CZ9903591A3 - Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění - Google Patents
Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9903591A3 CZ9903591A3 CZ19993591A CZ359199A CZ9903591A3 CZ 9903591 A3 CZ9903591 A3 CZ 9903591A3 CZ 19993591 A CZ19993591 A CZ 19993591A CZ 359199 A CZ359199 A CZ 359199A CZ 9903591 A3 CZ9903591 A3 CZ 9903591A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- benzyl
- acid ethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 13
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 title claims description 17
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RRCIWTLEKJUYKC-UHFFFAOYSA-N C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CC[N+]1(C)CC1=CC=CC=C1 Chemical class C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CC[N+]1(C)CC1=CC=CC=C1 RRCIWTLEKJUYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYTBNRKHWAWLPQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical class C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 RYTBNRKHWAWLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 abstract description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- FHLIATRWJBLFTR-UHFFFAOYSA-M ethyl 1-benzyl-1-methyl-4-phenylpiperidin-1-ium-4-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CC[N+]1(C)CC1=CC=CC=C1 FHLIATRWJBLFTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DLCANSQBMBAXDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 DLCANSQBMBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUBONLVMDCVPQE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(C#N)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 AUBONLVMDCVPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLFQTZYFXYOGLS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 ZLFQTZYFXYOGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIESQWIGGCWDMF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-phenylbutanenitrile Chemical group CN(C)CCC(CCN(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 LIESQWIGGCWDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCBHLGNCWAUIQI-UHFFFAOYSA-M ethyl 1-benzyl-1-methyl-4-phenylpiperidin-1-ium-4-carboxylate chloride Chemical compound [Cl-].C(C)OC(=O)C1(CC[N+](CC1)(C)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NCBHLGNCWAUIQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YDVIVMNTOGONRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate hydrobromide Chemical compound C(C)OC(=O)C1(CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1.Br YDVIVMNTOGONRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N norpethidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNAQJSOZXTLIG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-chloroethyl)-2-phenylbutanenitrile Chemical compound ClCCC(CCCl)(C#N)C1=CC=CC=C1 WFNAQJSOZXTLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFHZPZHDDZRRE-UHFFFAOYSA-M CCOC(C1CC[N+](C)(CC2=CC=CC=C2)CC1)=O.[Cl-] Chemical class CCOC(C1CC[N+](C)(CC2=CC=CC=C2)CC1)=O.[Cl-] WFFHZPZHDDZRRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- PGJJLZGTQYNXRD-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGJJLZGTQYNXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KHUPPYUUMRDAAX-UHFFFAOYSA-N pethidinic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KHUPPYUUMRDAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(57) Anotace:
Nový způsob přípravy hydrogenchloridu, resp. hydrogenbromidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové (pethidinu) obecného vzorce I, kde X je chlor nebo brom, spočívající v katalytické debenzylaci kvarterních piperidiniových solí 1-benzyl-l-methyl-4ethoxykarbonyl-4-fenyl-methylpiperidiniumchloridu, resp. bromidu vodíkem na Pd katalyzátoru v polárním protickém rozpouštědle při teplotě 20°C až teplotě varu rozpouštědla.
• · · · · · • · · ··· ··· ]· · · · ·
Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění
Oblast techniky
Předmět vynálezu spadá do oblasti farmaceutického průmyslu a řeší způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové s využitím chloridů a bromidů 1-benzyl-l-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidinia. Hydrogenchlorid ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové se používá v terapeutické praxi jako analgetikum pethidin (meperidine).
