丁醇/乙醇溶液加入(总溶液量：143公斤)，始终维持内部温度为60-65℃，用热(约40℃)正丁醇/乙醇混合物(2∶1,17.4升)进行线性洗涤。在加入的中点，用R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑(琥珀酸盐)对所述混合物种晶(在将丁醇溶液加入琥珀酸溶液的过程中，所述产物可从溶液中结晶析出。在这种情况下无需放入晶种；加入完成后，将搅拌的混合物加热回流约20分钟，然后如下文描述般冷却。无需在55-60℃下老化)。
完成加入后，所述的热混合物被冷却到55-60℃并老化1小时。在2小时内将混合物以每20分钟5℃的速度进一步冷却到25℃，接着在25℃下搅拌悬浮液12-15小时。用27”真空吸滤过滤器过滤所述固体并用冷的(5℃)96％乙醇(2×8.7升)置换洗涤。该湿滤饼在室温下真空干燥长达30小时，得到灰白色固体(15.52公斤，85.9％th,133.9％(重量/重量))的所述R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐一水合物产物。该产品具有与实施例3.5的产物的基本一样的IR和NMR谱图。实施例3:R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐的典型制备3.1 R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑焦谷氨酸盐的制备
向100升反应容器(工作容量约130升)中加入外消旋吲哚腈(1摩尔当量，21.57公斤),再加入甲醇(105升)。在60-65℃下搅拌该混合物直到所有的外消旋吲哚腈溶解(1小时31分钟)。将L-焦谷氨酸(0.5摩尔当量，6.26公斤)加入250升反应容器(工作容量约300升)，再加入甲醇(43.5升)。该外消旋吲哚腈溶液被冷却到50-55℃，经1微米过滤器滤清并转入所述250升容器中。接着用甲醇(43.5升，然后21升)进行两次线性洗涤，每次使用前都将甲醇加热到50-55℃。对所述250升容器的内容物取样来确定混合物中水的含量，另加入去离子水得到含水量为0.79％(重量/体积)(范围为0.7-2.0％(重量/体积))的混合物。在250ml容器内将搅拌混合物加热至回流以得到真溶液所述混合物被冷却到24-26℃并且，如需要，放入晶种以开始结晶。用18分钟时间加入乙酸(0.6摩尔当量，3.48公斤)，内部温度维持在23-28℃。将该混合物在20-25℃老化35分钟，并用40分钟冷却到10-12℃，再冷却到5℃并在0-5℃搅拌两小时55分钟。该原料被过滤出并用甲醇(1×21升，1×11升)洗涤。所得固体在温度高达45℃下真空干燥(10.95公斤(已修正)，原料的93.2％,50.8％(重量/重量))。另外，所述固体也可用湿甲醇再结晶，通过质子NMR对甲醇含量进行修正。3.2 R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑焦谷氨酸盐的再结晶
向250升反应容器(工作容量约300升)中加入粗焦谷氨酸盐(21.73公斤)、96％乙醇(53升)和去离子水(11.9升)。搅拌该混合物并加热至回流。由于没完全溶解，还要加入去离子水(1.7升，最大限量为2.8升)。向该溶液中加入96％乙醇(152升)，保持温度在75℃以上。如需要在该溶液中放入晶种并在70-75℃下老化15分钟。在80分钟内将该混合物冷却到10-12℃，进一步冷却到0-5℃并在该温度下老化1小时55分钟。所得固体被过滤出并用96％乙醇(2×22升)洗涤，再在温度高达45℃下真空干燥至恒重。得到呈灰白至白色的固体焦谷氨酸盐(17.89公斤(对溶剂和水含量进行修正)，26.5％th，与外消旋吲哚腈加入量相比为41.8％(重量/重量))。
通过下列特性鉴别该产品：
红外光谱：所述产物以1％的额定浓度制成溴化钾压片，并在21℃下在Mattson 2020 Galaxy FTIR仪器上在4000到500cm-1间测量IR谱线，得到下列较大峰：
ν(cm-1)3222；3055-2440(NH2 +)；2216(-CN)；1688(-C=O)；1643(-C=O)；1563(N-H弯曲)；1481(芳族C-H振动)；1464(CH2和CH3的C-H形变)；1275、1228(-C-O拉伸)；805(C-H平面外形变)。
质子(1H)NMR：在氘化的DMSO中得到所述产物的质子(1H)NMR270MHz谱图，它给出下列主要峰：
