JP2002512227A - Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの製造法 - Google Patents
Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの新規製造方法。
Description
【０００１】 本発明は、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法に関する。
３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法に関する。
【０００２】 ＷＯ−Ａ−９３／０００８６は、５ＨＴ1レセプターアゴニストとしての活性
を有し、従って、偏頭痛の処置に有用である、一群のテトラヒドロカルバゾール
誘導体を記載している。開示された具体的な化合物としては、３−メチルアミノ
−６−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩が含
まれている。ＷＯ−Ａ−９３／０００８６には、また、３−メチルアミノ−６−
シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールを経由する、多くの保護およ
び脱保護工程を含む、６段階工程から成る、３−メチルアミノ−６−カルボキシ
アミド−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩の製造法が記載されて
いる。
を有し、従って、偏頭痛の処置に有用である、一群のテトラヒドロカルバゾール
誘導体を記載している。開示された具体的な化合物としては、３−メチルアミノ
−６−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩が含
まれている。ＷＯ−Ａ−９３／０００８６には、また、３−メチルアミノ−６−
シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールを経由する、多くの保護およ
び脱保護工程を含む、６段階工程から成る、３−メチルアミノ−６−カルボキシ
アミド−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩の製造法が記載されて
いる。
【０００３】 ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２には、次の化合物を含む、ある種のカルバゾール
誘導体のエナンチオマーが記載されている： Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール; Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール； Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール; Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール; およびそれらの３つの塩および溶媒和物。
誘導体のエナンチオマーが記載されている： Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール; Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール； Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール; Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール; およびそれらの３つの塩および溶媒和物。
【０００４】 Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール サクシネートは、現在、偏頭痛の処置について臨床実
験に入っている。
トラヒドロカルバゾール サクシネートは、現在、偏頭痛の処置について臨床実
験に入っている。
【０００５】 ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２は、種々の方法を記載しており、それによって単
一のエナンチオマーを製造することができる。すなわち、当該方法は、次ぎのと
おりである： （ｉ）化合物又はその誘導体のエナンチオマー混合物のクロマトグラフィー(
例えば、キラルＨＰＬＣカラム上)による分離； （ii）化合物のキラル誘導体(例えば、キラル塩)のジアステレオアイソマーの
結晶化又はクロマトグラフィーによる分離；又は （iii）３−アミノ−６−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロカル
バゾール (＋)又は(−)エナンチオマー又はその塩のアルキル化。
一のエナンチオマーを製造することができる。すなわち、当該方法は、次ぎのと
おりである： （ｉ）化合物又はその誘導体のエナンチオマー混合物のクロマトグラフィー(
例えば、キラルＨＰＬＣカラム上)による分離； （ii）化合物のキラル誘導体(例えば、キラル塩)のジアステレオアイソマーの
結晶化又はクロマトグラフィーによる分離；又は （iii）３−アミノ−６−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロカル
バゾール (＋)又は(−)エナンチオマー又はその塩のアルキル化。
【０００６】 上記方法（ｉ）〜（iii）は、所望のエナンチオマーの製造に使用することが
できるが、「スケールアップ」及び化合物の商業的製造の観点から不利益な者で
ある。特に、合成の最終段階における分割の実施及びキラル塩形成のためのＲ−
２−ピロリドン−５−カルボン酸(Ｄ-ピロブルタミン酸としても知られている)
の使用の点で、溶解性の低い中間体を生じ、従って、Ｒ−２−ピロリドン−５−
カルボン酸はＷＯ−Ａ−９４／１４７７２の方法で使用するのに好ましい光学的
活性酸であると記載されているにもかかわらず、所望のエナンチオマーを低収量
でしか与えないことが見出された。
できるが、「スケールアップ」及び化合物の商業的製造の観点から不利益な者で
ある。特に、合成の最終段階における分割の実施及びキラル塩形成のためのＲ−
２−ピロリドン−５−カルボン酸(Ｄ-ピロブルタミン酸としても知られている)
の使用の点で、溶解性の低い中間体を生じ、従って、Ｒ−２−ピロリドン−５−
カルボン酸はＷＯ−Ａ−９４／１４７７２の方法で使用するのに好ましい光学的
活性酸であると記載されているにもかかわらず、所望のエナンチオマーを低収量
でしか与えないことが見出された。
【０００７】 従って、より容易に商業的製造に適合する、より効率的な方法を提供する必要
がある。我々は、そのようなＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法を見出した。当該方
法は、比較的早い段階でインドールニトリル中間体化合物の分割を行うものであ
る。我々は、驚くべきことに、この中間体が良好な溶解性を示し、所望のエナン
チオマーを収量良く得ることを可能ならしめるものであることを見出した。実際
、当該新規方法はＷＯ−Ａ−９４／１４７７２の方法よりも一工程多いものであ
るが、最終生産物の全収率はより大である。更に、ニトリル中間体について分割
を実施することは、その後の工程を中間的化合物の正しいエナンチオマー形につ
いて実施することになり、クロマトグラフィー等の必要なく、化合物の直接生産
を達成することになる。
がある。我々は、そのようなＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法を見出した。当該方
法は、比較的早い段階でインドールニトリル中間体化合物の分割を行うものであ
る。我々は、驚くべきことに、この中間体が良好な溶解性を示し、所望のエナン
チオマーを収量良く得ることを可能ならしめるものであることを見出した。実際
、当該新規方法はＷＯ−Ａ−９４／１４７７２の方法よりも一工程多いものであ
るが、最終生産物の全収率はより大である。更に、ニトリル中間体について分割
を実施することは、その後の工程を中間的化合物の正しいエナンチオマー形につ
いて実施することになり、クロマトグラフィー等の必要なく、化合物の直接生産
を達成することになる。
【０００８】 従って、第一に、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】 のインドールニトリル化合物のエナンチオマー混合物の分割工程を含む、Ｒ−(
＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒド
ロカルバゾールの製造法を提供するものである。
＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒド
ロカルバゾールの製造法を提供するものである。
【０００９】 式（Ｉ）の化合物は、６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾールと呼称することができる。式（Ｉ）の化合物は、その２
つのエナンチオマーを種々の割合で含んでいてもよい。特に、ラセミ混合物とし
て存在することができる。
トラヒドロカルバゾールと呼称することができる。式（Ｉ）の化合物は、その２
つのエナンチオマーを種々の割合で含んでいてもよい。特に、ラセミ混合物とし
て存在することができる。
【００１０】 インドールニトリルエナンチオマー混合物の分割は、Ｌ−ピログルタミン酸の
使用によって、有利に達成されることが見出された。実際、Ｄ−ピログルタミン
酸の使用が”悪い”エナンチオマーを与える一方、Ｌ−ピログルタミン酸が所望
のエナンチオマーを好収率で与えることは、驚くべき発見である。Ｌ−ピログル
タミン酸の使用は、また、天然に生ずる形であるから、Ｄ−形よりもかなり安価
であり、この点でも経済的に有利である。光学的活性酸との反応によるキラル塩