Dosavadní stav techniky
Klíčovým stupněm syntézy pethidinu je zavedení methylskupiny na dusík piperidinového skeletu. První příprava pethidinu (ethylesteru kyseliny 1 -methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové) využívala dvojnásobnou alkylaci fenylacetonitrilu s bis-(2chlorethyl)methylaminem a následnou hydrolýzu takto vzniklého 4-fenyl-l-methyl-4piperidinkarbonitrilu (Eisleb O.: Chem.Ber. 1941, 74, 1433). Nevýhodou tohoto postupu bylo použití extrémně toxického zpuchýřujícího bis-(2-chlorethyl)methylaminu. Snahou o obejití použití této toxické látky byla „inverzní“ cyklizace bis-(2-chlorethyl)fenylacetonitrilu s methylaminem (Bergel a spol.: J.Chem.Soc. 1944, 265). Výchozí látku však bylo třeba syntetizovat ve třech syntetických stupních. Variantou tohoto přístupu byla syntéza 4-fenyl-lmethyl-4-piperidinkarbonitrilu z fenylacetonitrilu a (2-chlorethyl)dimethylaminu (Blicke et al.: J.Am.Chem.Soc., 1952, 74, 1844). Závěrečným stupněm je termický rozklad intermediátu bis-(2-dimethylaminoethyl)fenylacetonitrilu za vysokých teplot. Stejného intermediátu využívá americký patent, ve kterém se cyklizace bis-(2-dimethylaminoethyl)fenylacetonitrilu provádí působením bromkyanu (Kwok R., Prané P.: US pat. 3,627.771 (1971). Připravená kvartérní sůl l,l-dialkyl-4-fenyl-4-kyanopiperidinia poskytla 1-alky 1-4-feny 1-4piperidinkarbonitril termickým rozkladem. Nevýhodou je vysoká toxicita bromkyanu a opět použití vysokých teplot pro rozklad kvartérní soli.
Hledání výhodného intermediátu přípravy piperidinového skeletu pethidinu vedlo k použití kondenzace fenylacetonitrilu a bis-(2-chlorethyl)benzylaminu (Handley J.R., Dow A.F.: US pat. 4,748.276 (1988)). Takto připravený l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarbonitril byl
·· 4 ··· • · • · · · po převedení na příslušný ester katalyticky debenzylován působením Pd katalyzátoru (Eisleb O.: US pat. 2,167.351), resp. za použití vysokých tlaků a za katalytického účinku Raney-niklu (Kacina R., Gomory J., Šmahovský V., Nižňanský J.: CS AO 271 971 (1991). Nevýhodou prvního postupuje dlouhá doba redukce (až 40 hodin), nevýhodou druhého postupuje nutnost práce v autoklávu (tlak 40 bar).
Takto připravený 4-fenyl-4-piperidinkarboxylát ethylnatý (norpethidin) byl převeden na pethidin methylací za různých podmínek: redukční katalytickou methylací s formaldehydem (Eisleb O.: US pat. 2,167.351), modifikací Eschweiler-Clarkovy reakce v systému formaldehyd/kyselina mravenčí (Kacina R., Gomory J., Šmahovský V., Nižňanský J.: CS AO 270 532 (1991), resp. působením methyljodidu (Brit. pat. 592 016).
Kvarterní soli l-benzyl-4-fenyl-4-kyanopiperidinu byly připraveny cyklizací 4-(Nalkyl-N-benzylamino)-2-fenylbutannitrilu s 1,2-dihalogenethanem v přítomnosti amidu sodného v etheru pod ochrannou inertní atmosférou. Hydrolýzou a následným termickým přesmykem těchto solí byl připraven methyl-, resp. benzylester kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové (Miescher K., Kagi H.: US pat 2,486.792 (1949), Kagi H., Miescher K.: Helv.Chim.Acta 1949, 32, 2489). Nevýhodou tohoto postupuje použití amidu sodného jako báze, který vyžaduje práci za bezvodých podmínek a v inertní atmosféře a použití vysokých teplot pro přesmyk, resp. omezení tohoto postupu na přípravu methyl-, resp. benzylesteru.
Kvarterní soli l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia jsou nové, podle našich vědomostí v literatuře dosud nepopsané meziprodukty výroby pethidinu. Jejich příprava a následná redukční debenzylace vedoucí k solím pethidinu je výhodnější než dosud patentované postupy využívající debenzylaci a potom methylací l-benzyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylátu ethylnatého.