δ(ppm)11.5(NH，吲哚)；7.9(芳香族H)；7.47(NH焦谷氨酸盐)；7.43(芳香族H)；7.34(芳香族H)；3.9(焦谷氨酸盐)；3.7(水)；3.2、3.15、2.85和2.7(四氢咔唑)；2.55(CH3)；2.5(DMSO)；2.2(焦谷氨酸盐和四氢咔唑)；2.1(焦谷氨酸盐)；1.9(焦谷氨酸盐；和四氢咔唑)。3.3 R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向100升反应容器(工作容量约130升)中加入所述的焦谷氨酸盐(1摩尔当量，5.93公斤)、乙酸(9升)和去离子水(5摩尔当量，1.48升)，通过搅拌得到深褐色溶液。加入一份三氟化硼-乙酸络合物(6摩尔当量，14.1升)，接着用乙酸进行线性洗涤，生成稠密的白色沉淀。在90-95℃下加热搅拌过的混合物，沉淀溶解(当温度达到95℃时)得到深褐色的溶液。通过HPLC分析焦谷氨酸盐的消失和R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑和吲哚羧酸(副产物)的生成，监测所述反应。当反应完全时(6小时18分钟)将混合物冷却到25-30℃，并用12分钟加入250升反应容器(工作容量约300升)中的经搅拌的冷的(5-10℃)去离子水(31升)中，始终将温度维持在30℃以下。接着用去离子水(5升)进行线性洗涤。加入正丁醇(29升)并将混合物冷却到5-10℃。加入约6M氢氧化钠溶液(106升)，将其pH值调到14，维持温度始终低于30℃，加入耗时61分钟。将温度调到25-30℃，让各相稳定然后分离。另外，始终在25-30℃下用正丁醇萃取水相(1×29升，1×15升)。合并的有机萃取物用去离子水(5×12升)始终在25-30℃下洗涤。在始终保持内部温度为40-50℃情况下，有机溶液真空浓缩为37升。用正丁醇(6升)中的活性炭(60克)浆状物处理浓缩物，回流加热搅拌过的所述混合物27分钟。将该混合物冷却到55-60℃，经1微米过滤器滤清，接着在55-60℃下用96％的乙醇(11.5升)线性洗涤。取样作HPLC分析以确定所述产物的含量(3.76公斤，92.4％th,63.4％(重量/重量))。直接将所述的R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑溶液转入生成所述琥珀酸盐的下一步骤。3.4 R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐的制备
盛于100升反应容器(工作容量约130升)、溶于正丁醇/乙醇的R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑溶液(1摩尔当量，114升中含8.77公斤)，内部温度维持在70-100℃时，被真空浓缩到42升，接着将温度调到65-70℃。在内部温度维持在65-70℃下，加入96％乙醇(11.5升)，得到溶于正丁醇∶乙醇为3.82∶1(范围为3-4∶1)的溶液中的R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑溶液。由于产生了固体，将所述混合物加热到85-90℃，并在该温度下搅拌，在冷却到65-70℃之前，得到完全溶解的溶液。在250升反应容器中，将琥珀酸(1.1摩尔当量，4.65公斤)溶于乙醇/水(3∶1,88升)并加热到48-50℃。此时没有观察到沉淀产生。R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑溶液(65-70℃)经1微米过滤器滤清进入置于250升反应容器中温度为48-50℃的琥珀酸溶液，所述的加入过程持续了60分钟，接着也在65-70℃下用96％乙醇(9升)进行线性洗涤，此时所有原料都在溶液中。在60分钟内将该混合物冷却到24-26℃，如需要，放入晶种。将正丁醇(88升)调到20-25℃并在30分钟内加入结晶混合物中，维持该混合物温度20-25℃。用80分钟将该混合物冷却到8-10℃。将该混合物进一步冷却到-2至2℃，接着在该温度下再搅拌1小时40分钟。经过滤收集该固体，用96％乙醇(2×9升)置换洗涤并在温度高达25℃下真空干燥，得到白色至灰白色固体(12.23公斤(已修正)，89.4％th,139.4％(重量/重量))的R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐一水合物。3.5 R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐一水合物的再结晶