の形成は、適当な溶媒(例えば、メタノールやエタノールのようなアルコール)中
、０〜１００℃の温度で実施すればよい。所望のエナンチオマーは、常套の方法
で結晶化することによって得られる。結晶化は、自然に行なわれてもよく、又、
ある場合には、結晶核の添加が必要であろう。反応混合物は、望ましくは酢酸に
よって処理されるが、これは結晶化が始まった後が好ましい。この操作は、好ま
しいエナンチオマーの選択的結晶化を容易にする利点があることが見出された。
得られたＬ−ピログルタミン酸塩は、好ましくは水性メタノールから、より好ま
しくは水性エタノールから再結晶して、生成物の光学的純度を高めるのが望まし
い。キラル塩は、標準の方法により遊離塩基に変換して、(＋)−６−シアノ−３
−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールとする。必要と
あれば、この化合物をイン・シチュ(in situ)で直接反応させて、対応するカル
ボキシアミド化合物を形成させてもよい。
使用によって、有利に達成されることが見出された。実際、Ｄ−ピログルタミン
酸の使用が”悪い”エナンチオマーを与える一方、Ｌ−ピログルタミン酸が所望
のエナンチオマーを好収率で与えることは、驚くべき発見である。Ｌ−ピログル
タミン酸の使用は、また、天然に生ずる形であるから、Ｄ−形よりもかなり安価
であり、この点でも経済的に有利である。光学的活性酸との反応によるキラル塩
の形成は、適当な溶媒(例えば、メタノールやエタノールのようなアルコール)中
、０〜１００℃の温度で実施すればよい。所望のエナンチオマーは、常套の方法
で結晶化することによって得られる。結晶化は、自然に行なわれてもよく、又、
ある場合には、結晶核の添加が必要であろう。反応混合物は、望ましくは酢酸に
よって処理されるが、これは結晶化が始まった後が好ましい。この操作は、好ま
しいエナンチオマーの選択的結晶化を容易にする利点があることが見出された。
得られたＬ−ピログルタミン酸塩は、好ましくは水性メタノールから、より好ま
しくは水性エタノールから再結晶して、生成物の光学的純度を高めるのが望まし
い。キラル塩は、標準の方法により遊離塩基に変換して、(＋)−６−シアノ−３
−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールとする。必要と
あれば、この化合物をイン・シチュ(in situ)で直接反応させて、対応するカル
ボキシアミド化合物を形成させてもよい。
【００１１】 (＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカル
バゾールは新規化合物である。従って、本発明は、さらに式（II）：
バゾールは新規化合物である。従って、本発明は、さらに式（II）：
【化５】 の(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカル
バゾールとその塩並びに溶媒和物を提供するものである。
バゾールとその塩並びに溶媒和物を提供するものである。
【００１２】 本発明のこの点での好ましい具体例は、(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチル−
１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール Ｌ−ピログルタメートである。
１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール Ｌ−ピログルタメートである。
【００１３】 式（II）の化合物は、目的とするＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−
メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶
媒和物に変換することができる。
メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶
媒和物に変換することができる。
【００１４】 従って、本発明は、さらにＲ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１
,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解
することから成る、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−
１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物の製造法
を提供するものである。当業者にとって明らかなように、ニトリルを加水分解す
ると、使用した条件により、アミド又はカルボン酸のいずれかが得られる。従っ
て、本発明方法において、加水分解条件は、カルボン酸よりもアミドを与えるよ
うに選択されるべきである。好ましくは、加水分解は、酢酸と三フッ化ホウ素(
ＢＦ3)／酢酸コンプレックスを用いて実施される。使用され得る加水分解の他の
手段は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリの存在下、アルコールのよう
な溶媒中、過酸化水素を含むものであるか、又はギ酸と臭化水素酸又は塩化水素
酸を含むものである。
,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解
することから成る、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−
１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物の製造法
を提供するものである。当業者にとって明らかなように、ニトリルを加水分解す
ると、使用した条件により、アミド又はカルボン酸のいずれかが得られる。従っ
て、本発明方法において、加水分解条件は、カルボン酸よりもアミドを与えるよ
うに選択されるべきである。好ましくは、加水分解は、酢酸と三フッ化ホウ素(
ＢＦ3)／酢酸コンプレックスを用いて実施される。使用され得る加水分解の他の
手段は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリの存在下、アルコールのよう
な溶媒中、過酸化水素を含むものであるか、又はギ酸と臭化水素酸又は塩化水素
酸を含むものである。
【００１５】 分割工程の原料物質として使用される６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１
,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールは、例えば、ＷＯ−Ａ−９３／０００８
６に記載の方法によって製造することができる。また、より好ましくは、６−シ
アノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールは、式
（III）：
,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールは、例えば、ＷＯ−Ａ−９３／０００８
６に記載の方法によって製造することができる。また、より好ましくは、６−シ
アノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールは、式
（III）：
【化６】 の４−シアノフェニルヒドラジン又はその塩(例えば、塩酸塩)と４−メチルアミ
ノシクロヘキサノン又はその保護誘導体を反応させることによって、製造できる
。有利には、ケタール誘導体である４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'
−ジメチルトリメチレン)ケタール又はその塩(例えば、塩酸塩)が使用される。
ノシクロヘキサノン又はその保護誘導体を反応させることによって、製造できる
。有利には、ケタール誘導体である４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'
−ジメチルトリメチレン)ケタール又はその塩(例えば、塩酸塩)が使用される。
【化７】
【００１６】 反応は、好ましくは水性酸性条件下に実施される。
【００１７】 上記ケタール誘導体（IV）は商業的に入手可能な化合物である。当該化合物は
、例えば、ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２記載の方法により、すなわち式（Ｖ）：
、例えば、ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２記載の方法により、すなわち式（Ｖ）：
【化８】 の対応する保護１,４−シクロヘキサンジオンをメチルアミンと反応させること
により、製造することができる。
により、製造することができる。
【００１８】 上記反応は、適当な溶媒、例えばアルコールまたはその混合物（例えば、工業
用メタノール変性酒精またはメタノール）中で、例えばパラジウム-炭素を用い
る触媒的水素化によって行うのが好ましい。
用メタノール変性酒精またはメタノール）中で、例えばパラジウム-炭素を用い
る触媒的水素化によって行うのが好ましい。
【００１９】 式(Ｖ)のケト−ケタールからＲ−(＋)-６-カルボキシアミド−３−Ｎ−メチル
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールへの完全な合成経路は、以下
のとおりである：
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールへの完全な合成経路は、以下
のとおりである：
【化９】 上記各工程に対する好ましい反応条件は、以下のとおりである： （i）ＩＭＳ、ＭｅＮＨ2、Ｐｄ‐Ｃ、それからＴＨＦ、ＨＣｌ、０-１０℃、例
