CZ296437B6 - Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení - Google Patents
Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296437B6 CZ296437B6 CZ0359199A CZ359199A CZ296437B6 CZ 296437 B6 CZ296437 B6 CZ 296437B6 CZ 0359199 A CZ0359199 A CZ 0359199A CZ 359199 A CZ359199 A CZ 359199A CZ 296437 B6 CZ296437 B6 CZ 296437B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- benzyl
- ethyl ester
- hydrogen
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Nový zpusob prípravy hydrogenchloridu, resp. hydrogenbromidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové (pethidinu) obecného vzorceI, kde X je chlor nebo brom, spocívající v katalytické debenzylaci kvartérních piperidiniových solí1-benzyl-1-methyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-1-methylpiperidiniumchloridu, resp. -bromidu vodíkem na Pd katalyzátoru v polárním protickém rozpoustedle pri teplote 20 .degree.C az teplote varu rozpoustedla.
Description
Nový způsob přípravy hydrogenchloridu, resp. hydrogenbromidu ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4piperidinkarboxylové (pethidinu) obecného vzorce I, kde X je chlor nebo brom, spočívající v katalytické debenzylaci kvartémích piperidiniových solí 1-benzyl-l-methyl-4ethoxykarbonyl-4-fenyl-1 -methylpiperidiniumchloridu, resp. -bromidu vodíkem na Pd katalyzátoru v polárním protickém rozpouštědle při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla.
(I)
Způsob přípravy hydrogenhaíogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádění
Oblast techniky
Předmět vynálezu spadá do oblasti farmaceutického průmyslu a řeší způsoby přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové s využitím chloridů a bromidů l-benzyl-l-methyl-4-ethoxykarbonylpiperidinia. Hydrogenchlorid ethylesteru kyseliny Ι -methylů—fenyl-4-piperidinkarboxylové se používá v terapeutické praxi jako analgetikum pethidin (meperidine).
Dosavadní stav techniky
Klíčovým stupněm syntézy pethidinu je zavedení methylskupiny na dusík piperidinového skeletu. První příprava pethidinu (ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové) využívala dvojnásobnou alkylaci fenylacetonitrilu s bis-(2-chlormethyl)methylaminem a následnou hydrolýzu takto vzniklého 4-fenyl-l-methyl-4-piperidinkarbonitrilu (Eisleb O.: Chem.Ber. 1941, 74, 1433). Nevýhodou tohoto postupu bylo použití extrémně toxického zpuchýřujícího bis(2-chlorethyl)methylaminu. Snahou o obejití použití této toxické látky byla „inverzní“ cyklizace bis-(2-chlormethyl)fenylacetonitrilu s methylaminem (Bergel a spol.: J.Chem.Soc. 1944, 265). Výchozí látku však bylo třeba syntetizovat ve třech symetrických stupních. Variantou tohoto přístupu byla syntéza 4-fenyl-l-methyl-4-piperidinkarbonitrilu z fenylacetonitrilu a (2-chlormethyl)dimethylaminu (Blicke et al.: J.Am.Chem.Soc., 1957, 74, 1844). Závěrečným stupněm je termický rozklad intermediátu bis-(2-dimethylaminoethyl)fenylacetonitrilu za vysokých teplot. Stejného intermediátu využívá americký patent, ve kterém se cyklizace bis-(2-dimethyláminoethyl)fenylacetonitrilu provádí působením bromkyanu (Kwok R., Pranc P.: US pat. 3,627.771 (19971). Připravená kvartémí sůl l,l-dialkyl-4-fenyl-4-kyanopiperidmia poskytla l-alkyl-4fenyl-4-piperidinkarbonitril termickým rozkladem. Nevýhodou je vysoká toxicita bromkyanu a opět použití vysokých teplot pro rozklad kvartémí soli.
