KR20010042661A

KR20010042661A - Ｒ-(+)-6-카르복사미도-3-ｎ-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010042661A
Application number: KR1020007011362A
Authority: KR
Inventors: 이안 브랙켄릿지; 캐롤린 스프레이; 스티븐 매킨타이어; 존 나이트; 데이빗 하틀리
Original assignee: 베르날리스 리미티드
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2001-05-25
Also published as: NO20005158L; US6359146B1; TWI255812B; EA004586B1; HUP0101445A3; MY126530A; AR015771A1; HRP20000683A2; HU230559B1; JP4756740B2; YU62800A; EP1070051A1; ID26783A; HUP0101445A2; HRP20000683B1; BR9909627A; KR100612183B1; CA2328345C; UA70943C2; NO20005158D0

Abstract

R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 신규 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

Ｒ-(+)-6-카르복사미도-3-Ｎ-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조 방법{Process for the Production of R-(+)-6-Carboxamido-3-N-Methylamino-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole}

본 발명은 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

WO-A-93/00086호에는 5HT₁수용체 작용물질로서의 활성을 지녀서 편두통의 치료에 유용한 일군의 테트라히드로카르바졸 유도체가 기재되어 있다. 개시된 구체적인 화합물에는 특히 3-메틸아미노-6-카르복사미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염이 포함된다. WO-A-93/00086호에도 또한 3-메틸아미노-6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 경유하는 6개 단계의 공정 (여러개의 보호 및 탈보호 단계를 포함함)을 포함하는 3-메틸아미노-6-카르복사미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염의 제조가 기재되어 있다.

WO-A-94/14772호에는 상술한 화합물을 포함하는, 특정 카르바졸 유도체의 거울상이성체가 기재되어 있다. 개시된 거울상이성체로는 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, S-(-)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, R-(+)-6-카르복사미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, S-(-)-6-카르복사미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 및 이들의 3가지 염 및 용매화합물이 있다.

R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염은 이제 편두통 치료를 위한 임상 시험에 도입되었다.

WO-A-94/14772호는 단일 거울상이성체를 제조할 수 있는 여러가지 방법들, 즉

(ⅰ) 예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼상에서의 크로마토그래피에 의한, 화합물 또는 그의 유도체의 거울상이성체 혼합물의 분리;

(ⅱ) 예를 들어, 결정화 또는 크로마토그래피에 의한, 화합물의 키랄 유도체 (예를 들어, 키랄 염)의 부분입체이성체의 분리; 또는

(ⅲ) 3-아미노-6-카르복사미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 또는 그의 염의 (+) 또는 (-) 거울상이성체의 알킬화

를 제공한다.

상기 수순 (ⅰ) 내지 (ⅲ)을 원하는 거울상이성체의 제조에 사용할 수 있지만, 이들 수순은 "대규모화(scale-up)" 및 상업상 유용한 양의 화합물 제조라는 관점에서는 불리하다. 특히, 합성의 최종 단계에서 분할을 수행하는 것과, WO-A-94/14772호에 R-2-피롤리돈-5-카르복실산 (D-피로글루탐산으로도 공지됨)이 거울상이성체의 제조공정에 사용하기에 바람직한 광학 활성 산으로 기술되어 있음에도 불구하고 R-2-피롤리돈-5-카르복실산을 사용하여 키랄 염을 형성하는 것은 열등한 용해도의 중간체를 생성시키므로 원하는 거울상이성체의 수율을 저하시킴을 발견하였다.

따라서, 상업용 제조에 보다 적합한 보다 효능있는 방법을 제공하는 것이 요구된다. 본 발명자들은 이제, R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조를 위한 상기와 같이 효능있는 방법을 고안해냈다. 이 방법은 공정의 비교적 초기 단계에서 인돌 니트릴 중간체 화합물을 분할하는데 달려있다. 본 발명자들은 놀랍게도, 상기 중간체가 양호한 용해도를 가지며 원하는 거울상이성체를 양호한 수율로 획득할 수 있음을 밝혀내었다. 실제로, 신규한 방법은 WO-A-94/14772호의 방법보다 한 단계 더 많기는 하지만, 최종 생성물의 전체 수율면에서 월등하다. 또한, 니트릴 중간체의 분할을 수행하는 것은, 후속하는 단계가 중간체 화합물의 올바른 거울상이성체 형태에 대해 수행되어 크로마토그래피 등의 필요 없이 화합물을 직접 제조할 수 있게 한다.

따라서, 본 발명의 한가지 면은 하기 화학식 I의 인돌 니트릴 화합물의 거울상이성체의 혼합물을 분할하는 단계를 포함하는 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-트테라히드로카르바졸로도 명명될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 그의 2가지 거울상이성체의 비율을 변경하는 것을 포함할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.