Odstraňuje se nutnost práce za bezvodých podmínek a použití amidu sodného, přičemž se jako výchozí látka používá dostupný meziprodukt výroby pethidinu ethylester kyseliny 1benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové, resp. její nitril. Alkylace je regioselektivní a následná debenzylace takto připravených kvartemích piperidinových solí probíhá extrémně rychle a za mírných podmínek.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky přípravy hydrogenchloridu, resp. hydrogenbromidu ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové obecného vzorce I
ΛΛΛ
kde X je chlor nebo brom
O) v podstatné míře odstraňuje postup s využitím kvartemích solí podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že v prvním stupni se na derivát kyseliny l-benzyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové obecného vzorce II
(II) kde Z je ethoxykarbonyl, resp. kyanoskupina, v prostředí polárních protických rozpouštědel, resp. bez použití rozpouštědla působí methylhalogenidem obecného vzorce III
H3C — X (III) kde X je chlor, resp. brom při teplotě -10 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Připraví se kvartemí sůl, resp. 1benzyl-4-fenyl-l-methyl-4-kyano-, resp. -4-ethoxykarbonylpiperidiniumhalogenid obecného vzorce IV
(iv) • ·
9^9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 kde X je chlor, resp. brom, a Z je ethoxykarbonyl, resp. kyanoskupina.
Reakce probíhá s vysokým výtěžkem. Po skončení reakce se z reakční směsi oddestiluje přebytek methylačního činidla a rozpouštědlo. Surový produkt po zahuštění je dostatečně čistý pro další použití.
Na připravenou kvartemí sůl l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia obecného vzorce IV (kde Z je ethoxykarbonyl a X je chlor, resp. brom) se v polárních organických rozpouštědlech, jako je například methanol, ethanol nebo jejich směsi s vodou, působí vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je například Pd čerň, Pd/C, Pd/BaSO4, při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž vznikají hydrogenhalogenidy ethylesterů kyseliny 4-fenyl-l-methyl-4-piperidinkarboxylové obecného vzorce I (kde X je chlor, resp. brom).
Reakce probíhá téměř kvantitativně a velmi rychle (v ethanolu při teplotě 50 °C je dokončena za 15 minut, v technologických podmínkách za 2 až 3 hodiny).
Výhodou postupu podle vynálezu je regiospecifíta methylace i při velkém přebytku methylačního činidla, jednoduché odstranění přebytku methylačního činidla z reakční směsi (kromě příslušné kvartemí soli nevznikají žádné vedlejší produkty) a rychlá a selektivní katalytická debenzylace za normálního, resp. zvýšeného tlaku. Zároveň se připraví přímo hydrogenchlorid, resp. hydrogenbromid pethidinu, který se výhodně čistí krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do baňky s předloženým l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátem ethylnatým (20 g, 0,062 mol), ochlazené na -5 °C, se zavádí methylbromid (20 g, 0,21 mol). Baňka se uzavře a vzniklý homogenní roztok se nechá stát při teplotě -10 °C 24 hodin. Potom se oddestiluje nezreagovaný methylbromid. K surovému produktu se přidá 10 ml ethanolu (99,8 %), obsah baňky se zhomogenizuje a tuhá fáze se odfiltruje. Získá se 24,5 až 25 g (95 až 97 %) bromidu l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia o t.t. 204 až 206 °C. *H NMR (δ, ppm, hexadeuteriodimethylsulfoxid) 7,25 až 7,70 (m, 10 H), 4,78 (s, 2 H), 4,07 (q, 2 H), 3,30 až 3,60 (m, 4 H), 3,06 (s, 3 H), 2,70 (bd, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,04 (t, 3 H). 13C NMR (δ, ppm • · • * · · · · · · · • · · ·· ·· ··*···
5· « · « * ♦ • · · » ··· ·· · · ·· hexadeuteriodimethylsulfoxid).· 13,7, 27,2, 42,0, 47,1, 56,9, 61,4, 64,5, 125,7, 127,6, 127,7, 128,8, 128,9,130,3,133,3,140,6,172,1.