Hledání výhodného intermediátu přípravy piperidinového skeletu pethidinu vedlo k použití kondenzace fenylacetonitrilu a bis-(2-chlonnethyl)benzylaminu (Handley J.R., Dow A.F.: US pat. 4,748.276 (1988)). Takto připravený l-benzyl-4—fenyl-4-piperidmkarbonitril byl po převedení na příslušný ester katalyticky debenzylován působením Pd katalyzátoru (Eisleb O.: USpat. 2,167.351), resp. použití vysokých tlaků a za katalytického účinku Raney-niklu (Kacina R., Gomory J., Šmahovský V., Nižňanský J.: CS AO 271 971 (1991). Nevýhodou prvního postupuje dlouhá doba redukce (až 40 hodin), nevýhodou druhého postupu je nutnost práce v autoklávu (tlak 40 bar).
Takto připravený 4-fenyM—piperidinkarboxylát ethylnatý (norpethidin) byl převeden na pethidin methylací za různých podmínek: redukční katalytickou methylací s formaldehydem (Eisleb O.: pat US 2 167 351), modifikací Eschweiler-Clarkovy reakce v systému formaldehyd/kyselina mravenčí (Kacina R., Gomory J., Šmahovský V., Nižňanský J.: CS AO 270 532 (1991), resp. působením methyljodidu (Brit pat. 592 016).
Kvartémí soli l-benzyl-^4—fenyl-4-kyanopiperidinu byly připraveny cyklizací 4-(N-alkyl-Nbenzylamino)-2-fenylbutannitrilu s 1,2-dihalogenethanem v přítomnosti amidu sodného v etheru pod ochrannou inertní atmosférou. Hydrolýzou a následným termickým přesmykem těchto solí byl připraven methyl-, resp. benzylester kyseliny l-methyl-A-fenyl-4-piperidinkarboxylové (Miescher K., Kági H.: US pat. 2,486.792 (1949), Kági H., Miescher K.:Helv.Chim.Acta 1949, 32, 2489). Nevýhodou tohoto postupu je použití amidu sodného jako báze, který vyžaduje prácí za bezvodých podmínek a v inertní atmosféře a použití vysokých teplot pro přesmyk, resp. omezení tohoto postupu na přípravu methyl-, resp. benzylesteru.
-1 CZ 296437 B6
Kvartémí soli l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia jsou nové, podle našich vědomostí v literatuře dosud nepopsané meziprodukty výroby pethidinu. Jejich příprava a následná redukční debenzylace vedoucí k solím pethidinu je výhodnější než dosud patentované postupy využívající debenzylaci a potom methylaci l-benzyl-4-fenyl-4~piperidinkarboxylátu ethylnatého.
Odstraňuje se nutnost práce za bezvodých podmínek a použití amidu sodného, přičemž se jako výchozí látka používá dostupný meziprodukt výroby pethidinu ethylester kyseliny l-benzyl-4fenyl-4-piperidinkarboxylové, resp. její nitril. Alkylace je regioselektivní a následná debenzylace takto připravených kvartémích piperidinových solí probíhá extrémně rychle a za mírných podmínek.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky přípravy hydrogenchloridu, resp. hydrogenbromidu ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové obecného vzorce I
(l) kde X j e chlor nebo brom, v podstatné míře odstraňuje postup s využitím kvartémích solí podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že v prvním stupni se na derivát kyseliny 1-benzyl-A—fenyl—4—piperidinkarboxylové obecného vzorce Π
kde Z je ethoxykarbonyl, resp. kyanoskupina, v prostředí polárních protických rozpouštědel, resp. bez použití rozpouštědla působí methylhalogenidem obecného vzorce ΙΠ
H3C-X (ΠΓ), kde X je chlor, resp. brom, při teplotě -10° až teplotě varu použitého rozpouštědla. Připraví se kvartémí sůl, resp. 1-benzyl4—fenyl-l-methyl-4-kyano-, resp. -4-ethoxykarbonylpiperidiniumhalogenid obecného vzorce IV
-2CZ 296437 B6
kde X je chlor, resp. brom, a Z je ethoxykarbonyl, resp. kyanoskupina.