인돌 니트릴 거울상이성체의 혼합물의 분할은 유리하게는 L-피로글루탐산을 사용하여 달성될 수 있음을 밝혀내었다. 실제로, 놀랍게도 D-피로글루탐산을 사용하면 '잘못된' 거울상이성체를 얻는 반면, L-피로글루탐산을 사용하면 원하는 거울상이성체를 양호한 수율로 얻는다는 것을 밝혀내었다. 또한, L-피로글루탐산은 천연 형태이어서 D-형태보다 상당 비용이 절감되기 때문에 L-피로글루탐산을 사용하면 경제적 이점도 있다. 키랄 염을 형성하기 위한 광학 활성 산과의 반응은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜에서 0 내지 100 ℃의 온도 범위에서 행할 수 있다. 원하는 거울상이성체는 당업계에 널리 알려진 방법을 사용한 결정화를 통해 수득한다. 결정화는 자발적으로 개시될 수 있거나, 또는 몇몇 경우 시딩(seeding)을 요할 수 있다. 반응 혼합물은 바람직하게는 결정화를 개시한 후, 아세트산으로 처리하는 것이 바람직하다. 이러한 방법은 원하는 거울상이성체의 선택적 결정화를 이용하는데 이로운 것으로 밝혀졌다. 생성된 L-피로글루탐산염은 유리하게는 수성 메탄올, 보다 바람직하게는 수성 에탄올로부터 재결정화되어 생성물의 광학적 순도를 향상시킬 수 있다. 키랄 염은 표준 수순을 사용하여 유리 염기로 전환되어 (+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 제공할 수 있다. 원하는 경우, 이 화합물을 생성된 반응기내에서 직접 반응시켜 상응하는 카르복사미도 화합물을 형성할 수 있다. (+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸은 신규 화합물이다. 따라서, 본 발명의 또다른 면은 하기 화학식 Ⅱ의 (+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 및 그의 염 및 용매화합물을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시태양은 (+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 L-피로글루탐산염이다.

화학식 Ⅱ의 화합물은 원하는 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물로 전환될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 면은 R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물을 가수분해시킴을 포함하는, R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물의 제조 방법을 제공한다. 당업계의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 니트릴은 사용되는 조건에 따라 아미드 또는 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서는 카르복실산보다 아미드를 얻도록 가수분해 조건을 선택해야 한다는 것이 인지될 것이다. 아세트산 및 삼플루오르화붕소 (BF₃)/아세트산 착체를 사용하여 가수분해시키는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 가수분해의 다른 수단에는 알콜과 같은 용매에서 수산화나트륨과 같은 알칼리 수산화물의 존재하의 과산화수소, 또는 포름산 및 브롬화수소산 또는 염산이 포함된다.

분할 단계용 출발 물질로 사용되는 6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸은 예를 들어, WO-A-93/00086호에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 또는, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 Ⅲ의 4-시아노페닐 히드라진 또는 그의 염, 예를 들어 염산염을 4-메틸아미노시클로헥사논 또는 그의 보호 유도체와 반응시켜 6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 제조할 수 있다. 유리하게는 케탈 유도체인 4-메틸아미노시클로헥사논 (2',2'-디메틸트리메틸렌)케탈 또는 그의 염, 예를 들어 염산염을 사용한다.

상기 반응은 수성산 조건하에 행하는 것이 바람직하다.

상술한 케탈 유도체 (화학식 Ⅳ)는 시판 입수가능한 화합물이다. 이것은 예를 들어 WO-A-94/14772호에 기재된 방법으로 하기 화학식 V의 상응하는 보호 1,4-시클로헥산디온과 메틸아민과의 반응을 통해 제조할 수 있다.

상기 반응은 알콜 또는 그의 혼합물, 예를 들어 공업용 메틸화 주정(酒精) 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서 예를 들어, 목탄상 팔라듐을 사용한 촉매접촉 수소화로써 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 V의 케토-케탈로부터 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸로의 완전한 합성 수순은 다음과 같다:

여러 단계에 바람직한 반응 조건은 다음과 같다:

(ⅰ) IMS, MeNH₂, H₂, Pd-C, 이어서 THF, HCl, 0 내지 10 ℃, 예를 들어 0 내지 5 ℃, 또는 바람직하게는 5 내지 10 ℃ (수율: 77 내지 94% 이론치);

(ⅱ) HCl(수성), 80 내지 90 ℃, 바람직하게는 85 내지 90 ℃, 이어서 0 내지 5 ℃, 이어서 NaOH(수성), THF, 이어서 0 내지 5 ℃ (수율: 62 내지 85% 이론치);

(ⅲ) MeOH, L-피로글루탐산 (L-PGA), AcOH, 50 ℃ 또는 바람직하게는 환류온도, 이어서 0 내지 5 ℃, 이어서 수성 MeOH 또는 바람직하게는 EtOH로부터의 재결정화 (수율: 14 내지 30% 이론치); 및

(ⅳ) AcOH, BF₃(AcOH)₂, 90 내지 95 ℃, 이어서 NaOH, BuOH, 이어서 Na₂CO₃또는 바람직하게는 수세 (수율: 70 내지 100% 이론치).

임의의 단계 (v)로서, 단계 (ⅳ)로부터 생성된 화합물 (화학식 Ⅱ)은 에탄올과 같은 알콜 또는 에탄올 및 부탄올과 같은 알콜의 혼합물에서 숙신산과의 반응을 통해 적절한 염 형태, 예를 들어 숙신산 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 반응은 60 내지 100 ℃, 예를 들어 60 내지 65 ℃ 또는 바람직하게는 70 내지 100 ℃에 이어서 20 내지 25 ℃의 온도 범위에서 행하는 것이 바람직하다 (수율: 87 내지 90% 이론치). 상기 염, 예를 들어 숙신산염은 원하는 경우 또는 필요에 따라, 바람직하게는 수성 에탄올을 사용하여 재결정화될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 실시태양은 상기의 반응 단계 (ⅰ) 내지 (ⅳ) 및 임의로는 염 형성 단계 (v)를 포함하는, R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물의 제조 방법을 제공한다.