えば０-５℃または好ましくは５-１０℃（収率：７７-９４％理論値）； （ii）ＨＣｌ(aq)、８０-９０℃、好ましくは８５-９０℃、０-５℃、それから
ＮａＯＨ（aq)、ＴＨＦに続いて０−５℃（収率：６２−８５％理論値）； （iii）ＭｅＯＨ、L-ピログルタミン酸（Ｌ-ＰＧＡ）、ＡｃＯＨ、５０℃または
好ましくは還流後、０−５℃、次いで水性ＭｅＯＨまたは好ましくはＥｔＯＨ（
エタノール）から再結晶（収率：１４−３０％理論値）； （iv）ＡｃＯＨ、ＢＦ3（ＡｃＯＨ）、９０−９５℃、それからＮａＯＨ、Ｂｕ
ＯＨ、次いでＮａ2ＣＯ3または好ましくは水で洗浄（収率：７０-１００％理論
値）。
えば０-５℃または好ましくは５-１０℃（収率：７７-９４％理論値）； （ii）ＨＣｌ(aq)、８０-９０℃、好ましくは８５-９０℃、０-５℃、それから
ＮａＯＨ（aq)、ＴＨＦに続いて０−５℃（収率：６２−８５％理論値）； （iii）ＭｅＯＨ、L-ピログルタミン酸（Ｌ-ＰＧＡ）、ＡｃＯＨ、５０℃または
好ましくは還流後、０−５℃、次いで水性ＭｅＯＨまたは好ましくはＥｔＯＨ（
エタノール）から再結晶（収率：１４−３０％理論値）； （iv）ＡｃＯＨ、ＢＦ3（ＡｃＯＨ）、９０−９５℃、それからＮａＯＨ、Ｂｕ
ＯＨ、次いでＮａ2ＣＯ3または好ましくは水で洗浄（収率：７０-１００％理論
値）。
【００２０】 任意の工程（ｖ）として、工程(ｉｖ）から得られた化合物(ＩＩ)は、例えば
、エタノールールのようなアルコールまたはエタノールとブタノールのようなア
ルコール混合物中で、例えばコハク酸との反応によって、コハク酸塩のような適
当な塩の形態に容易に変換することができる。この反応は、６０-１００℃（例
えば６０-６５℃）、好ましくは７０-１００℃の温度範囲で、次いで20-25℃の
温度で進行させる（収率:８７-９０％理論値）。当該塩、例えばコハク酸塩は、
必要であれば、水性エタノールを用いて再結晶してもよい。
、エタノールールのようなアルコールまたはエタノールとブタノールのようなア
ルコール混合物中で、例えばコハク酸との反応によって、コハク酸塩のような適
当な塩の形態に容易に変換することができる。この反応は、６０-１００℃（例
えば６０-６５℃）、好ましくは７０-１００℃の温度範囲で、次いで20-25℃の
温度で進行させる（収率:８７-９０％理論値）。当該塩、例えばコハク酸塩は、
必要であれば、水性エタノールを用いて再結晶してもよい。
【００２１】 さらに、次の態様において、本発明は、Ｒ−(＋)−６-カルボキシアミド−３-
Ｎ-メチルアミノ-１，２，３，４-テトラヒドロカルバゾールまたはその塩また
は溶媒和化合物の製造方法を提供する。当該方法は、上記（ｉ）から（ｉｖ）の
反応工程と、所望により塩形成工程（ｖ）からなるものである。
Ｎ-メチルアミノ-１，２，３，４-テトラヒドロカルバゾールまたはその塩また
は溶媒和化合物の製造方法を提供する。当該方法は、上記（ｉ）から（ｉｖ）の
反応工程と、所望により塩形成工程（ｖ）からなるものである。
【００２２】 工程（ii）において使用されるアミンケタール塩酸塩は、市販品を入手し得る
ので、当該方法は、単に工程（ii）〜（iv）から効果的に構成することが可能で
ある。
ので、当該方法は、単に工程（ii）〜（iv）から効果的に構成することが可能で
ある。
【００２３】 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）のインドールニトリル化合物のエナン
チオマー混合物の分割のための、Ｌ−ピログルタミン酸の使用を提供する：
チオマー混合物の分割のための、Ｌ−ピログルタミン酸の使用を提供する：
【化１０】
【００２４】 本発明は、以下、実施例に関して記載するが、これは本発明を制限するものと
して解釈さるべきではない。
して解釈さるべきではない。
【００２５】 実施例１：６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカ
ルバゾール(インドールニトリル)のラセミ混合物の分割
ルバゾール(インドールニトリル)のラセミ混合物の分割
【００２６】 （ａ）塩の形成 ラセミ体のインドールニトリル(１.７２mol、３８７ｇ)をメタノール(１.９４
Ｌ)と混合し、混合物を撹拌、還流加熱して、溶液を得た。その間に、別のフラ
スコにＬ−ピログルタミン酸(０.５mol当量、１１０.９ｇ)とメタノール(７７４
ml)で充填した。ラセミ体のインドールニトリルのメタノール性溶液を５０℃ま
で冷却して、Ｌ−ピログルタミン酸混合物に直接濾過し、続いて、メタノール(
７７４mlおよび３８７ml)で２回すすいだ。その結果得られた混合物の含水量を
０.７−２％ ｗ／ｖの範囲内となるよう調節した。その混合物を還流加熱して、
溶液を得た後、２５℃まで冷却し、結晶種を入れて、酢酸(０.６mol当量、５９m
l)を２５−２８℃で３０分かけて加えた。その混合物を２５℃で３０分間放置し
た後、０−３℃に冷却して、さらに２時間放置した。その結果得られた固体を濾
過により単離し、減圧下に周囲温度で乾燥させて、中間体グレードのＲ−(＋)−
６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
・ピログルタミン酸塩(１８０.８ｇ)を得た。
Ｌ)と混合し、混合物を撹拌、還流加熱して、溶液を得た。その間に、別のフラ
スコにＬ−ピログルタミン酸(０.５mol当量、１１０.９ｇ)とメタノール(７７４
ml)で充填した。ラセミ体のインドールニトリルのメタノール性溶液を５０℃ま
で冷却して、Ｌ−ピログルタミン酸混合物に直接濾過し、続いて、メタノール(
７７４mlおよび３８７ml)で２回すすいだ。その結果得られた混合物の含水量を
０.７−２％ ｗ／ｖの範囲内となるよう調節した。その混合物を還流加熱して、
溶液を得た後、２５℃まで冷却し、結晶種を入れて、酢酸(０.６mol当量、５９m
l)を２５−２８℃で３０分かけて加えた。その混合物を２５℃で３０分間放置し
た後、０−３℃に冷却して、さらに２時間放置した。その結果得られた固体を濾
過により単離し、減圧下に周囲温度で乾燥させて、中間体グレードのＲ−(＋)−
６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
・ピログルタミン酸塩(１８０.８ｇ)を得た。
【００２７】 （ｂ）再結晶化 工程（ａ）において製造した中間体グレードのピログルタミン酸塩(１４７.４
ｇ)を水(１２０.６ml)および９６％ エタノール(３６３ml)と混合し、そのスラ
リーを撹拌、還流加熱して、溶液を得た。その結果得られた溶液に９６％ エタ
ノール(１.０３L)をさらに３０分間加えた後、その混合物に結晶種を入れた。そ
の混合物を０−５℃に２時間冷却し、さらに１−２時間放置した。固体を濾過に
より単離し、減圧下に周囲温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−
メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩(
１２３.２ｇ)をＨＰＬＣ分析によりee＞９８％で得た。
ｇ)を水(１２０.６ml)および９６％ エタノール(３６３ml)と混合し、そのスラ
リーを撹拌、還流加熱して、溶液を得た。その結果得られた溶液に９６％ エタ
ノール(１.０３L)をさらに３０分間加えた後、その混合物に結晶種を入れた。そ
の混合物を０−５℃に２時間冷却し、さらに１−２時間放置した。固体を濾過に
より単離し、減圧下に周囲温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−
メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩(
１２３.２ｇ)をＨＰＬＣ分析によりee＞９８％で得た。
【００２８】 実施例２：(Ｒ)−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾール・コハク酸塩の典型的な製造
３,４−テトラヒドロカルバゾール・コハク酸塩の典型的な製造
【００２９】 ２．１ ４−メチルアミノシクロヘキサノン(２'２'−ジメチルトリメチレン)ケ
タール・塩酸塩(アミンケタール 塩酸塩)の製造
タール・塩酸塩(アミンケタール 塩酸塩)の製造
【００３０】 段階１ 反応容器(ＲＶ２；表示容量１００Ｌ；作業容量約１３０Ｌ)に、５％ パラジ
ウム−炭素(５０％ ｗ／ｗ ペースト、１.２５kg)、続いて１,４−シクロヘキサ
ンジオン モノ−２−(２'２'−ジメチルトリメチレン)ケタール(ケトケタール)(
１２５kg)を充填した。次いで、その反応容器を窒素でパージした後、ＩＭＳ(工
業用メチル化酒精；７５Ｌ)を加えた。次いで、ケトケタールが全て溶解するま
で、その反応物を３０分間撹拌した。次いで、メチルアミンのエタノール溶液(
３３％ ｗ／ｖ、２.６mol当量、１５.５Ｌ)を充填して、反応の完了がガスクロ
マトグラフィー(ＧＣ)で確認されるまで(約１２−１４時間)、１気圧の水素下に
２０〜２５℃で撹拌した。１μmのフィルターを介して、もう１つの容器(ＲＶ３
；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)へ移すことにより、触媒を濾過して
取り除き、続いて、そのもう１つの容器へＩＭＳ(２×６.２５Ｌ)でラインそそ
ぎ(line rinse)をした。合わせた濾液および洗浄物を減圧下に３５〜４０℃で濃
縮して、ＩＭＳを除去した。ＩＭＳ溶液のもう1つの部分を移す用意ができるま
で、濃縮物を窒素下に２５℃未満で保持した(以下を参照)。
ウム−炭素(５０％ ｗ／ｗ ペースト、１.２５kg)、続いて１,４−シクロヘキサ
ンジオン モノ−２−(２'２'−ジメチルトリメチレン)ケタール(ケトケタール)(
１２５kg)を充填した。次いで、その反応容器を窒素でパージした後、ＩＭＳ(工
業用メチル化酒精；７５Ｌ)を加えた。次いで、ケトケタールが全て溶解するま
で、その反応物を３０分間撹拌した。次いで、メチルアミンのエタノール溶液(