Reakce probíhá s vysokým výtěžkem. Po skončení reakce se z reakční směsi oddestiluje přebytek methylačního činidla a rozpouštědlo. Surový produkt po zahuštění je dostatečně čistý pro další použití.
Na připravenou kvartemí sůl l-benzyl-4-fenyl-4~ethoxykarbonyl-4—fenyl-l-methylpiperidinia obecného vzorce IV (kde Z je ethoxykarbonyl a X je chlor, resp. brom) se v polárních organických rozpouštědlech, jako je například methanol, ethanol nebo jejich směsi s vodou, působí vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je například Pd čerň, Pd/C, Pb/BaSO4, při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž vznikají hydrogenhalogenidy ethylesterů kyseliny 4-fenyl-l-methyl^4-piperidinkarboxylové obecného vzorce I (kde X je chlor, resp. brom).
Reakce probíhá téměř kvantitativně a velmi rychle (v ethanolu při teplotě 50 °C je dokončena za 15 minut, v technologických podmínkách za 2 až 3 hodiny).
Výhodou postupu podle vynálezu je regiospecifita methylace i při velkém přebytku methylačního činidla, jednoduché odstranění přebytku methylačního činidla z reakční směsi (kromě příslušné kvartémí soli nevznikají žádné vedlejší produkty) a rychlá a selektivní katalytická debenzylace za normálního, resp. zvýšeného tlaku. Zároveň se připraví přímo hydrogenchlorid, resp. hydrogenbromid pethidinu, který se výhodně čistí krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do baňky s předloženým l-benzyl-4-fenyl-^4-piperidinkarboxylátem ethylnatým (20 g, 0,062 mol), ochlazené na -5 °C, se zavádí methylbromid (20 g, 0,21 mol). Baňka se uzavře a vzniklý homogenní roztok se nechá stát při teplotě -10 °C 24 hodin. Potom se oddestiluje nezreagovaný methylbromid. K surovému produktu se přidá 10 ml ethanolu (99,8 %), obsah baňky se homogenizuje a tuhá fáze se odfiltruje. Získá se 24,5 až 25 g (95 až 97 %) bromidu 1benzyl-4—fenyl-4-ethoxykarbonyl^4-fenyl-l-methylpiperidinia o t.t. 204 až 206 °C !H NMR (δ, ppm, hexadeuteriodimethylsulfoxid) 7,25 až 7,70 (m, 10 H), 4,78 (s, 2 H), 4,07 (q, 2 H), 3,30 až 3,60 (m, 4 H), 3,06 (s, 3 H), 2,70 (bd, 2H), 2,31 (m, 2 H), 1,04 (t, 3 H). 13CNMR (δ, ppm hexadeuteriodimethylsulfoxid): 13,7, 27,2, 42,0, 47,1, 56,9, 61,4, 64,5, 125,7, 127,6, 127,7, 128,8, 128,9, 130,3, 133,3, 140,6, 172,1.
-3CZ 296437 B6
Příklad 2
Do 200 1 reaktoru se předloží ethanol (110 1) a l-benzyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylát ethyl5 natý (67 kg, 207 mol). Faktor se uzavře, evakuuje a z tlakové láhve se za stálého míchám zavádí methylchlorid (15 kg, 297 mol) tak, aby tlak nepřesáhl 0,3 MPa. Po přidání celého množství se teplota zvýší na 70 až 75 °C a v míchání se pokračuje 24 hodin.
Po skončení reakce se reakční směs ochladí na 20 °C, odstraní se nezreagovaný methylchlorid, ío přidá se aktivní uhlík a míchá se 0,5 hodiny při teplotě 60 °C. Po přefiltrování se získá 1701 čirého roztoku obsahujícího 73,5 až 75 kg (95 až 97 %) chloridu 1-benzy 1^1—feny 1-4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia. Stupeň konverze s čistota produktu se sleduje HPLC.