단계 (ⅱ)에 사용되는 아민 케탈 염산염 물질이 시판 입수가능한 화합물이기 때문에 상기 방법은 단지 단계 (ⅱ) 내지 (ⅳ)로 이루어지는 것이 효과적일 수 있다.

본 발명의 또다른 면은 하기 화학식 I의 인돌 니트릴 화합물의 거울상이성체 혼합물을 분할시 L-피로글루탐산의 용도를 제공한다.

〈화학식 I〉

본 발명은 이제, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예를 참고로 설명될 것이다.

〈실시예 1〉

6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 (인돌 니트릴)의 라세미 혼합물의 분할

(a) 염 형성

라세미 인돌 니트릴 (1.72 몰, 387 g)을 메탄올 1.94 L와 혼합하고, 혼합물을 교반하고, 환류온도까지 가열하여 용액을 얻었다. 한편, 제2 플라스크를 L-피로글루탐산 (0.5 몰당량, 110.9 g) 및 메탄올 774 ㎖로 채웠다. 라세미 인돌 니트릴의 메탄올 용액을 50 ℃로 냉각하고, L-피로글루탐산 혼합물로 직접 여과한 후, 메탄올 (774 ㎖ 및 387 ㎖)로 2회 세정하였다. 생성된 혼합물의 수분을 0.7 내지 2% w/v로 낮추어 조정하였다. 혼합물을 환류온도로 가열하여 용액을 얻고, 이어서 25 ℃로 냉각하고, 시딩하고 (seeded), 25 내지 28 ℃에서 30 분에 걸쳐 아세트산 (0.6 몰당량, 59 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 숙성시킨 후, 0 내지 3 ℃로 냉각하고, 추가로 2 시간 동안 숙성시켰다. 생성된 고상물을 여과를 통해 단리하고, 주변 온도에서 진공 건조시켜 중간 등급의 R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 (피로글루탐산염) 180.8 g을 얻었다.

(b) 재결정화

단계 (a)에서 제조된 중간 등급의 피로글루탐산염 147.4 g을 물 120.6 ㎖ 및 96% 에탄올 363 ㎖와 혼합하고, 슬러리를 교반하고, 환류온도로 가열하여 용액을 얻었다. 추가의 96% 에탄올 1.03 L를 30 분 동안 환류중인 용액에 첨가한 후, 혼합물을 시딩하였다. 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 추가로 1 내지 2 시간 동안 숙성시켰다. 고상물을 여과에 의해 단리하고, 주변 온도에서 진공 건조하여 HPLC 분석을 통해 ee〉98%인 -R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 (피로글루탐산염) 123.2 g을 얻었다.

〈실시예 2〉

R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염의 대표적 제법

〈2.1 4-메틸아미노시클로헥사논 (2',2'-디메틸트리메틸렌) 케탈 염산염 (아민 케탈 염산염)의 제조〉

단계 1

반응 용기 (RV2; 공칭 용량 100 L; 작업 용량 약 130 L)를 목탄상 5% 팔라듐 (50% w/w 페이스트, 1.25 ㎏)으로 채운 후, 1,4-시클로헥산디온 모노-2-(2',2'-디메틸트리메틸렌)케탈 (케토 케탈) 125 ㎏으로 채웠다. 이어서, 반응 용기를 질소로 퍼지시킨 후, IMS (공업용 메틸화 주정; 75 L)를 첨가하였다. 이어서, 모든 케토 케탈이 용해될 때까지 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올중의 메틸아민 용액 (33% w/v, 2.6 몰당량, 15.5 L)을 배합하고, 기체 크로마토그래피 (GC)를 통해 반응의 완료를 확인할 때까지 (약 12 내지 14 시간) 생성된 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 1 수소압하에 교반하였다. 촉매를 1 ㎛ 필터를 통해 제2 용기 (RV3; 공칭 용량 250 L; 작업 용량 약 300 L)로 운반하여 여과제거한 후, IMS (2×6.25 L)로 라인 세정하여 제2 용기로 옮겼다. 합쳐진 여액 및 세척물을 35 내지 40 ℃에서 진공 농축하여 IMS를 제거하였다. IMS 용액의 제2 분액을 운반 (이하, 참조)을 위해 준비하기까지 농축물을 25 ℃ 미만에서 질소분위기하에 유지하였다.

이러한 농축 상과 병행하여, 제2 단계에서 한가지 반응을 RV2에서 동일 규모로 상술한 바와 같이 개시하고, 일단 반응이 완료되면 (상기와 같은 GC 분석을 통해 확인함), 반응을 RV3로 직접 여과하고, 제1 뱃치로부터의 농축액을 다음으로 라인 세정하였다. 다시 한 번, 합쳐진 여액 및 세척물을 35 내지 40 ℃에서 진공 농축하여 IMS를 제거하였다.