３３％ ｗ／ｖ、２.６mol当量、１５.５Ｌ)を充填して、反応の完了がガスクロ
マトグラフィー(ＧＣ)で確認されるまで(約１２−１４時間)、１気圧の水素下に
２０〜２５℃で撹拌した。１μmのフィルターを介して、もう１つの容器(ＲＶ３
；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)へ移すことにより、触媒を濾過して
取り除き、続いて、そのもう１つの容器へＩＭＳ(２×６.２５Ｌ)でラインそそ
ぎ(line rinse)をした。合わせた濾液および洗浄物を減圧下に３５〜４０℃で濃
縮して、ＩＭＳを除去した。ＩＭＳ溶液のもう1つの部分を移す用意ができるま
で、濃縮物を窒素下に２５℃未満で保持した(以下を参照)。
【００３１】 この濃縮段階と平行して、もう１つの段階１の反応を上記の規模と同じ規模で
ＲＶ２において開始し、反応が完了したら(上記のようなＧＣ分析)、その反応物
をＲＶ３へ直接濾過して、ラインすすぎをした最初のバッチから得られた濃縮物
に追加した。再度、合わせた濾液および洗浄物を減圧下に３５〜４０℃で濃縮し
て、ＩＭＳを除去した。
ＲＶ２において開始し、反応が完了したら(上記のようなＧＣ分析)、その反応物
をＲＶ３へ直接濾過して、ラインすすぎをした最初のバッチから得られた濃縮物
に追加した。再度、合わせた濾液および洗浄物を減圧下に３５〜４０℃で濃縮し
て、ＩＭＳを除去した。
【００３２】 残留物をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２５０Ｌ)で希釈し、その溶液を減圧下
に３５〜４０℃で濃縮して、ＴＨＦの一部(６２.５Ｌ)を除去した。ＴＨＦ(６２
.５Ｌ)を加えてもう一度溶液を作り、濃縮を繰り返して、６２.５Ｌを除去した
。次いで、その溶液を０〜５℃まで冷却して、その温度をずっと１０℃以下に維
持するような割合にて濃塩酸(１.２mol当量、１２.５Ｌ)で処理した。その結果
得られた混合物を０〜５℃まで冷却して、１〜２時間放置した。固体を２７" ヌ
ッチェフィルターでの濾過により集め、ＴＨＦ(２×２５Ｌ)で洗浄し、一定重量
となるまで(典型的には一晩)減圧下に４０℃で乾燥させて、アミンケタール 塩
酸塩を白色固体(溶媒含量に関して補正すると２６.９２kg、８５.５％ th、１０
７.７％ ｗ／ｗ)として得た。
に３５〜４０℃で濃縮して、ＴＨＦの一部(６２.５Ｌ)を除去した。ＴＨＦ(６２
.５Ｌ)を加えてもう一度溶液を作り、濃縮を繰り返して、６２.５Ｌを除去した
。次いで、その溶液を０〜５℃まで冷却して、その温度をずっと１０℃以下に維
持するような割合にて濃塩酸(１.２mol当量、１２.５Ｌ)で処理した。その結果
得られた混合物を０〜５℃まで冷却して、１〜２時間放置した。固体を２７" ヌ
ッチェフィルターでの濾過により集め、ＴＨＦ(２×２５Ｌ)で洗浄し、一定重量
となるまで(典型的には一晩)減圧下に４０℃で乾燥させて、アミンケタール 塩
酸塩を白色固体(溶媒含量に関して補正すると２６.９２kg、８５.５％ th、１０
７.７％ ｗ／ｗ)として得た。
【００３３】 ２．２ ６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカル
バゾール(ラセミ体のインドールニトリル)の製造
バゾール(ラセミ体のインドールニトリル)の製造
【００３４】 ４−シアノフェニルヒドラジン 塩酸塩(２６.２４kg)およびアミンケタール
塩酸塩(１mol当量、３８.５７kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業
容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、水(９２Ｌ)および濃塩酸(６５.６Ｌ)を充填
した。その反応混合物を撹拌し、８０−９０℃に約５時間まで加熱して、プロト
ンＮＭＲ(以下の注を参照)によりモニターした。その反応が完了したと思われた
ら、その反応混合物を０−５℃まで冷却して、この温度で１時間放置した。２７
" ヌッチェフィルターを使用して、ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩を濾
過し、水(３×２６Ｌまたは洗液がpＨ ５より大きくなるまで)で入念に洗浄した
。次いで、湿ったラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩をＲＶ３に充填して戻
し、続いて、水(１６４.５Ｌ)およびＴＨＦ(６６Ｌ)を充填した。そのpＨを６Ｍ
ＮaＯＨ(約３３Ｌ)でpＨ １３に調節して、その反応混合物を３０分間撹拌した
。試料を取り出し、固体を濾過して取り除き、プロトンＮＭＲ(以下の注を参照)
により調べて、遊離塩基が生成されたことを確実なものとした。次いで、ＴＨＦ
を減圧下に４０℃未満で蒸留して取り除き、その水性反応混合物を０−５℃まで
冷却して、さらに１時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体
を濾過により単離し、水(２×３３Ｌまたは洗液がpＨ ９未満となるまで)で洗浄
し、一定重量となるまで減圧下に５５−６０℃で乾燥させて、ラセミ体のインド
ールニトリルをオフホワイト色の固体(含水量に関して補正すると２５.１３kg、
７２.２％ th、ヒドラジン 塩酸塩の投入量に対して６５％ ｗ／ｗ)として得た
。
塩酸塩(１mol当量、３８.５７kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業
容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、水(９２Ｌ)および濃塩酸(６５.６Ｌ)を充填
した。その反応混合物を撹拌し、８０−９０℃に約５時間まで加熱して、プロト
ンＮＭＲ(以下の注を参照)によりモニターした。その反応が完了したと思われた
ら、その反応混合物を０−５℃まで冷却して、この温度で１時間放置した。２７
" ヌッチェフィルターを使用して、ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩を濾
過し、水(３×２６Ｌまたは洗液がpＨ ５より大きくなるまで)で入念に洗浄した
。次いで、湿ったラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩をＲＶ３に充填して戻
し、続いて、水(１６４.５Ｌ)およびＴＨＦ(６６Ｌ)を充填した。そのpＨを６Ｍ
ＮaＯＨ(約３３Ｌ)でpＨ １３に調節して、その反応混合物を３０分間撹拌した
。試料を取り出し、固体を濾過して取り除き、プロトンＮＭＲ(以下の注を参照)
により調べて、遊離塩基が生成されたことを確実なものとした。次いで、ＴＨＦ
を減圧下に４０℃未満で蒸留して取り除き、その水性反応混合物を０−５℃まで
冷却して、さらに１時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体
を濾過により単離し、水(２×３３Ｌまたは洗液がpＨ ９未満となるまで)で洗浄
し、一定重量となるまで減圧下に５５−６０℃で乾燥させて、ラセミ体のインド
ールニトリルをオフホワイト色の固体(含水量に関して補正すると２５.１３kg、
７２.２％ th、ヒドラジン 塩酸塩の投入量に対して６５％ ｗ／ｗ)として得た
。
【００３５】 注：ＮＭＲ ＩＰＣ法 反応の終点測定： 反応混合物の試料を容器から取り出して、減圧下に濾過する。固体約２０mgを
Ｄ6−ＤＭＳＯ １−２mlに溶解し、３６０ＭＨz ＮＭＲスペクトロメーターを使
用して、ＮＭＲスペクトルを集める。そのスペクトルをδ７.０５ppm(２Ｈ，ダ
ブレット)およびδ７.７ppm(２Ｈ，ダブレット)でのヒドラジン 塩酸塩に関する
シグナルの消失について試験する。ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩の中
間体に関する芳香族領域における特徴的なシグナルは、δ７.９ppm(１Ｈ，シン
グレット)およびδ７.３−７.５ppm(２Ｈ，マルチプレット)にある。
Ｄ6−ＤＭＳＯ １−２mlに溶解し、３６０ＭＨz ＮＭＲスペクトロメーターを使
用して、ＮＭＲスペクトルを集める。そのスペクトルをδ７.０５ppm(２Ｈ，ダ
ブレット)およびδ７.７ppm(２Ｈ，ダブレット)でのヒドラジン 塩酸塩に関する
シグナルの消失について試験する。ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩の中
間体に関する芳香族領域における特徴的なシグナルは、δ７.９ppm(１Ｈ，シン
グレット)およびδ７.３−７.５ppm(２Ｈ，マルチプレット)にある。
【００３６】 遊離塩基形成の確認： 反応混合物の試料を容器から取り出して、減圧下に濾過する。固体約２０mgを
Ｄ6−ＤＭＳＯ １−２mlに溶解し、３６０ＭＨz ＮＭＲスペクトロメーターを使
用して、ＮＭＲスペクトルを集める。ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩に
おけるＮ−メチル基に関するシグナルは、その出発シフト δ２.６５ppm(シング
レット)から、遊離塩基、ラセミ体のインドールニトリルに関するシフト δ２.
３８ppm(シングレット)へと移行する。塩酸塩および遊離塩基の混合物は、ＮＭ
Ｒ溶液中での平衡化により、この範囲内でＮ−メチルシフトを示すことから、シ
フト δ２.３８ppmを得ることが重要である。
Ｄ6−ＤＭＳＯ １−２mlに溶解し、３６０ＭＨz ＮＭＲスペクトロメーターを使
用して、ＮＭＲスペクトルを集める。ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩に
おけるＮ−メチル基に関するシグナルは、その出発シフト δ２.６５ppm(シング
レット)から、遊離塩基、ラセミ体のインドールニトリルに関するシフト δ２.
