CZ9903591A3 - Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění - Google Patents
Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9903591A3 CZ9903591A3 CZ19993591A CZ359199A CZ9903591A3 CZ 9903591 A3 CZ9903591 A3 CZ 9903591A3 CZ 19993591 A CZ19993591 A CZ 19993591A CZ 359199 A CZ359199 A CZ 359199A CZ 9903591 A3 CZ9903591 A3 CZ 9903591A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- benzyl
- acid ethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(57) Anotace:
Nový způsob přípravy hydrogenchloridu, resp. hydrogenbromidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové (pethidinu) obecného vzorce I, kde X je chlor nebo brom, spočívající v katalytické debenzylaci kvarterních piperidiniových solí 1-benzyl-l-methyl-4ethoxykarbonyl-4-fenyl-methylpiperidiniumchloridu, resp. bromidu vodíkem na Pd katalyzátoru v polárním protickém rozpouštědle při teplotě 20°C až teplotě varu rozpouštědla.
• · · · · · • · · ··· ··· ]· · · · ·
Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění
Oblast techniky
Předmět vynálezu spadá do oblasti farmaceutického průmyslu a řeší způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové s využitím chloridů a bromidů 1-benzyl-l-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidinia. Hydrogenchlorid ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové se používá v terapeutické praxi jako analgetikum pethidin (meperidine).
Dosavadní stav techniky
Klíčovým stupněm syntézy pethidinu je zavedení methylskupiny na dusík piperidinového skeletu. První příprava pethidinu (ethylesteru kyseliny 1 -methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové) využívala dvojnásobnou alkylaci fenylacetonitrilu s bis-(2chlorethyl)methylaminem a následnou hydrolýzu takto vzniklého 4-fenyl-l-methyl-4piperidinkarbonitrilu (Eisleb O.: Chem.Ber. 1941, 74, 1433). Nevýhodou tohoto postupu bylo použití extrémně toxického zpuchýřujícího bis-(2-chlorethyl)methylaminu. Snahou o obejití použití této toxické látky byla „inverzní“ cyklizace bis-(2-chlorethyl)fenylacetonitrilu s methylaminem (Bergel a spol.: J.Chem.Soc. 1944, 265). Výchozí látku však bylo třeba syntetizovat ve třech syntetických stupních. Variantou tohoto přístupu byla syntéza 4-fenyl-lmethyl-4-piperidinkarbonitrilu z fenylacetonitrilu a (2-chlorethyl)dimethylaminu (Blicke et al.: J.Am.Chem.Soc., 1952, 74, 1844). Závěrečným stupněm je termický rozklad intermediátu bis-(2-dimethylaminoethyl)fenylacetonitrilu za vysokých teplot. Stejného intermediátu využívá americký patent, ve kterém se cyklizace bis-(2-dimethylaminoethyl)fenylacetonitrilu provádí působením bromkyanu (Kwok R., Prané P.: US pat. 3,627.771 (1971). Připravená kvartérní sůl l,l-dialkyl-4-fenyl-4-kyanopiperidinia poskytla 1-alky 1-4-feny 1-4piperidinkarbonitril termickým rozkladem. Nevýhodou je vysoká toxicita bromkyanu a opět použití vysokých teplot pro rozklad kvartérní soli.
Hledání výhodného intermediátu přípravy piperidinového skeletu pethidinu vedlo k použití kondenzace fenylacetonitrilu a bis-(2-chlorethyl)benzylaminu (Handley J.R., Dow A.F.: US pat. 4,748.276 (1988)). Takto připravený l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarbonitril byl
·· 4 ··· • · • · · · po převedení na příslušný ester katalyticky debenzylován působením Pd katalyzátoru (Eisleb O.: US pat. 2,167.351), resp. za použití vysokých tlaků a za katalytického účinku Raney-niklu (Kacina R., Gomory J., Šmahovský V., Nižňanský J.: CS AO 271 971 (1991). Nevýhodou prvního postupuje dlouhá doba redukce (až 40 hodin), nevýhodou druhého postupuje nutnost práce v autoklávu (tlak 40 bar).
Takto připravený 4-fenyl-4-piperidinkarboxylát ethylnatý (norpethidin) byl převeden na pethidin methylací za různých podmínek: redukční katalytickou methylací s formaldehydem (Eisleb O.: US pat. 2,167.351), modifikací Eschweiler-Clarkovy reakce v systému formaldehyd/kyselina mravenčí (Kacina R., Gomory J., Šmahovský V., Nižňanský J.: CS AO 270 532 (1991), resp. působením methyljodidu (Brit. pat. 592 016).