Příklad 3
Do 250 1 baňky s kulatým dnem se předloží čištěný l-benzyl-4-fenylpiperidinkarbonitril (45 kg, 0,163 mol) a methanol (110 ml). Obsah baňky se ochladí na 0 °C a přidá se najednou 1,5 ekvivalentu kapalného methylbromidu (23,5 g, 0,247 mol). Výchozí nitril se pomalu rozpustí a stoup20 ne teplota reakční směsi na 30 °C. Pevně zazátkovaná baňka se nechá stát při teplotě laboratoře hodin. Přebytek methylbromidu se oddestiluje, tahá látka se odfiltruje, promyje 30 ml suchého etheru a suší se na vzduchu. Po krystalizaci z methanolu se získá 44 až 45 g (72,7 až 74,3 %) bílé krystalické látky o t.t. 268 °C (rozkl.).
’H NMR (δ, ppm, hexadeuteriodimethylsulfoxid) 7,35 až 7,80 (m, 10 H, 2x Ph), 4,92 (s, 2 H, H-7), 3,96 (bd, 2H, J = 13,8 Hz, H-2eq, H-6eq), 3,73 (bt, 2H, J~ 13,8 Hz, J~2,5 Hz, H-2^, Η-6Κ), 3,36 (s, 3 H, N-CH3), 2,68 (ddd, 2 H, J = 15,5 Hz, J = 13,4 Hz, J = 3,5 Hz, H-2^ Η-6»), 2,39 (bd, 2H, J = 15,4 HZ, H-3eq, H-5eq), 13CNMR (δ, ppm hexadeuteriodimethylsulfoxid): 57,4 (C-2, C-3), 307 (C-3, C-5), 40,9 (C-4), 72,0 (C-7), 120,2 (CN), 45,2 (N-CH3), C (arom):
125,8, 126,2, 129,5, 129,7, 129,8, 131,5, 133,6, 136,7.
Příklad 4
Do 200 1 míchaného autoklávu se předloží 100 1 methanolického roztoku obsahujícího 29,7 kg (79,4 mol) 1 -benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxykarbonylpiperidiniumchloridu, přidá se 0,5 kg 10% Pd/BaSO4, autokláv se uzavře, propláchne se dusíkem a hydrogenuje se vodíkem při teplotě 40 °C a tlaku 1,1 bar po 3 hodin. Po této době (ukončení spotřeby vodáku) se odfiltruje katalyzátor a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Surový produkt se krystaluje z 2-propanolu.
Získá se 19 až 19,5 kg (84 až 86,5 %) hydrogenchloridu l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatého o t.t. 186 až 189 °C. Obsah (HPLC) je vyšší než 98 %.
Příklad 5 l-Benzyl-l-methyl-4-fenyl-4-ethoxykarbonylpiperidiniumbromid (10 g, 0,0239 mol) se rozpustí ve 100 ml 96 % ethanolu. Přidá se 0,2 g 10% Pd/C a reakční směs se hydrogenuje vodíkem při tlaku 1,1 bar a teplotě 50 °C do ukončení spotřeby vodíku (15 min). Odfiltruje se katalyzátor, filtrát se zahustí do sucha a surový produkt se krystaluje z 2-propanolu. Získá se bílá krystalická 50 látka hydrogenbromid 1-methy 1-4—feny 1-4—piperidmkarboxylátu ethylnatého o t.t. 175 až 176,5 °C. Výtěžek 6,5 g (83 %). Obsah (HPLC) 98 %.
-4CZ 296437 B6
Příklad 6
Do intenzivně míchaného roztoku l-benzyl-l-methyl-4—fenyl—4—ethoxykarbonylpiperidiniumbromidu (10,8 g, 0,0258 mol) ve 100 ml methanolu se přidá Pd čerň (0,4 g) a hydrogenuje se vodíkem při tlaku 1,1 bar a teplotě 25 °C do ukončené spotřeby vodíku (15 až 19 hodin).
Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Přidá se 50 ml 10% roztoku NaOH a 20 minut se intenzivně promíchává. Reakční směs se extrahuje 3 x 30 ml etheru. Etherické extrakty se suší s Na2SO4. Po odpaření etheru se produkt izoluje destilací za sníženého tlaku. Izoluje se frakce o t.v. 113 až 116 °C/0,25 mm Hg. Získá se 5,5 g bezbarvého oleje, který stáním v chladu ztuhne. Obsah l-methyl-4-fenyM-piperidinkarboxylátu ethylnatého 97 %.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při přípravě hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-fenyM—pipendmkarboxylové.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob přípravy hydrogenhalogenidů ethylesteru kyseliny l-methyl-4-feny 1-4-piperidin- kde X je chlor nebo brom, vyznačující se tím, že se na kvartémí sůl obecného vzorce IV', kde X je chlor, resp. brom, v polárních protických rozpouštědlech jako např. methanol, ethanol nebo jejich směsi s vodou působí vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako např. Pd čerň, Pd/C, Pd/BaSO4 při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
-5CZ 296437 B6
2, Kvartem! soli l-benzyl-^-ethoxykarbonyl-4-fenyl-l-methylpiperidinia obecného vzorce IV' kde X je chlor, resp. brom.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce IV', získaná tak, že se na derivát l-benzyl-4—fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce Π kde Z je COOCH2CH3, resp. CN, v polárních protických rozpouštědlech jako např. methanol, ethanol nebo jejich směsi, resp. bez použití rozpouštědla působí methylhalogenidem obecného vzorce ΙΠ
H3C-X (ΠΓ), kde X je chlor, resp. brom, při teplotě -10 °C až teplotě varu příslušného rozpouštědla.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9903591A3 CZ9903591A3 (cs) | 2001-08-15 |
CZ296437B6 true CZ296437B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=5466967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0359199A CZ296437B6 (cs) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ296437B6 (cs) |
-
1999
- 1999-10-11 CZ CZ0359199A patent/CZ296437B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ9903591A3 (cs) | 2001-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2701026A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
JP2997979B2 (ja) | 5−アミノレブリン酸の製造方法 | |
KR900007216B1 (ko) | 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법 | |
EP0134225A1 (en) | NEW ALKYL DIAMINE DERIVATIVES. | |
EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
Anderson et al. | Synthesis of 1-Diethylamino-5-aminohexane1 | |
CZ296437B6 (cs) | Zpusob prípravy hydrogenhalogenidu ethylesteru kyseliny 1-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a meziprodukty k jeho provádení | |
US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
JP3378745B2 (ja) | 4−アシルアミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの製造方法 | |
JP3831954B2 (ja) | 4−ヒドロキシ−2−ピロリドンの製法 | |
KR20010042750A (ko) | 거울상 이성질체-유리n-메틸-n-[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법 | |
SK284526B6 (sk) | Spôsob prípravy hydrogenhalogenidov etylesteru kyseliny 1-metyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej a medziprodukty na jeho vykonávanie | |
KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
US4272536A (en) | Novel tricycloundecane aminoacid amide | |
KR100612183B1 (ko) | R-(+)-6-카르복사미도-3-n-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 제조 방법 | |
JPS6112900B2 (cs) | ||
JP2549931B2 (ja) | ピリミドベンズイミダゾール誘導体 | |
Yamaguchi et al. | A diamine-exchange reaction of dihydropyrazines | |
CN115572231B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
RU2674027C2 (ru) | Способ получения AZD5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение | |
Silva et al. | Organocatalytic Enantioselective [1, 2]-Stevens Rearrangement of Azetidinium Salts | |
US3666766A (en) | Selective hydrolysis and cyclization of unsaturated nitriles | |
US6191283B1 (en) | Pyrazole intermediates in a method of preparation of β-amino acids | |
JPS635087A (ja) | (+)−トランス−1a,2,3,4a,5,6−ヘキサヒドロ−9−ヒドロキシ−4−プロピル−4H−ナフト〔1,2−b〕−1,4−オキサジンのキラル合成 | |
KR790001666B1 (ko) | 9,10-에타노-9,10-디히드로안트라센 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131011 |