３８ppm(シングレット)へと移行する。塩酸塩および遊離塩基の混合物は、ＮＭ
Ｒ溶液中での平衡化により、この範囲内でＮ−メチルシフトを示すことから、シ
フト δ２.３８ppmを得ることが重要である。
【００３７】 ２．３ Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロカルバゾール ピログルタミン酸塩の製造 ラセミ体のインドールニトリル(１mol当量、２５.１３kg)およびＬ−ピログル
タミン酸(０.５mol当量、７.３kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業
容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(２５０Ｌ)を充填し、その撹拌
混合物を還流温度まで加熱して、溶液を得た。その混合物を５０℃まで冷却して
、酢酸(０.６mol当量、３.８Ｌ)を約１５分かけて加えた。酢酸を加えた後、そ
の溶液に結晶種を入れ、５０−５５℃で３０分間放置して、０−５℃まで冷却し
ながら２時間にわたり一定速度で撹拌した。そのスラリーをこの温度で２時間放
置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体を濾過し、メタノール(１
×２５Ｌ、１×１２.５Ｌ)で洗浄した。その結果得られた固体を、一定重量(典
型的な産出量；約９４％ ee 物質の４７−５０％ ｗ／ｗ)となるまで減圧下に室
温で乾燥させるか、またはメタノールで湿った状態での再結晶化において使用し
、プロトンＮＭＲによりメタノール含量に関して補正した。
ヒドロカルバゾール ピログルタミン酸塩の製造 ラセミ体のインドールニトリル(１mol当量、２５.１３kg)およびＬ−ピログル
タミン酸(０.５mol当量、７.３kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業
容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(２５０Ｌ)を充填し、その撹拌
混合物を還流温度まで加熱して、溶液を得た。その混合物を５０℃まで冷却して
、酢酸(０.６mol当量、３.８Ｌ)を約１５分かけて加えた。酢酸を加えた後、そ
の溶液に結晶種を入れ、５０−５５℃で３０分間放置して、０−５℃まで冷却し
ながら２時間にわたり一定速度で撹拌した。そのスラリーをこの温度で２時間放
置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体を濾過し、メタノール(１
×２５Ｌ、１×１２.５Ｌ)で洗浄した。その結果得られた固体を、一定重量(典
型的な産出量；約９４％ ee 物質の４７−５０％ ｗ／ｗ)となるまで減圧下に室
温で乾燥させるか、またはメタノールで湿った状態での再結晶化において使用し
、プロトンＮＭＲによりメタノール含量に関して補正した。
【００３８】 光学的規格を満たすための塩の再結晶化： 固体(２４.１１kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００
Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(２０６Ｌ)および水(２１.７Ｌ)を充填した。
その混合物を還流温度まで加熱して、固体が全て溶解するまで(典型的には３０
分)撹拌した。その混合物を５５−６０℃まで冷却し、種結晶を加えて、その混
合物を５５−６０℃で３０分間放置した後、０−５℃まで一定速度で１時間冷却
して、２時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、その結果得られ
た固体を濾過し、メタノール(２４Ｌ)での代替により洗浄し、一定重量となるま
で減圧下に室温で乾燥させた。ピログルタミン酸塩をオフホワイト色〜白色の固
体(メタノールおよび水の含量に関して補正すると１６.８１kg、６９.７％ ｗ／
ｗ)として単離した。その生成物は、本質的には、実施例３.２の生成物と同じＩ
ＲおよびＮＭＲスペクトルを有する。
Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(２０６Ｌ)および水(２１.７Ｌ)を充填した。
その混合物を還流温度まで加熱して、固体が全て溶解するまで(典型的には３０
分)撹拌した。その混合物を５５−６０℃まで冷却し、種結晶を加えて、その混
合物を５５−６０℃で３０分間放置した後、０−５℃まで一定速度で１時間冷却
して、２時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、その結果得られ
た固体を濾過し、メタノール(２４Ｌ)での代替により洗浄し、一定重量となるま
で減圧下に室温で乾燥させた。ピログルタミン酸塩をオフホワイト色〜白色の固
体(メタノールおよび水の含量に関して補正すると１６.８１kg、６９.７％ ｗ／
ｗ)として単離した。その生成物は、本質的には、実施例３.２の生成物と同じＩ
ＲおよびＮＭＲスペクトルを有する。
【００３９】 ２．４ Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾールの製造
４−テトラヒドロカルバゾールの製造
【００４０】 反応容器(ＲＶ２；表示容量１００Ｌ；作業容量約１３０Ｌ)をピログルタミン
酸塩(１mol当量、２２.０kg)、酢酸(５５Ｌ)および脱塩水(５mol当量、５.５Ｌ)
で充填して、撹拌すると、暗褐色の溶液を得た。三フッ化ホウ素−酢酸の複合体
(６mol当量、５２.８Ｌ)を少しずつ加えて、濃厚な白色の沈殿を形成した。その
撹拌混合物を９０−９５℃で加熱し、温度が９５℃に達するようにして、沈殿を
再び溶解し、暗褐色の溶液を得た。ピログルタミン酸塩の消失、並びにＲ−(＋)
−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾールおよびインドールカルボン酸(副産物として)の形成に関して、その
反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら(典型的には約５−
８時間の反応時間)、その混合物を２５−３０℃まで冷却し、その温度をずっと
３０℃以下に維持しながら、ＲＶ３(表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌま
で)中の撹拌冷却(０−４℃)水(１１０Ｌ)に１０分かけて加えた(この時点で、発
煙が幾分生じ得る)。n−ブタノール(１１０Ｌ)を加えて、その混合物を５−１０
℃まで冷却した。そのpＨを７に調節して、内容物をステンレス鋼製の容器(ＭＶ
１；表示容量６００Ｌ；作業容量約６５０Ｌ)に移して、その温度をずっと３０
℃以下に維持しながら、６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液を約１時間かけて加えるこ
とにより、pＨをさらに１２−１４に調節した(pＨ １３とするには、約３３０Ｌ
が必要である)。層を放置した後、分離した。水層をさらにn−ブタノール(１×
１１０Ｌ、１×５５Ｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を約１０％ ｗ／ｖ 炭
酸ナトリウム溶液(２×４４Ｌ)で洗浄した。炭酸塩の洗浄物を合わせて、n−ブ
タノール(４４Ｌ)で逆抽出した。有機抽出物を全てＲＶ３中で合わせて、内部温
度をずっと５０℃以下に維持しながら、約１３０Ｌとなるまで減圧下に濃縮した
。濃縮物を、n−ブタノール(２２Ｌ)中のスラリーとして加えた、塩基で洗浄し
た木炭(pＨ範囲 ６−８、１.１kg)で処理して、その撹拌混合物を加熱して、還
流温度で１５分間撹拌した。その混合物を４０−４５℃まで冷却し、１μmのフ
ィルターを介してＲＶ３(すなわち、ＤＲ３；容量１００Ｌ)の留出物受け器へ少
しずつ清澄化し、続いて、９６％ エタノール(８.８Ｌ)でライン濯ぎをした。必
要に応じて、まだ未使用のドラムにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−
メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液を移し、試料を
ＨＰＬＣ分析用に取り出して、生成物含量(１１.６kg、７７.２％ th、５２.７
％ ｗ／ｗ)を測定した。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液をコハク酸塩の形成に関す
る次の段階に直接使用した。
酸塩(１mol当量、２２.０kg)、酢酸(５５Ｌ)および脱塩水(５mol当量、５.５Ｌ)
で充填して、撹拌すると、暗褐色の溶液を得た。三フッ化ホウ素−酢酸の複合体
(６mol当量、５２.８Ｌ)を少しずつ加えて、濃厚な白色の沈殿を形成した。その
撹拌混合物を９０−９５℃で加熱し、温度が９５℃に達するようにして、沈殿を
再び溶解し、暗褐色の溶液を得た。ピログルタミン酸塩の消失、並びにＲ−(＋)
−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾールおよびインドールカルボン酸(副産物として)の形成に関して、その
反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら(典型的には約５−
８時間の反応時間)、その混合物を２５−３０℃まで冷却し、その温度をずっと
３０℃以下に維持しながら、ＲＶ３(表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌま
で)中の撹拌冷却(０−４℃)水(１１０Ｌ)に１０分かけて加えた(この時点で、発
煙が幾分生じ得る)。n−ブタノール(１１０Ｌ)を加えて、その混合物を５−１０
℃まで冷却した。そのpＨを７に調節して、内容物をステンレス鋼製の容器(ＭＶ
１；表示容量６００Ｌ；作業容量約６５０Ｌ)に移して、その温度をずっと３０
℃以下に維持しながら、６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液を約１時間かけて加えるこ
とにより、pＨをさらに１２−１４に調節した(pＨ １３とするには、約３３０Ｌ
が必要である)。層を放置した後、分離した。水層をさらにn−ブタノール(１×
１１０Ｌ、１×５５Ｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を約１０％ ｗ／ｖ 炭
酸ナトリウム溶液(２×４４Ｌ)で洗浄した。炭酸塩の洗浄物を合わせて、n−ブ
タノール(４４Ｌ)で逆抽出した。有機抽出物を全てＲＶ３中で合わせて、内部温
度をずっと５０℃以下に維持しながら、約１３０Ｌとなるまで減圧下に濃縮した
。濃縮物を、n−ブタノール(２２Ｌ)中のスラリーとして加えた、塩基で洗浄し
た木炭(pＨ範囲 ６−８、１.１kg)で処理して、その撹拌混合物を加熱して、還
流温度で１５分間撹拌した。その混合物を４０−４５℃まで冷却し、１μmのフ
ィルターを介してＲＶ３(すなわち、ＤＲ３；容量１００Ｌ)の留出物受け器へ少
しずつ清澄化し、続いて、９６％ エタノール(８.８Ｌ)でライン濯ぎをした。必
要に応じて、まだ未使用のドラムにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−
メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液を移し、試料を
ＨＰＬＣ分析用に取り出して、生成物含量(１１.６kg、７７.２％ th、５２.７
％ ｗ／ｗ)を測定した。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液をコハク酸塩の形成に関す
る次の段階に直接使用した。
【００４１】 ２．５ Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾール，コハク酸塩の製造
４−テトラヒドロカルバゾール，コハク酸塩の製造
【００４２】 反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量３００Ｌ)をエタノール(９８.