잔류물을 테트라히드로푸란 (THF) 250 L로 희석하고, 용액을 35 내지 40 ℃에서 진공 농축하여 일부 (62.5 L)의 THF를 제거하였다. 용액을 THF (62.5 L)로 한번 더 채우고, 농축하여 62.5 L를 제거하는 것을 반복하였다. 이어서, 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 진한 염산 (1.2 몰당량, 12.5 L)으로 시종일관 10 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고 1 내지 2 시간 동안 숙성시켰다. 고상물을 27 인치(68.6 ㎝) 너트쉐 (nutsche) 필터상에서 여과하여 수집하고, THF (2×25 L)로 대신 세척하고, 40 ℃에서 일정 중량 (전형적으로는 철야)으로 진공 건조하여 백색 고상물 (용매 함량에 대해 보정된 26.92 ㎏, 85.5% 이론치, 107.7% w/w)로서 아민 케탈 염산염을 얻었다.

〈2.2 6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 (라세미 인돌 니트릴)의 제조〉

4-시아노페닐히드라진 염산염 (26.24 ㎏) 및 아민 케탈 염산염 (1 몰당량, 38.57 ㎏)을 반응 용기 (RV3; 공칭 용량 250 L; 작업 용량 약 300 L)에 채운 후, 물 92 L 및 진한 염산 65.6 L를 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 약 5 시간 이하 동안 80 내지 90 ℃로 가열하고, 양성자 NMR (하기 참조)을 통해 모니터하였다. 반응이 완료된 것으로 확인되면, 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 1 시간 동안 숙성시켰다. 라세미 인돌 니트릴 염산염을 27 인치(68.6 ㎝) 너트쉐 필터를 사용하여 여과하여 물 (3×26 L 또는 세척물의 pH가 5를 넘을 때까지)로 완전히 세척하였다. 이어서, 습윤 라세미 인돌 니트릴 염산염을 RV3에 다시 채운 후, 물 164.5 L 및 THF 66 L로 채웠다. 6 M NaOH 약 33 L를 사용하여 pH를 13으로 조정하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 샘플을 제거한 후, 고상물을 여과제거하고, 유리 염기가 발생하였음을 확인하기 위해 양성자 NMR (하기 참조)로 확인하였다. 이어서, THF를 40 ℃ 미만에서 진공하에 증류제거하고, 수성 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 추가로 1 시간 동안 숙성시켰다. 고상물을 27 인치(68.6 ㎝) 너트쉐 필터로 여과하여 단리하고, 물 (2×33 L 또는 세척물의 pH가 9 미만이 될 때까지)로 대신 세척하고, 중량이 일정해질 때까지 55 내지 60 ℃에서 진공 건조하여 회색 고상물 (수분에 대해 보정된 25.13 ㎏, 72.2% 이론치, 투입된 히드라진 염산염에 대해 65% w/w)로서의 라세미 인돌 니트릴을 얻었다.

주: NMR IPC 방법

반응의 종결점 결정:

반응 혼합물 샘플을 용기에서 취하여 진공 여과하였다. 고상물 약 20 ㎎을 D₆-DMSO 1 내지 2 ㎖에 용해시키고, 360 MHz NMR 분광계로 NMR 스펙트럼을 수집하였다. 스펙트럼을 통해 δ7.05 ppm (2H, 이중선) 및 δ7.7 ppm (2H, 이중선)에서의 히드라진 염산염에 대한 신호의 소멸을 검사하였다. 라세미 인돌 니트릴 염산염 중간체에 대한 방향족 영역에서의 특징적인 신호는 δ7.9 ppm (1H, 단일선) 및 δ7.3 내지 7.5 (2H, 다중선)이었다.

유리 염기 형성의 확인:

반응 혼합물 샘플을 용기에서 취하여 진공 여과하였다. 고상물 약 20 ㎎을 D₆-DMSO 1 내지 2 ㎖에 용해시키고, 360 MHz NMR 분광계로 NMR 스펙트럼을 수집하였다. 라세미 인돌 니트릴 염산염에서의 N-메틸기에 대한 신호는 출발 시프트 δ2.65 ppm (단일선)으로부터 유리 염기인 라세미 인돌 니트릴에 대한 시프트 δ2.38 ppm (단일선)으로 이동하였다. 염산염과 유리 염기의 혼합물이 NMR 용액에서의 평형으로 인해 δ2.38 ppm 범위내에서 N-메틸 시프트를 나타낼 것이기 때문에 δ2.38 ppm 시프트를 얻는 것은 중요하다.

〈2.3 R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 피로글루탐산염의 제조〉

라세미 인돌 니트릴 (1 몰당량, 25.13 ㎏) 및 L-피로글루탐산 (0.5 몰당량, 7.3 ㎏)을 반응 용기 (RV3; 공칭 용량 250 L; 작업 용량 약 300 L)에 채운 후, 메탄올 250 L 및 교반된 혼합물을 환류온도로 가열하여 용액을 얻었다. 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, 아세트산 (0.6 몰당량, 3.8 L)을 약 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 아세트산을 첨가한 후에 용액을 시딩하고, 30 분 동안 50 내지 55 ℃에서 숙성시키고, 2 시간에 걸쳐 일정 속도로 0 내지 5 ℃로 냉각하면서 교반하였다. 슬러리를 이 온도에서 2 시간 동안 숙성시켰다. 고상물을 27 인치(68.6 ㎝) 너트쉐 필터를 사용하여 여과하고, 메탄올 (1×25 L, 1×12.5 L)로 세척하였다. 생성된 고상물을 실온에서 일정한 중량 (전형적인 산출량; 약 94% ee 물질 47 내지 50% w/w)으로 진공 건조하거나 또는 양성자 NMR에 의해 메탄올 함량에 대해 보정된 재결정화중의 메탄올-습윤물질을 사용하였다.