Příklad 2
Do 200 1 reaktoru se předloží ethanol (110 1) a l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylát ethylnatý (67 kg, 207 mol). Reaktor se uzavře, evakuuje a z tlakové láhve se za stálého míchání zavádí methylchlorid (15 kg, 297 mol) tak, aby tlak nepřesáhl 0,3 MPa. Po přidání celého množství se teplota zvýší na 70 až 75 °C a v míchání se pokračuje 24 hodin.
Po skončení reakce se reakční směs ochladí na 20 °C, odstraní se nezreagovaný methylchlorid, přidá se aktivní uhlí a míchá se 0,5 hodiny při teplotě 60 °C. Po přefiltrování se získá 170 1 čirého roztoku obsahujícího 73,5 až 75 kg (95 až 97 %) chloridu l-benzyl-4ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia. Stupeň konverze a čistota produktu se sleduje HPLC.
Příklad 3
Do 250 ml baňky s kulatým dnem se předloží čištěný l-benzyl-4fenylpiperidinkarbonitril (45 g, 0,163 mol) a methanol (110 ml). Obsah baňky se ochladí na 0 °C a přidá se najednou 1,5 ekvivalentu kapalného methylbromidu (23,5 g, 0,247 mol). Výchozí nitril se pomalu rozpustí a stoupne teplota reakční směsi na 30 °C. Pevně zazátkovaná baňka se nechá stát při teplotě laboratoře 24 hodin. Přebytek methylbromidu se oddestiluje, tuhá látka se odfiltruje, promyje 30 ml suchého etheru a suší se na vzduchu. Po krystalizaci z methanolu se získá 44 až 45 g (72,7 až 74,3 %) bílé krystalické látky o t.t. 268 °C (rozkl.).
'H NMR (δ, ppm, hexadeuteriodimethylsulfoxid) 7,35 až 7,80 (m, 10 H, 2x Ph), 4,92 (s, 2 H, H-7), 3,96 (bd, 2 H, J = 13,8 Hz, H-2eq, H-6eq), 3,73 (bt, 2 H, J ~ 13,8 Hz, J ~ 2,5 Hz, H-2ax, H-6ax), 3,36 (s, 3 H, N-CH3), 2,68 (ddd, 2 H, J = 15,5 Hz, J = 13,4 Hz, J = 3,5 Hz, H-2ax, H6ax), 2,39 (bd, 2 H, J = 15,4 Hz, H-3eq, H-5eq), 13C NMR (δ, ppm hexadeuteriodimethylsulfoxid)·. 57,4 (C-2, C-3), 307 (C-3, C-5), 40,9 (C-4), 72,0 (C-7), 120,2 (CN), 45,2 (N-CH3), C (arom): 125,8, 126,2, 129,5, 129,7, 129,8, 131,5, 133,6, 136,7.
• · · ·«· ··· • · «· · ·
Příklad 4
Do 200 1 míchaného autoklávu se předloží 100 1 methanolického roztoku obsahujícího
29,7 kg (79,4 mol) l-benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxy karbony lpiperidiniumchloridu, přidá se 0,5 kg 10% Pd/BaSC>4, autokláv se uzavře, propláchne se dusíkem a hydrogenuje se vodíkem při teplotě 40 °C a tlaku 1,1 bar po dobu 3 hodin. Po této době (ukončení spotřeby vodáku) se odfiltruje katalyzátor a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se krystaluje z 2-propanolu. Získá se 19 až 19,5 kg (84 až 86,5 %) hydrogenchloridu 1methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatého o t.t. 186 až 189 °C. Obsah (HPLC) je vyšší než 98 %.
Příklad 5 l-Benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxykarbonylpiperidiniumbromid (10 g, 0,0239 mol) se rozpustí ve 100 ml 96% ethanolu. Přidá se 0,2 g 10% Pd/C a réakční směs se hydrogenuje vodíkem při tlaku 1,1 bar a teplotě 50 °C do ukončení spotřeby vodíku (15 min). Odfiltruje se katalyzátor, filtrát se zahustí do sucha a surový produkt se krystaluje z 2-propanolu. Získá se bílá krystalická látka hydrogenbromid 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatého o t.t. 175 až 176,5 °C. Výtěžek 6,5 g (83 %). Obsah (HPLC) 98 %.