５Ｌ)、脱塩水(２３.２Ｌ)およびコハク酸(１mol当量、５.６８kg)で充填して、
コハク酸が全て溶解するまで(約３０分)、その混合物を撹拌しながら７０℃まで
加熱した。n−ブタノール／エタノール溶液(全溶液重量：１４３kg)中のＲ−(＋
)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾール(含有重量：１１.５９kg)の溶液を３０分かけて加え、内部温度を
ずっと６０−６５℃に維持し、温時(約４０℃)n−ブタノール／エタノール混合
物(２：１、１７.４Ｌ)でライン濯ぎをした。添加の途中で、その混合物に、結
晶種をＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４
−テトラヒドロカルバゾール(コハク酸塩)と共に入れた(生成物は、ブタノール
溶液をコハク酸溶液に加える間に、溶液から結晶化し得る。この場合には、結晶
種を入れる必要はなく；添加が完了したら、その撹拌混合物を還流温度まで約２
０分間加熱した後、以下に記載するように冷却する。５５−６０℃で放置する必
要はない)。
５Ｌ)、脱塩水(２３.２Ｌ)およびコハク酸(１mol当量、５.６８kg)で充填して、
コハク酸が全て溶解するまで(約３０分)、その混合物を撹拌しながら７０℃まで
加熱した。n−ブタノール／エタノール溶液(全溶液重量：１４３kg)中のＲ−(＋
)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾール(含有重量：１１.５９kg)の溶液を３０分かけて加え、内部温度を
ずっと６０−６５℃に維持し、温時(約４０℃)n−ブタノール／エタノール混合
物(２：１、１７.４Ｌ)でライン濯ぎをした。添加の途中で、その混合物に、結
晶種をＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４
−テトラヒドロカルバゾール(コハク酸塩)と共に入れた(生成物は、ブタノール
溶液をコハク酸溶液に加える間に、溶液から結晶化し得る。この場合には、結晶
種を入れる必要はなく；添加が完了したら、その撹拌混合物を還流温度まで約２
０分間加熱した後、以下に記載するように冷却する。５５−６０℃で放置する必
要はない)。
【００４３】 添加が完了したら、熱時混合物を５５−６０℃まで冷却して、１時間放置した
。その混合物をさらに、２０分毎に５℃の割合で、２５℃まで２時間かけて冷却
し、続いて、その縣濁液を２５℃で１２−１５時間撹拌した。２７" ヌッチェフ
ィルターを使用して、固体を濾過し、冷却(５℃) ９６％ エタノール(２×８.７
Ｌ)での代替により洗浄した。湿ったケークを減圧下に周囲温度で３０時間まで
乾燥させて、生成物 Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物をオフホワイ
ト色の固体(１５.５２kg、８５.９％ th、１３３.９％ ｗ／ｗ)として得た。そ
の生成物は、本質的には、実施例３.５の生成物と同じＩＲおよびＮＭＲスペク
トルを有する。
。その混合物をさらに、２０分毎に５℃の割合で、２５℃まで２時間かけて冷却
し、続いて、その縣濁液を２５℃で１２−１５時間撹拌した。２７" ヌッチェフ
ィルターを使用して、固体を濾過し、冷却(５℃) ９６％ エタノール(２×８.７
Ｌ)での代替により洗浄した。湿ったケークを減圧下に周囲温度で３０時間まで
乾燥させて、生成物 Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ
−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物をオフホワイ
ト色の固体(１５.５２kg、８５.９％ th、１３３.９％ ｗ／ｗ)として得た。そ
の生成物は、本質的には、実施例３.５の生成物と同じＩＲおよびＮＭＲスペク
トルを有する。
【００４４】 実施例３：Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３
,４−テトラヒドロカルバゾール・コハク酸塩の典型的な製造
,４−テトラヒドロカルバゾール・コハク酸塩の典型的な製造
【００４５】 ３．１ Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩の製造
ヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩の製造
【００４６】 ラセミ体のインドールニトリル(１mol当量、２１.５７kg)を１００Ｌの反応容
器(作業容量約１３０Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(１０５Ｌ)を充填した。
ラセミ体のインドールニトリルが全て溶解するまで(１時間３１分)、その混合物
を６０−６５℃で撹拌した。Ｌ−ピログルタミン酸(０.５mol当量、６.２６kg)
を２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(４
３.５Ｌ)を充填した。ラセミ体のインドールニトリルの溶液を５０−５５℃まで
冷却し、１μmのフィルターを介して清澄化し、２５０Ｌの容器へ移した。この
後、メタノール(４３.５Ｌ、次いで、２１Ｌ)で２回ライン濯ぎをし、これらは
各々、移す前に５０−５５℃まで加熱した。２５０Ｌの容器の内容物をサンプリ
ングし、その混合物の含水量を測定し、さらに脱塩水を加えて、０.７９％ ｗ／
ｖ(限界 ０.７−２.０％ ｗ／ｖ)を含む混合物を得た。２５０Ｌの容器中の撹拌
混合物を還流温度まで加熱して、完全溶液を得た。その混合物を２４−２６℃ま
で冷却して、必要ならば、結晶種を入れて、結晶化を開始させた。内部温度を２
３−２８℃に維持しながら、酢酸(０.６mol当量、３.４８kg)を１８分かけて加
えた。その混合物を２０−２５℃で３５分間放置し、１０−１２℃まで４０分か
けて冷却し、さらに５℃まで冷却して、０−５℃で２時間５５分撹拌した。物質
を濾過して取り除き、メタノール(１×２１Ｌ、１×１１Ｌ)で洗浄した。その結
果得られた固体を減圧下に４５℃までの温度で乾燥させた(９３.２％ de 物質の
１０.９５kg(補正した)、５０.８％ ｗ／ｗ)。あるいはまた、その固体を、メタ
ノールで湿った状態での再結晶化において使用して、プロトンＮＭＲによりメタ
ノール含量を補正することができた。
器(作業容量約１３０Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(１０５Ｌ)を充填した。
ラセミ体のインドールニトリルが全て溶解するまで(１時間３１分)、その混合物
を６０−６５℃で撹拌した。Ｌ−ピログルタミン酸(０.５mol当量、６.２６kg)
を２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(４
３.５Ｌ)を充填した。ラセミ体のインドールニトリルの溶液を５０−５５℃まで
冷却し、１μmのフィルターを介して清澄化し、２５０Ｌの容器へ移した。この
後、メタノール(４３.５Ｌ、次いで、２１Ｌ)で２回ライン濯ぎをし、これらは
各々、移す前に５０−５５℃まで加熱した。２５０Ｌの容器の内容物をサンプリ
ングし、その混合物の含水量を測定し、さらに脱塩水を加えて、０.７９％ ｗ／
ｖ(限界 ０.７−２.０％ ｗ／ｖ)を含む混合物を得た。２５０Ｌの容器中の撹拌
混合物を還流温度まで加熱して、完全溶液を得た。その混合物を２４−２６℃ま
で冷却して、必要ならば、結晶種を入れて、結晶化を開始させた。内部温度を２
３−２８℃に維持しながら、酢酸(０.６mol当量、３.４８kg)を１８分かけて加
えた。その混合物を２０−２５℃で３５分間放置し、１０−１２℃まで４０分か
けて冷却し、さらに５℃まで冷却して、０−５℃で２時間５５分撹拌した。物質
を濾過して取り除き、メタノール(１×２１Ｌ、１×１１Ｌ)で洗浄した。その結
果得られた固体を減圧下に４５℃までの温度で乾燥させた(９３.２％ de 物質の
１０.９５kg(補正した)、５０.８％ ｗ／ｗ)。あるいはまた、その固体を、メタ
ノールで湿った状態での再結晶化において使用して、プロトンＮＭＲによりメタ
ノール含量を補正することができた。
【００４７】 ３．２ Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロカルバゾール ピログルタミン酸塩の再結晶化
ヒドロカルバゾール ピログルタミン酸塩の再結晶化
【００４８】 粗製のピログルタミン酸塩(２１.７３kg)、９６％ エタノール(５３Ｌ)および
脱塩水(１１.９Ｌ)を２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)に充填した。そ