광학적 사양에 부합하는 염의 재결정화:

고상물 24.11 ㎏을 반응 용기 (RV3; 공칭 용량 250 L; 작업 용량 약 300 L)에 채운 후, 메탄올 206 L 및 물 21.7 L를 채웠다. 혼합물을 환류온도로 가열하고, 고상물이 용해될 때까지 (전형적으로는 30 분) 교반하였다. 혼합물을 55 내지 60 ℃로 냉각하고, 시드 촉매를 도입하고, 혼합물을 30 분 동안 55 내지 60 ℃에서 숙성시킨 다음, 1 시간 동안 일정 속도로 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 2 시간 동안 숙성시켰다. 생성된 고상물을 27 인치(68.6 ㎝) 너트쉐 필터로 여과하고, 메탄올 24 L로 대신 세척하고, 실온에서 일정한 중량으로 진공 건조시켰다. 피로글루탐산염을 회색 내지 백색 고상물로 단리시켰다 (메탄올 및 수분에 대해 보정된 16.81 ㎏, 69.7% w/w). 생성물은 실시예 3.2의 생성물과 사실상 동일한 IR 및 NMR 스펙트럼을 가졌다.

〈2.4 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조〉

반응 용기 (RV2, 공칭 용량 100 L; 작업 용량 약 130 L)를 피로글루탐산염 (1 몰당량, 22.0 ㎏), 아세트산 55 L 및 탈염수 (5 몰당량, 5.5 L)로 채워 교반중에 암갈색 용액을 얻었다. 삼플루오르화붕소-아세트산 착체 (6 몰당량, 52.8 L)를 한 부분으로 첨가하고, 두꺼운 백색 침전물이 형성되었다. 교반된 혼합물을 90 내지 95 ℃로 가열하고, 온도가 95 ℃에 도달할 때 침전물이 재용해되어 암갈색 용액을 얻었다. 반응을 피로글루탐산염의 소멸 및 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 및 인돌 카르복실산 (부산물로서)의 형성에 대한 HPLC 분석으로 모니터하였다. 반응이 완료되었을 때 (전형적으로 약 5 내지 8 시간의 반응 시간), 혼합물을 25 내지 30 ℃로 냉각하여 RV3 (공칭 용량 250 L; 작업 용량 약 300 L 이하)중의 교반된 냉수 (0 내지 4 ℃, 110 L)에 온도를 시종일관 30 ℃ (이 온도에서 약간의 발연이 일어남) 미만으로 유지하면서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. n-부탄올 110 L를 첨가하고, 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각하였다. pH를 7로 조정하고, 내용물을 스테인레스강 용기 (MV1, 공칭 용량 600 L; 작업 용량 약 650 L)로 옮기고, 온도를 시종일관 30 ℃ 미만 유지하면서 약 1 시간에 걸쳐 6M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 추가로 12 내지 14로 조정하였다 (pH 13을 얻는데 약 330 L가 요구됨). 층을 고정시킨 후에 분리하였다. 수성층을 n-부탄올 (1×110 L, 1×55 L)로 추가 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 약 10% w/v 탄산나트륨 용액 (2×44 L)으로 세척하였다. 탄산염 세척물을 합하고, n-부탄올 44 L로 역추출하였다. 모든 유기 추출물을 RV3에서 합하고, 내부 온도를 시종일관 50 ℃ 미만으로 유지하면서 약 130 L로 진공 농축하였다. 농축액을 염기 세척 목탄 (pH 범위 6 내지 8, 1.1 ㎏)이 첨가된 n-부탄올 22 L중의 슬러리로서 처리하고, 교반된 혼합물을 15 분 동안 환류하에 가열 및 교반하였다. 혼합물을 40 내지 45 ℃로 냉각하고, 1 ㎛ 필터를 통해 RV3 (즉, DR3; 용량 100 L)의 증류 수용기내로 분할 정화한 후, 96% 에탄올 8.8 L로 라인 세정하였다. R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 용액을 필요에 따라, 이전에 사용되지 않은 드럼으로 옮기고, 샘플을 HPLC 분석을 위해 취하여 생성물 함량 (11.6 ㎏, 77.2% 이론치, 52.7% w/w)을 측정하였다. R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 용액을 숙신산염의 형성을 위한 후속 단계로 직접 보내었다.

〈2.5 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 숙신산염의 제조〉

반응 용기 (RV3, 공칭 용량 250 L; 작업 용량 300 L)를 에탄올 98.5 L, 탈염수 23.2 L 및 숙신산 (1 몰당량, 5.68 ㎏)으로 채우고, 모든 숙신산이 용해될 때까지 (약 30 분) 혼합물을 교반하면서 70 ℃로 가열하였다. n-부탄올/에탄올 용액중의 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 (함유량; 11.59 ㎏) 용액 (용액 총량: 143 ㎏)을 내부 온도를 시종일관 60 내지 65 ℃로 유지하면서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 이 때 가온된 (약 40 ℃) n-부탄올/에탄올 혼합물 (2:1, 17.4 L)로 라인 세정하였다. 첨가의 중간 시점에, 혼합물을 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 (숙신산 염)로 시딩하였다 (생성물은 부탄올 용액을 숙신산 용액에 첨가하는 동안 재결정되어 나올 수 있음. 이 경우, 시딩이 필요하지 않으며, 첨가가 완료될 때 교반된 혼합물을 약 20 분 동안 환류온도로 가열한 후, 이하 기술되는 바와 같이 냉각하였음. 55 내지 60 ℃에서의 숙성은 필요하지 않음).