Kvarterní soli l-benzyl-4-fenyl-4-kyanopiperidinu byly připraveny cyklizací 4-(Nalkyl-N-benzylamino)-2-fenylbutannitrilu s 1,2-dihalogenethanem v přítomnosti amidu sodného v etheru pod ochrannou inertní atmosférou. Hydrolýzou a následným termickým přesmykem těchto solí byl připraven methyl-, resp. benzylester kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové (Miescher K., Kagi H.: US pat 2,486.792 (1949), Kagi H., Miescher K.: Helv.Chim.Acta 1949, 32, 2489). Nevýhodou tohoto postupuje použití amidu sodného jako báze, který vyžaduje práci za bezvodých podmínek a v inertní atmosféře a použití vysokých teplot pro přesmyk, resp. omezení tohoto postupu na přípravu methyl-, resp. benzylesteru.
Kvarterní soli l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia jsou nové, podle našich vědomostí v literatuře dosud nepopsané meziprodukty výroby pethidinu. Jejich příprava a následná redukční debenzylace vedoucí k solím pethidinu je výhodnější než dosud patentované postupy využívající debenzylaci a potom methylací l-benzyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylátu ethylnatého.
Odstraňuje se nutnost práce za bezvodých podmínek a použití amidu sodného, přičemž se jako výchozí látka používá dostupný meziprodukt výroby pethidinu ethylester kyseliny 1benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové, resp. její nitril. Alkylace je regioselektivní a následná debenzylace takto připravených kvartemích piperidinových solí probíhá extrémně rychle a za mírných podmínek.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky přípravy hydrogenchloridu, resp. hydrogenbromidu ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové obecného vzorce I
ΛΛΛ
kde X je chlor nebo brom
O) v podstatné míře odstraňuje postup s využitím kvartemích solí podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že v prvním stupni se na derivát kyseliny l-benzyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové obecného vzorce II
(II) kde Z je ethoxykarbonyl, resp. kyanoskupina, v prostředí polárních protických rozpouštědel, resp. bez použití rozpouštědla působí methylhalogenidem obecného vzorce III
H3C — X (III) kde X je chlor, resp. brom při teplotě -10 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Připraví se kvartemí sůl, resp. 1benzyl-4-fenyl-l-methyl-4-kyano-, resp. -4-ethoxykarbonylpiperidiniumhalogenid obecného vzorce IV
(iv) • ·
9^9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 kde X je chlor, resp. brom, a Z je ethoxykarbonyl, resp. kyanoskupina.
Reakce probíhá s vysokým výtěžkem. Po skončení reakce se z reakční směsi oddestiluje přebytek methylačního činidla a rozpouštědlo. Surový produkt po zahuštění je dostatečně čistý pro další použití.
Na připravenou kvartemí sůl l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia obecného vzorce IV (kde Z je ethoxykarbonyl a X je chlor, resp. brom) se v polárních organických rozpouštědlech, jako je například methanol, ethanol nebo jejich směsi s vodou, působí vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je například Pd čerň, Pd/C, Pd/BaSO4, při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž vznikají hydrogenhalogenidy ethylesterů kyseliny 4-fenyl-l-methyl-4-piperidinkarboxylové obecného vzorce I (kde X je chlor, resp. brom).
Reakce probíhá téměř kvantitativně a velmi rychle (v ethanolu při teplotě 50 °C je dokončena za 15 minut, v technologických podmínkách za 2 až 3 hodiny).
Výhodou postupu podle vynálezu je regiospecifíta methylace i při velkém přebytku methylačního činidla, jednoduché odstranění přebytku methylačního činidla z reakční směsi (kromě příslušné kvartemí soli nevznikají žádné vedlejší produkty) a rychlá a selektivní katalytická debenzylace za normálního, resp. zvýšeného tlaku. Zároveň se připraví přímo hydrogenchlorid, resp. hydrogenbromid pethidinu, který se výhodně čistí krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do baňky s předloženým l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátem ethylnatým (20 g, 0,062 mol), ochlazené na -5 °C, se zavádí methylbromid (20 g, 0,21 mol). Baňka se uzavře a vzniklý homogenní roztok se nechá stát při teplotě -10 °C 24 hodin. Potom se oddestiluje nezreagovaný methylbromid. K surovému produktu se přidá 10 ml ethanolu (99,8 %), obsah baňky se zhomogenizuje a tuhá fáze se odfiltruje. Získá se 24,5 až 25 g (95 až 97 %) bromidu l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia o t.t. 204 až 206 °C. *H NMR (δ, ppm, hexadeuteriodimethylsulfoxid) 7,25 až 7,70 (m, 10 H), 4,78 (s, 2 H), 4,07 (q, 2 H), 3,30 až 3,60 (m, 4 H), 3,06 (s, 3 H), 2,70 (bd, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,04 (t, 3 H). 13C NMR (δ, ppm • · • * · · · · · · · • · · ·· ·· ··*···
5· « · « * ♦ • · · » ··· ·· · · ·· hexadeuteriodimethylsulfoxid).· 13,7, 27,2, 42,0, 47,1, 56,9, 61,4, 64,5, 125,7, 127,6, 127,7, 128,8, 128,9,130,3,133,3,140,6,172,1.