Příklad 6
Do intenzivně míchaného roztoku l-benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxykarbonylpiperidiniumbromidu (10,8 g, 0,0258 mol) ve 100 ml methanolu se přidá Pd čerň (0,4 g) a hydrogenuje se vodíkem při tlaku 1,1 bar a teplotě 25 °C do ukončení spotřeby vodíku (15 až 19 hodin).
Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Přidá se 50 ml 10% roztoku NaOH a 20 minut se intenzivně promíchává. Réakční směs se extrahuje 3 x 30 ml etheru. Etherické extrakty se suší s NaiSO,}. Po odpaření etheru se produkt izoluje destilací za sníženého tlaku. Izoluje se frakce o t.v. 113 až 116 °C/0,25 mm Hg. Získá se 5,5 g bezbarvého oleje, který stáním v chladu ztuhne. Obsah l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatého 97 %.
' · ,* ν’ ν ι3_^κίο«»βαηΜ»π
99
9J9 ···
·· 99 • 9 · • · · ·· · ··· • · • » · ·
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při přípravě hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové.
Claims (3)
1 -methyl-4-fenyl-4-
COOCH2CH3
V0 (i) kde X je chlor nebo brom vyznačující se tím, že se na kvartérní sůl obecného vzorce IV’ v polárních protických rozpouštědlech jako např. methanol, ethanol nebo jejich směsi s vodou působí vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako např. Pd čerň, Pd/C, Pd/BaSO4 při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
1. Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny piperidinkarboxylové obecného vzorce I
2. Kvartérní soli l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia obecného vzorce IV' kde X je chlór, resp. bróm « ·· ·· ·· ♦ * · · * • · · * · ♦ · v · · · ·· · ·«· • v v « « •·· · · · ♦ ··
3.
Způsob přípravy kvartérních solí l-benzyl-4-fenyl-l-methyl-4-substituováného piperidinia obecného vzorce IV kde Xje chlor, resp. brom a Z je COOCH2CH3; resp. CN vyznačující se tím, že se na derivát l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II kde Z je COOCH2CH3, resp. CN, v polárních protických rozpouštědlech jako např. methanol, ethanol nebo jejich směsi, resp. bez použití rozpouštědla působí methylhalogenidem obecného vzorce III
H3C — X (III) kde Xje chlor, resp. brom při teplotě -10 °C až teplotě varu příslušného rozpouštědla.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9903591A3 true CZ9903591A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ296437B6 CZ296437B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=5466967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296437B6 (cs) |
-
1999
- 1999-10-11 CZ CZ0359199A patent/CZ296437B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ296437B6 (cs) | 2006-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kurita et al. | Trichloromethyl chloroformate. Reaction with amines, amino acids, and amino alcohols | |
| JP2997979B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸の製造方法 | |
| US10836730B2 (en) | Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| TWI290554B (en) | Process for preparation 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide by transition metal-catalyzed amination | |
| Anderson et al. | Synthesis of 1-Diethylamino-5-aminohexane1 | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| CZ9903591A3 (cs) | Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění | |
| WO2020171073A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP3831954B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| US4272536A (en) | Novel tricycloundecane aminoacid amide | |
| SK284526B6 (sk) | Spôsob prípravy hydrogenhalogenidov etylesteru kyseliny 1-metyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej a medziprodukty na jeho vykonávanie | |
| US6359146B1 (en) | Process for the production of R-(+)-6-carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole | |
| KR20010042750A (ko) | 거울상 이성질체-유리ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법 | |
| KR101109942B1 (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
| CN115572231B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
| KR20060136357A (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
| JPH08225482A (ja) | テトラロン関連化合物及びその製法 | |
| US3666766A (en) | Selective hydrolysis and cyclization of unsaturated nitriles | |
| US6172234B1 (en) | Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same | |
| KR790001666B1 (ko) | 9,10-에타노-9,10-디히드로안트라센 유도체의 제조방법 | |
| US6207834B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
| JP2692760B2 (ja) | ピロリジン誘導体及び製法 | |
| HU210053B (en) | Process for preparation of imidazole derivatives | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131011 |