첨가가 완료될 때, 고온 혼합물을 55 내지 60 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 숙성하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 5 ℃/20 분의 속도로 25 ℃로 추가 냉각한 후, 25 ℃에서 12 내지 15 시간 동안 현탁액을 교반하였다. 고상물을 27 인치(68.6 ㎝) 너트쉐 필터로 여과하고, 냉각된 (5 ℃) 96% 에탄올 (2×8.7 L)로 대신 세척하였다. 습윤 케이크를 주변 온도에서 30 시간 이하 동안 진공 건조하여 생성물인 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염 일수화물을 회색 고상물 (15.52 ㎏, 85.9% 이론치, 133.9% w/w)로서 얻었다. 생성물은 사실상 실시예 3.5의 생성물과 동일한 IR 및 NMR 스펙트럼을 가졌다.

〈실시예 3〉

〈3.1 R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 피로글루탐산염의 제조〉

라세미 인돌 니트릴 (1 몰당량, 21.57 ㎏)을 100 L 반응 용기 (작업 용량 약 130 L)에 채운 후, 메탄올 105 L를 채웠다. 라세미 인돌 니트릴이 용해될 때까지 (1 시간 31 분) 혼합물을 60 내지 65 ℃에서 교반하였다. L-피로글루탐산 (0.5 몰당량, 6.26 ㎏)을 250 L 반응 용기 (작업 용량 약 300 L)에 채운 후, 메탄올 43.5 L를 채웠다. 라세미 인돌 니트릴 용액을 50 내지 55 ℃로 냉각하고, 1 ㎛ 필터를 통해 정화하여 250 L 용기로 옮겼다. 이어서, 메탄올 (43.5 L, 이어서 21 L) (각각은 50 내지 55 ℃로 가열한 후에 옮김)로 2 회 라인 세정하였다. 250 L 용기의 내용물을 샘플링하여 혼합물중의 수분을 측정하고, 추가로 탈염수를 첨가하여 0.79% w/v (한계치 0.7 내지 2.0 % w/v)를 함유하는 혼합물을 얻었다. 250 L 용기중의 교반된 혼합물을 환류온도로 가열하여 전체 용액을 얻었다. 혼합물을 24 내지 26 ℃로 냉각하고, 필요에 따라 시딩하여 결정화를 개시하였다. 내부 온도를 23 내지 28 ℃로 유지하면서 아세트산 (0.6 몰당량, 3.48 ㎏)을 첨가하였는데, 첨가에는 18 분이 소요되었다. 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 35 분 동안 숙성시키고, 40 분에 걸쳐 10 내지 12 ℃로 냉각하고, 추가로 5 ℃로 냉각하고, 0 내지 5 ℃에서 2 시간 55 분 동안 교반하였다. 물질을 여과제거하고, 메탄올 (1×21 L, 1×11 L)로 세척하였다. 생성된 고상물을 45 ℃ 이하의 온도에서 진공 건조시켰다 (93.2% de 물질 10.95 ㎏ (보정됨), 50.8% w/w). 또는, 고상물은 재결정화시 사용된 메탄올-습윤물질일 수 있다 (양성자 NMR을 통해 메탄올 함량에 대해 보정됨).

〈3.2 R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 피로글루탐산염의 재결정화〉

조 피로글루탐산염 21.73 ㎏, 96% 에탄올 53 L 및 탈염수 11.9 L를 250 L 반응 용기 (작업 용량 약 300 L)에 채웠다. 혼합물을 교반하여 환류온도까지 가열하였다. 여기서 완전히 용해되지 않아 추가의 탈염수 (1.7 L, 최대 한계치 2.8 L)를 첨가하였다. 이어서, 온도를 75 ℃ 이상 유지하면서 96% 에탄올 152 L를 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 필요에 따라 용액을 시딩하고, 70 내지 75 ℃에서 15 분 동안 숙성시켰다. 혼합물을 80 분에 걸쳐 10 내지 12 ℃로 냉각하고, 추가로 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 1 시간 55 분 동안 숙성시켰다. 생성된 고상물을 여과제거하고, 96% 에탄올 (2×22 L)로 세척하고, 45 ℃ 이하의 온도에서 일정 중량으로 진공 건조시켰다. 피로글루탐산염을 회색 내지 백색 고상물로서 얻었다 (용매 및 수분에 대해 보정된 17.89 ㎏, 26.5% 이론치, 투입된 라세미 인돌 니트릴에 대해 41.8% w/w). 생성물은 다음과 같은 특성으로 식별된다:

적외선 스펙트럼: 생성물을 공칭 농도 1%의 브롬화칼륨 디스크로서 제조하고, IR 스펙트럼을 맷슨 (Mattson) 2020 갤럭시 FTIR 기기상에서 21 ℃에서 4000 내지 500 ㎝^-1사이에서 측정하여 다음과 같은 주요 피크를 얻었다: ν(㎝^-1) 3222; 3055-2440 (NH₂ ⁺); 2216 (-CN); 1688 (-C=O); 1643 (-C=O); 1563 (N-H 벤딩); 1481 (방향족 C-H 진동); 1464 (C-H 변형 CH₂및 CH₃); 1275, 1228 (-C-O 스트레칭); 805 (평면 변형의 C-H 검출).