Příklad 2
Do 200 1 reaktoru se předloží ethanol (110 1) a l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylát ethylnatý (67 kg, 207 mol). Reaktor se uzavře, evakuuje a z tlakové láhve se za stálého míchání zavádí methylchlorid (15 kg, 297 mol) tak, aby tlak nepřesáhl 0,3 MPa. Po přidání celého množství se teplota zvýší na 70 až 75 °C a v míchání se pokračuje 24 hodin.
Po skončení reakce se reakční směs ochladí na 20 °C, odstraní se nezreagovaný methylchlorid, přidá se aktivní uhlí a míchá se 0,5 hodiny při teplotě 60 °C. Po přefiltrování se získá 170 1 čirého roztoku obsahujícího 73,5 až 75 kg (95 až 97 %) chloridu l-benzyl-4ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia. Stupeň konverze a čistota produktu se sleduje HPLC.
Příklad 3
Do 250 ml baňky s kulatým dnem se předloží čištěný l-benzyl-4fenylpiperidinkarbonitril (45 g, 0,163 mol) a methanol (110 ml). Obsah baňky se ochladí na 0 °C a přidá se najednou 1,5 ekvivalentu kapalného methylbromidu (23,5 g, 0,247 mol). Výchozí nitril se pomalu rozpustí a stoupne teplota reakční směsi na 30 °C. Pevně zazátkovaná baňka se nechá stát při teplotě laboratoře 24 hodin. Přebytek methylbromidu se oddestiluje, tuhá látka se odfiltruje, promyje 30 ml suchého etheru a suší se na vzduchu. Po krystalizaci z methanolu se získá 44 až 45 g (72,7 až 74,3 %) bílé krystalické látky o t.t. 268 °C (rozkl.).
'H NMR (δ, ppm, hexadeuteriodimethylsulfoxid) 7,35 až 7,80 (m, 10 H, 2x Ph), 4,92 (s, 2 H, H-7), 3,96 (bd, 2 H, J = 13,8 Hz, H-2eq, H-6eq), 3,73 (bt, 2 H, J ~ 13,8 Hz, J ~ 2,5 Hz, H-2ax, H-6ax), 3,36 (s, 3 H, N-CH3), 2,68 (ddd, 2 H, J = 15,5 Hz, J = 13,4 Hz, J = 3,5 Hz, H-2ax, H6ax), 2,39 (bd, 2 H, J = 15,4 Hz, H-3eq, H-5eq), 13C NMR (δ, ppm hexadeuteriodimethylsulfoxid)·. 57,4 (C-2, C-3), 307 (C-3, C-5), 40,9 (C-4), 72,0 (C-7), 120,2 (CN), 45,2 (N-CH3), C (arom): 125,8, 126,2, 129,5, 129,7, 129,8, 131,5, 133,6, 136,7.
• · · ·«· ··· • · «· · ·
Příklad 4
Do 200 1 míchaného autoklávu se předloží 100 1 methanolického roztoku obsahujícího
29,7 kg (79,4 mol) l-benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxy karbony lpiperidiniumchloridu, přidá se 0,5 kg 10% Pd/BaSC>4, autokláv se uzavře, propláchne se dusíkem a hydrogenuje se vodíkem při teplotě 40 °C a tlaku 1,1 bar po dobu 3 hodin. Po této době (ukončení spotřeby vodáku) se odfiltruje katalyzátor a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se krystaluje z 2-propanolu. Získá se 19 až 19,5 kg (84 až 86,5 %) hydrogenchloridu 1methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatého o t.t. 186 až 189 °C. Obsah (HPLC) je vyšší než 98 %.
Příklad 5 l-Benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxykarbonylpiperidiniumbromid (10 g, 0,0239 mol) se rozpustí ve 100 ml 96% ethanolu. Přidá se 0,2 g 10% Pd/C a réakční směs se hydrogenuje vodíkem při tlaku 1,1 bar a teplotě 50 °C do ukončení spotřeby vodíku (15 min). Odfiltruje se katalyzátor, filtrát se zahustí do sucha a surový produkt se krystaluje z 2-propanolu. Získá se bílá krystalická látka hydrogenbromid 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatého o t.t. 175 až 176,5 °C. Výtěžek 6,5 g (83 %). Obsah (HPLC) 98 %.