の混合物を撹拌して、還流温度まで加熱した。完全に溶解していなかったので、
さらに脱塩水(１.７Ｌ、最大限 ２.８Ｌ)を加えた。次いで、その温度を７５℃
以上に維持しながら、その溶液に９６％ エタノール(１５２Ｌ)を加えた。次い
で、必要ならば、その溶液に結晶種を入れて、７０−７５℃で１５分間放置した
。その混合物を１０−１２℃まで８０分かけて冷却し、さらに０−５℃まで冷却
して、この温度で１時間５５分放置した。その結果得られた固体を濾過して取り
除き、９６％ エタノール(２×２２Ｌ)で洗浄して、一定重量となるまで減圧下
に４５℃までの温度で乾燥させた。ピログルタミン酸塩をオフホワイト色〜白色
の固体(溶媒および水の含量に関して補正すると１７.８９kg、２６.５％ th、ラ
セミ体のインドールニトリルの投入量に対して４１.８％ ｗ／ｗ)として得た。
脱塩水(１１.９Ｌ)を２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)に充填した。そ
の混合物を撹拌して、還流温度まで加熱した。完全に溶解していなかったので、
さらに脱塩水(１.７Ｌ、最大限 ２.８Ｌ)を加えた。次いで、その温度を７５℃
以上に維持しながら、その溶液に９６％ エタノール(１５２Ｌ)を加えた。次い
で、必要ならば、その溶液に結晶種を入れて、７０−７５℃で１５分間放置した
。その混合物を１０−１２℃まで８０分かけて冷却し、さらに０−５℃まで冷却
して、この温度で１時間５５分放置した。その結果得られた固体を濾過して取り
除き、９６％ エタノール(２×２２Ｌ)で洗浄して、一定重量となるまで減圧下
に４５℃までの温度で乾燥させた。ピログルタミン酸塩をオフホワイト色〜白色
の固体(溶媒および水の含量に関して補正すると１７.８９kg、２６.５％ th、ラ
セミ体のインドールニトリルの投入量に対して４１.８％ ｗ／ｗ)として得た。
【００４９】 その生成物を以下の特性により同定する。
【００５０】 赤外スペクトル：生成物を１％の表示濃度での臭化カリウムディスクとして調製
し、Ｍattson ２０２０ Ｇalaxy ＦＴＩＲ 装置を用いて、ＩＲスペクトルを２
１℃にて４０００および５００cm-1の間で測定して、以下の主要ピークを得た：
ν(cm-1) ３２２２；３０５５−２４４０(ＮＨ2 +)；２２１６(−ＣＮ)；１６８
８(−Ｃ＝Ｏ)；１６４３(−Ｃ＝Ｏ)；１５６３(Ｎ−Ｈ 屈曲)；１４８１(芳香族
Ｃ−Ｈ 振動)；１４６４(Ｃ−Ｈ 変形 ＣＨ2およびＣＨ3)；１２７５、１２２８
(−Ｃ−Ｏ 伸張)；８０５(面変形からのＣ−Ｈ)。
し、Ｍattson ２０２０ Ｇalaxy ＦＴＩＲ 装置を用いて、ＩＲスペクトルを２
１℃にて４０００および５００cm-1の間で測定して、以下の主要ピークを得た：
ν(cm-1) ３２２２；３０５５−２４４０(ＮＨ2 +)；２２１６(−ＣＮ)；１６８
８(−Ｃ＝Ｏ)；１６４３(−Ｃ＝Ｏ)；１５６３(Ｎ−Ｈ 屈曲)；１４８１(芳香族
Ｃ−Ｈ 振動)；１４６４(Ｃ−Ｈ 変形 ＣＨ2およびＣＨ3)；１２７５、１２２８
(−Ｃ−Ｏ 伸張)；８０５(面変形からのＣ−Ｈ)。
【００５１】 プロトン(1Ｈ)ＮＭＲ：生成物のプロトン(1Ｈ)ＮＭＲ ２７０ＭＨz スペクトル
をジュウテリウム化ＤＭＳＯにおいて得、以下の主要ピークを得た： δ(ppm) １１.５(ＮＨ、インドール)；７.９(芳香族Ｈ)；７.４７(ＮＨ ピログ
ルタミン酸塩)；７.４３(芳香族Ｈ)；７.３４(芳香族Ｈ)；３.９(ピログルタミ
ン酸塩)；３.７(水)；３.２、３.１５、２.８５および２.７(テトラヒドロカル
バゾール)；２.５５(ＣＨ3)；２.５(ＤＭＳＯ)；２.２(ピログルタミン酸塩およ
びテトラヒドロカルバゾール)；２.１(ピログルタミン酸塩)；１.９(ピログルタ
ミン酸塩；およびテトラヒドロカルバゾール)。
をジュウテリウム化ＤＭＳＯにおいて得、以下の主要ピークを得た： δ(ppm) １１.５(ＮＨ、インドール)；７.９(芳香族Ｈ)；７.４７(ＮＨ ピログ
ルタミン酸塩)；７.４３(芳香族Ｈ)；７.３４(芳香族Ｈ)；３.９(ピログルタミ
ン酸塩)；３.７(水)；３.２、３.１５、２.８５および２.７(テトラヒドロカル
バゾール)；２.５５(ＣＨ3)；２.５(ＤＭＳＯ)；２.２(ピログルタミン酸塩およ
びテトラヒドロカルバゾール)；２.１(ピログルタミン酸塩)；１.９(ピログルタ
ミン酸塩；およびテトラヒドロカルバゾール)。
【００５２】 ３．３ Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾールの製造
４−テトラヒドロカルバゾールの製造
【００５３】 １００Ｌの反応容器(作業容量約１３０Ｌ)をピログルタミン酸塩(１mol当量、
５.９３kg)、酢酸(９Ｌ)および脱塩水(５mol当量、１.４８Ｌ)で充填して、撹拌
すると、暗褐色の溶液を得た。三フッ化ホウ素−酢酸の複合体(６mol当量、１４
.１Ｌ)を少しずつ加え、続けて、酢酸(２×３Ｌ)でライン濯ぎをして、濃厚な白
色の沈殿を形成した。その撹拌混合物を９０−９５℃で加熱し、(温度が９５℃
に達するようにして)沈殿を溶解して、暗褐色の溶液を得た。ピログルタミン酸
塩の消失、並びにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１
,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールおよびインドールカルボン酸(副産物)の
形成に関して、その反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら
(６時間１８分)、その混合物を２５−３０℃まで冷却し、その温度をずっと３０
℃以下に維持しながら、２５０Ｌの反応容器(表示容量約３００Ｌ)中の撹拌冷却
(５−１０℃)脱塩水(３１Ｌ)に１２分かけて加えた。これに続けて、脱塩水(５
Ｌ)でライン濯ぎをした。n−ブタノール(２９Ｌ)を加えて、その混合物を５−１
０℃まで冷却した。温度をずっと３０℃以下に維持しながら、約６Ｍ 水酸化ナ
トリウム溶液(１０６Ｌ)を６１分かけて加えることにより、pＨを１４に調節し
た。温度を２５−３０℃に調節して、相を放置した後、分離した。水相をさらに
ずっと２５−３０℃にてn−ブタノール(１×２９Ｌ、１×１５Ｌ)で抽出した。
合わせた有機抽出物をずっと２５−３０℃にて脱塩水(５×１２Ｌ)で洗浄した。
内部温度をずっと４０−５０℃に維持しながら、有機溶液を３７Ｌとなるまで減
圧下に濃縮した。濃縮物をn−ブタノール(６Ｌ)中の木炭(６０ｇ)スラリーで処
理して、その撹拌混合物を還流温度で２７分間加熱した。その混合物を５５−６
０℃まで冷却し、１μmのフィルターを介して清澄化し、続いて、５５−６０℃
にて９６％ エタノール(１１.５Ｌ)でライン濯ぎをし、試料をＨＰＬＣ分析用に
取り出して、生成物含量(３.７６kg、９２.４％ th、６３.４％ ｗ／ｗ)を測定
した。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４
−テトラヒドロカルバゾールの溶液をコハク酸塩の形成に関する次の段階に直接
使用した。
５.９３kg)、酢酸(９Ｌ)および脱塩水(５mol当量、１.４８Ｌ)で充填して、撹拌
すると、暗褐色の溶液を得た。三フッ化ホウ素−酢酸の複合体(６mol当量、１４
.１Ｌ)を少しずつ加え、続けて、酢酸(２×３Ｌ)でライン濯ぎをして、濃厚な白
色の沈殿を形成した。その撹拌混合物を９０−９５℃で加熱し、(温度が９５℃
に達するようにして)沈殿を溶解して、暗褐色の溶液を得た。ピログルタミン酸
塩の消失、並びにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１
,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールおよびインドールカルボン酸(副産物)の
形成に関して、その反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら
(６時間１８分)、その混合物を２５−３０℃まで冷却し、その温度をずっと３０
℃以下に維持しながら、２５０Ｌの反応容器(表示容量約３００Ｌ)中の撹拌冷却
(５−１０℃)脱塩水(３１Ｌ)に１２分かけて加えた。これに続けて、脱塩水(５
Ｌ)でライン濯ぎをした。n−ブタノール(２９Ｌ)を加えて、その混合物を５−１
０℃まで冷却した。温度をずっと３０℃以下に維持しながら、約６Ｍ 水酸化ナ
トリウム溶液(１０６Ｌ)を６１分かけて加えることにより、pＨを１４に調節し
た。温度を２５−３０℃に調節して、相を放置した後、分離した。水相をさらに