양성자 (¹H) NMR: 생성물의 양성자 (¹H) NMR 270 MHz 스펙트럼을 통해 중수소화 DMSO에서 다음과 같은 주요 피크를 얻었다: δ(ppm) 11.5 (NH, 인돌); 7.9 (방향족 H); 7.47 (NH 피로글루탐산염); 7.43 (방향족 H); 7.34 (방향족 H); 3.9 (피로글루탐산염); 3.7 (물); 3.2, 3.15, 2.85 및 2.7 (테트라히드로카르바졸); 2.55 (CH₃); 2.5 (DMSO); 2.2 (피로글루탐산염 및 테트라히드로카르바졸); 2.1 (피로글루탐산염); 1.9 (피로글루탐산염 및 테트라히드로카르바졸).

〈3.3 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조〉

100 L 반응 용기 (작업 용량 약 130 L)를 피로글루탐산염 (1 몰당량, 5.93 ㎏), 아세트산 9 L 및 탈염수 (5 몰당량, 1.48 L)로 채워 교반시 암갈색 용액을 얻었다. 삼플루오르화붕소-아세트산 착체 (6 몰당량, 14.1 L)를 한 부분으로 첨가한 후, 아세트산을 라인 세정하여 (2×3 L), 두꺼운 백색 침전물이 형성되었다. 교반된 혼합물을 90 내지 95 ℃에서 가열하고, 침전물을 용해시켜 (온도가 95 ℃에 도달할 때) 암갈색 용액을 얻었다. 반응을 HPLC 분석을 통해 피로글루탐산 염의 소멸 및 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 및 인돌 카르복실산 (부산물)의 형성에 대해 모니터하였다. 반응이 완료되었을 때 (6 시간 18 분), 혼합물을 25 내지 30 ℃로 냉각하여 교반물에 첨가하고, 250 L 반응 용기 (작업 용량 약 300 L)에서 온도를 시종일관 30 ℃ 미만으로 유지하면서 탈염수 31 L를 5 내지 10 ℃로 냉각하였으며, 첨가에는 12 분이 소요되었다. 이 후, 탈염수 5 L로 라인 세정하였다. n-부탄올 29 L를 첨가하고, 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각하였다. 온도를 시종일관 30 ℃ 미만으로 유지하면서 약 6 M의 수산화나트륨 용액 160 L를 첨가하여 pH를 14로 조정하였으며, 첨가에는 61 분이 소요되었다. 온도를 25 내지 30 ℃로 조정하고, 상을 고정시킨 후에 분리하였다. 수성상을 시종일관 25 내지 30 ℃에서 n-부탄올 (1×29 L, 1×15 L)로 추가 추출하였다. 합쳐진 유기 추출액을 시종일관 25 내지 30 ℃에서 탈염수 (5×12 L)로 세척하였다. 시종일관 40 내지 50 ℃의 내부 온도를 유지하면서 유기 용액을 진공 농축하였다. 농축액을 n-부탄올 6 L중의 목탄 (60 g) 슬러리로 처리하고, 교반된 혼합물을 27 분 동안 환류온도로 가열하였다. 혼합물을 55 내지 60 ℃로 가열하고, 1 ㎛ 필터를 통해 정화한 후, 55 내지 60 ℃에서 96% 에탄올 11.5 L로 라인 세정하고, 샘플을 HPLC 분석을 위해 취하여 생성물 함량 (3.76 ㎏, 92.4% 이론치, 63.4% w/w)을 측정하였다. R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 용액을 숙신산 염의 형성을 위한 후속 단계에 직접 보냈다.

〈3.4 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염의 제조〉

100 L 반응 용기 (작업 용량 약 130 L)에서 n-부탄올/에탄올 용액 (1 몰당량, 114 L중의 8.77 ㎏)중의 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 용액을, 70 내지 100 ℃의 내부 온도를 유지하면서 42 L로 진공 농축시킨 후, 65 내지 70 ℃의 온도로 조정하였다. 65 내지 70 ℃의 내부 온도를 유지하면서 96% 에탄올 11.5 L를 첨가하여 3.82:1 n-부탄올:에탄올 용액 (한계치 3 내지 4 대 1)중의 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 용액을 얻었다. 고상물이 존재할 경우, 혼합물을 85 내지 90 ℃로 가열하고 이 온도에서 교반하여 전체 용액을 얻은 후에 65 내지 70 ℃로 냉각하였다. 250 L 반응 용기에서, 숙신산 (1.1 몰당량, 4.65 ㎏)을 에탄올/물 (3:1, 88 L)에 용해시키고, 48 내지 50 ℃로 가열하였다. 이 시점에서 침전이 일어나지 않았음을 확인하였다. R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 용액 (65 내지 70 ℃)을 1 ㎛ 필터를 통해 250 L 반응 용기에서 48 내지 50 ℃의 숙신산 용액으로 정화하고 (첨가에는 60 분이 소요됨), 이어서 또한 65 내지 70 ℃에서 96% 에탄올 9 L로 라인 세정하였다. 이 시점에서, 모든 물질은 용액상태이었다. 혼합물을 60 분에 걸쳐 24 내지 26 ℃로 냉각시키고, 필요에 따라 시딩하였다. n-부탄올 88 L를 20 내지 25 ℃로 조정하고, 혼합물의 온도를 20 내지 25 ℃로 유지하면서 30 분에 걸쳐 결정화 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 분에 걸쳐 8 내지 10 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 -2 ℃ 내지 2 ℃로 추가 냉각한 후, 이 온도에서 추가로 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 고상물을 여과하여 수집하고, 96% 에탄올 (2×9 L)로 대신 세척하고, 25 ℃ 이하의 온도에서 진공 건조하여 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염 일수화물을 백색 내지 회색 고상물 (12.23 ㎏ (보정됨), 89.4% 이론치, 139.4% w/w)로 얻었다.