向100升反应容器(工作容量约130升)中加入R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐一水合物(11.66公斤)、去离子水(29.08升)及96％乙醇(80升)，并将该混合物加热至40℃以完全溶解。该溶液经1微米过滤器滤清至250升反应容器(工作容量约300升)，接着也在40℃下用96％乙醇(30升)线性洗涤。该被搅拌过的混合物加热回流长达1小时20分钟，在此期间完全溶解。如需要该混合物可保持回流达1小时以确保完全溶解。然后在2小时53分钟内将该混合物冷却到0-10℃，在此期间所述产物开始从溶液中结晶出来得到粘性淤浆。再将该混合物冷却到0-5℃，接着在此温度下再搅拌1小时53分钟。所述固体经过滤收集，并用96％乙醇(1×22.5升)进行置换洗涤，再在温度高达25℃下真空干燥，得到白至灰白色的固体(8.72公斤(已修正)，74.8％(重量/重量))的R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑琥珀酸盐一水合物。
通过下列特性鉴别该产品：
红外光谱：所述产物以1％的额定浓度制成溴化钾压片，并在21℃下在Mattson 2020 Galaxy FTIR仪器上在4000到500cm-1间测量IR谱线，得到下列较大峰：
ν(cm-1)3500-2000(水OH，宽)；3399(N-H拉伸)；3180(芳族C-H拉伸)；2930、2842(脂族C-H拉伸)；2484(N-H拉伸)；1668(-C=O拉伸)；1627(-C=C拉伸)；1585、1568和1475(芳族C=H骨架拉伸)；1410(O-H弯曲)；1261、1111(-C-N拉伸)；888、812(芳环C-H)。
质子(1H)NMR：在氘化的DMSO中得到所述产物的质子(1H)NMR500MHz谱图，它给出下列主要峰：
δ(ppm)11.1(环上的NH)；8.05(芳族H)；7.85(NH2中的一个H)；7.65、7.3(芳族H)；7.05(NH2中的一个H)；6.7(极宽，COOH、NHCH3和H2O)；3.35(水)、3.15、2.85和2.7(四氢咔唑)；2.65(CH3)；2.5(DMSO)；2.33(琥珀酸盐)；2.25、1.9(四氢咔唑)。
Claims (12)
1．制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的方法，它包括式(Ⅰ)化合物的对映异构体混合物的拆分。
2．权利要求1的方法，其中所述对映异构体的拆分是通过用L-焦谷氨酸处理所述混合物达到的。
3．权利要求1或权利要求2的方法，其中所述式(1)化合物包括对映异构体的外消旋混合物。
4．制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物的方法，它包括水解R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物，任选接着生成盐。
5．权利要求1-4中任一项的制备R-(+)-6-甲酰胺基-3-N-甲氨基1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物的方法，包括：
(a)拆分6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑对映异构体混合物，生成R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物；和
(b)水解R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑或其盐或溶剂合物；任选接着生成盐。
6．权利要求1-5中任一项的方法，其中式(Ⅰ)表示的6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑通过4-氰苯肼与4-甲氨基环己酮或其被保护的衍生物反应制得。
7．根据权利要求6的方法，其中所述被保护的4-甲氨基环己酮衍生物为4-甲氨基环己酮(2’,2’-二甲基三亚甲基)缩酮盐酸盐。
8．根据权利要求7的方法，其中4-甲氨基环己酮(2’,2’-二甲基三亚甲基)缩酮盐酸盐由1,4-环己二酮单-2,2二甲基三亚甲基缩酮与甲胺反应制得。
9．权利要求1-8中任一项的方法，其中所述方法包括此处描述的步骤(ⅰ)-(ⅳ)，任选随后生成盐。
10．所述式Ⅱ化合物或其盐或溶剂合物。
11．R-(+)-6-氰基-3-N-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑L-焦谷氨酸盐。
12．L-焦谷氨酸在拆分下式化合物的对映异构体混合物中的应用。
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