Příklad 6
Do intenzivně míchaného roztoku l-benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxykarbonylpiperidiniumbromidu (10,8 g, 0,0258 mol) ve 100 ml methanolu se přidá Pd čerň (0,4 g) a hydrogenuje se vodíkem při tlaku 1,1 bar a teplotě 25 °C do ukončení spotřeby vodíku (15 až 19 hodin).
Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Přidá se 50 ml 10% roztoku NaOH a 20 minut se intenzivně promíchává. Réakční směs se extrahuje 3 x 30 ml etheru. Etherické extrakty se suší s NaiSO,}. Po odpaření etheru se produkt izoluje destilací za sníženého tlaku. Izoluje se frakce o t.v. 113 až 116 °C/0,25 mm Hg. Získá se 5,5 g bezbarvého oleje, který stáním v chladu ztuhne. Obsah l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatého 97 %.
' · ,* ν’ ν ι3_^κίο«»βαηΜ»π
99
9J9 ···
·· 99 • 9 · • · · ·· · ··· • · • » · ·
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při přípravě hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové.
Claims (3)
1 -methyl-4-fenyl-4-
COOCH2CH3
V0 (i) kde X je chlor nebo brom vyznačující se tím, že se na kvartérní sůl obecného vzorce IV’ v polárních protických rozpouštědlech jako např. methanol, ethanol nebo jejich směsi s vodou působí vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako např. Pd čerň, Pd/C, Pd/BaSO4 při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
1. Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny piperidinkarboxylové obecného vzorce I
2. Kvartérní soli l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia obecného vzorce IV' kde X je chlór, resp. bróm « ·· ·· ·· ♦ * · · * • · · * · ♦ · v · · · ·· · ·«· • v v « « •·· · · · ♦ ··
3.
Způsob přípravy kvartérních solí l-benzyl-4-fenyl-l-methyl-4-substituováného piperidinia obecného vzorce IV kde Xje chlor, resp. brom a Z je COOCH2CH3; resp. CN vyznačující se tím, že se na derivát l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II kde Z je COOCH2CH3, resp. CN, v polárních protických rozpouštědlech jako např. methanol, ethanol nebo jejich směsi, resp. bez použití rozpouštědla působí methylhalogenidem obecného vzorce III
H3C — X (III) kde Xje chlor, resp. brom při teplotě -10 °C až teplotě varu příslušného rozpouštědla.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9903591A3 true CZ9903591A3 (cs) | 2001-08-15 |
CZ296437B6 CZ296437B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=5466967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ296437B6 (cs) |
-
1999
- 1999-10-11 CZ CZ0359199A patent/CZ296437B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ296437B6 (cs) | 2006-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kurita et al. | Trichloromethyl chloroformate. Reaction with amines, amino acids, and amino alcohols | |
JP2997979B2 (ja) | 5−アミノレブリン酸の製造方法 | |
US10836730B2 (en) | Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide | |
CN110903248A (zh) | 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法 | |
NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
TWI290554B (en) | Process for preparation 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide by transition metal-catalyzed amination | |
EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
Anderson et al. | Synthesis of 1-Diethylamino-5-aminohexane1 | |
CZ9903591A3 (cs) | Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění | |
JP3831954B2 (ja) | 4−ヒドロキシ−2−ピロリドンの製法 | |
US4272536A (en) | Novel tricycloundecane aminoacid amide | |
SK284526B6 (sk) | Spôsob prípravy hydrogenhalogenidov etylesteru kyseliny 1-metyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej a medziprodukty na jeho vykonávanie | |
KR20010042750A (ko) | 거울상 이성질체-유리n-메틸-n-[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법 | |
US6359146B1 (en) | Process for the production of R-(+)-6-carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole | |
KR101109942B1 (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
WO2020171073A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
CN115572231B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
KR20060136357A (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
US3666766A (en) | Selective hydrolysis and cyclization of unsaturated nitriles | |
KR790001666B1 (ko) | 9,10-에타노-9,10-디히드로안트라센 유도체의 제조방법 | |
JPH08225482A (ja) | テトラロン関連化合物及びその製法 | |
US6172234B1 (en) | Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same | |
US6207834B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
Silva et al. | Organocatalytic Enantioselective [1, 2]-Stevens Rearrangement of Azetidinium Salts | |
JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131011 |