〈3.5 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염 일수화물의 재결정화〉

R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염 일수화물 11.66 ㎏, 탈염수 29.08 L 및 96% 에탄올 80 L를 100 L 반응 용기 (작업 용량 약 130 L)에 채우고, 혼합물을 40 ℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 용액을 1 ㎛ 필터를 통해 250 L 반응 용기 (작업 용량 약 300 L)내로 정화한 후, 또한 40 ℃에서 96% 에탄올 30 L로 라인 세정하였다. 교반된 혼합물을 1 시간 20 분에 걸쳐 (완전 용해가 일어나는 시간) 환류온도로 가열하였다. 혼합물을 필요에 따라 완전 용해를 보장하기 위해 1 시간 이하 동안 환류온도에서 유지할 수도 있다. 이어서, 용액을 2 시간 53 분 동안 (생성물이 용액에서 석출되기 시작하는 시간) 0 내지 10 ℃로 냉각하여 점성 슬러리를 얻었다. 혼합물을 추가로 0 내지 5 ℃로 냉각한 후, 추가의 1 시간 53 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 고상물을 여과로 수집하고, 96% 에탄올 (1×22.5 L)로 대신 세척하고, 25 ℃ 이하의 온도에서 진공 건조시켜 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염 일수화물을 백색 내지 회색 고상물로서 얻었다 (8.72 ㎏ (보정됨), 74.8% w/w). 생성물은 다음의 특징으로 식별되었다:

적외선 스펙트럼: 생성물을 공칭 농도 1%의 브롬화칼륨 디스크로서 제조하고, IR 스펙트럼을 맷슨 2020 갤럭시 FTIR 기기상에서 21 ℃에서 4000 내지 500 ㎝^-1사이에서 측정하여 다음과 같은 주요 피크를 얻었다: ν(㎝^-1) 3500-2000 (물 OH, 브로드); 3399 (N-H 스트레치); 3180 (방향족 C-H 스트레치); 2930, 2842 (지방족 C-H 스트레치); 2484 (N-H 스트레치); 1668 (-C=O 스트레치); 1627 (-C=C 스트레치); 1585, 1568 및 1475 (방향족 C=C 상접 스트레치); 1410 (O-H 벤딩); 1261, 1111 (-C-N 스트레치); 888, 812 (방향족 고리 C-H).

양성자 (¹H) NMR: 생성물의 양성자 (¹H) NMR 500 MHz 스펙트럼을 통해 중수소화 DMSO에서 다음과 같은 주요 피크를 얻었다: δ(ppm) 11.1 (환식 NH); 8.05 (방향족 H); 7.85 (NH₂중의 하나의 H); 7.65, 7.3 (방향족 H); 7.05 (NH₂중의 하나의 H); 6.7 (매우 브로드함, COOH, NHCH₃및 H₂O); 3.35, 3.15, 2.85 및 2.7 (테트라히드로카르바졸); 2.65 (CH₃); 2.5 (DMSO); 2.33 (숙신산염); 2.25, 1.9 (테트라히드로카르바졸).

Claims

하기 화학식 I의 거울상이성체 혼합물을 분할하는 단계를 포함하는 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조 방법.

〈화학식 I〉
제1항에 있어서, 거울상이성체의 분할이 상기 혼합물을 L-피로글루탐산으로 처리하여 달성되는 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 거울상이성체의 라세미 혼합물을 포함하는 방법.
R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물을 가수분해시킨 후, 임의로는 염을 형성하는 것을 포함하는, R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물의 제조 방법.
제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 거울상이성체 혼합물을 분할하여 R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물을 얻는 단계, 및

(b) R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물을 가수분해한 후, 임의로는 염을 형성하는 단계

를 포함하는 R-(+)-6-카르복사미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸, 또는 그의 염 또는 용매화합물의 제조 방법.
제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸이 4-시아노페닐 히드라진을 4-메틸아미노시클로헥사논 또는 그의 보호 유도체와 반응시켜 제조되는 방법.
제6항에 있어서, 4-메틸아미노시클로헥사논의 보호 유도체가 4-메틸아미노시클로헥사논 (2',2'-디메틸트리메틸렌) 케탈 염산염인 방법.
제7항에 있어서, 4-메틸아미노시클로헥사논 (2',2'-디메틸트리메틸렌) 케탈 염산염이 1,4-시클로헥산디온 모노-2,2-디메틸트리메틸렌 케탈을 메틸아민과 반응시켜 제조되는 방법.
제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 단계 (ⅰ) 내지 (ⅳ)에 이어서 임의로는 염의 형성을 포함하는 방법.
하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화합물.

〈화학식 Ⅱ〉
R-(+)-6-시아노-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 L-피로글루탐산염.
하기 화학식 I의 화합물의 거울상이성체 혼합물의 분할시 L-피로글루탐산의 용도.

〈화학식 I〉