ずっと２５−３０℃にてn−ブタノール(１×２９Ｌ、１×１５Ｌ)で抽出した。
合わせた有機抽出物をずっと２５−３０℃にて脱塩水(５×１２Ｌ)で洗浄した。
内部温度をずっと４０−５０℃に維持しながら、有機溶液を３７Ｌとなるまで減
圧下に濃縮した。濃縮物をn−ブタノール(６Ｌ)中の木炭(６０ｇ)スラリーで処
理して、その撹拌混合物を還流温度で２７分間加熱した。その混合物を５５−６
０℃まで冷却し、１μmのフィルターを介して清澄化し、続いて、５５−６０℃
にて９６％ エタノール(１１.５Ｌ)でライン濯ぎをし、試料をＨＰＬＣ分析用に
取り出して、生成物含量(３.７６kg、９２.４％ th、６３.４％ ｗ／ｗ)を測定
した。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４
−テトラヒドロカルバゾールの溶液をコハク酸塩の形成に関する次の段階に直接
使用した。
【００５４】 ３．４ Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩の製造
４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩の製造
【００５５】 １００Ｌの反応容器(作業容量約１３０Ｌ)中、内部温度を７０−１００℃に維
持しながら、n−ブタノール／エタノール溶液中のＲ−(＋)−６−カルボキシア
ミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液(
１mol当量、１１４Ｌ中の８.７７kg)を減圧下に４２Ｌとなるまで濃縮し、続い
て、温度を６５−７０℃に調節した。内部温度を６５−７０℃に維持しながら、
９６％ エタノール(１１.５Ｌ)を加えて、３.８２：１のn−ブタノール：エタノ
ール溶液(限界 ３−４：１)中のＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メ
チルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液を得た。固体が存
在していたので、その混合物を８５−９０℃まで加熱し、この温度で撹拌して、
完全溶液を得た後、６５−７０℃まで冷却した。２５０Ｌの反応容器中、コハク
酸(１.１mol当量、４.６５kg)をエタノール／水(３：１、８８Ｌ)に溶解して、
４８−５０℃まで加熱した。この時点で、沈殿が生じていないことを調べた。Ｒ
−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロカルバゾールの溶液(約６５−７０℃で)を、１μmのフィルターを介して
２５０Ｌの反応容器中の４８−５０℃でのコハク酸溶液へ６０分かけて清澄化し
、続いて、また６５−７０℃にて９６％ エタノール(９Ｌ)でライン濯ぎをした
。この時点で、物質は全て溶液となった。その混合物を２４−２６℃まで６０分
かけて冷却し、必要ならば、結晶種を入れた。その混合物の温度を２０−２５℃
に維持しながら、n−ブタノール(８８Ｌ)を２０−２５℃まで調節し、結晶化混
合物に３０分かけて加えた。その混合物を８−１０℃まで８０分かけて冷却した
。その混合物をさらに−２℃〜２℃まで冷却し、続いて、この温度でさらに１時
間４０分撹拌した。固体を濾過により集め、９６％ エタノール(２×９Ｌ)での
代替により洗浄し、減圧下に２５℃までの温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−カ
ルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾ
ール コハク酸塩 一水和物を白色〜オフホワイト色の固体(１２.２３kg(補正し
た)、８９.４％ th、１３９.４％ ｗ／ｗ)として得た。
持しながら、n−ブタノール／エタノール溶液中のＲ−(＋)−６−カルボキシア
ミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液(
１mol当量、１１４Ｌ中の８.７７kg)を減圧下に４２Ｌとなるまで濃縮し、続い
て、温度を６５−７０℃に調節した。内部温度を６５−７０℃に維持しながら、
９６％ エタノール(１１.５Ｌ)を加えて、３.８２：１のn−ブタノール：エタノ
ール溶液(限界 ３−４：１)中のＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メ
チルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液を得た。固体が存
在していたので、その混合物を８５−９０℃まで加熱し、この温度で撹拌して、
完全溶液を得た後、６５−７０℃まで冷却した。２５０Ｌの反応容器中、コハク
酸(１.１mol当量、４.６５kg)をエタノール／水(３：１、８８Ｌ)に溶解して、
４８−５０℃まで加熱した。この時点で、沈殿が生じていないことを調べた。Ｒ
−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロカルバゾールの溶液(約６５−７０℃で)を、１μmのフィルターを介して
２５０Ｌの反応容器中の４８−５０℃でのコハク酸溶液へ６０分かけて清澄化し
、続いて、また６５−７０℃にて９６％ エタノール(９Ｌ)でライン濯ぎをした
。この時点で、物質は全て溶液となった。その混合物を２４−２６℃まで６０分
かけて冷却し、必要ならば、結晶種を入れた。その混合物の温度を２０−２５℃
に維持しながら、n−ブタノール(８８Ｌ)を２０−２５℃まで調節し、結晶化混
合物に３０分かけて加えた。その混合物を８−１０℃まで８０分かけて冷却した
。その混合物をさらに−２℃〜２℃まで冷却し、続いて、この温度でさらに１時
間４０分撹拌した。固体を濾過により集め、９６％ エタノール(２×９Ｌ)での
代替により洗浄し、減圧下に２５℃までの温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−カ
ルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾ
ール コハク酸塩 一水和物を白色〜オフホワイト色の固体(１２.２３kg(補正し
た)、８９.４％ th、１３９.４％ ｗ／ｗ)として得た。
【００５６】 ３．５ Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物の再結晶化
４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物の再結晶化
【００５７】 Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物(１１.６６kg)、脱塩水(２９.０
８Ｌ)および９６％ エタノール(８０Ｌ)を１００Ｌの反応容器(作業容量約１３
０Ｌ)に充填し、その混合物を４０℃まで加熱して、完全に溶解した。その溶液
を、１μmのフィルターを介して２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)へ清
澄化し、続いて、また４０℃にて９６％ エタノール(３０Ｌ)でライン濯ぎをし
た。その撹拌混合物を還流温度まで１時間２０分かけて加熱し、この間に、完全
な溶解が生じた。必要に応じて、その混合物を還流温度で１時間まで保持して、
完全な溶解を確実なものとし得る。次いで、その溶液を０−１０℃まで２時間５
３分かけて冷却し、この間に、生成物が溶液から結晶し始めて、粘性のスラリー
を得た。その混合物をさらに０−５℃まで冷却し、続いて、この温度でさらに１
時間５３分撹拌した。固体を濾過により集め、９６％ エタノール(１×２２.５
Ｌ)での代替により洗浄し、減圧下に２５℃までの温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)
−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾール コハク酸塩 一水和物を白色〜オフホワイト色の固体(８.７２kg(
補正した)、７４.８％ ｗ／ｗ)として得た。
トラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物(１１.６６kg)、脱塩水(２９.０
８Ｌ)および９６％ エタノール(８０Ｌ)を１００Ｌの反応容器(作業容量約１３
０Ｌ)に充填し、その混合物を４０℃まで加熱して、完全に溶解した。その溶液
を、１μmのフィルターを介して２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)へ清
澄化し、続いて、また４０℃にて９６％ エタノール(３０Ｌ)でライン濯ぎをし
た。その撹拌混合物を還流温度まで１時間２０分かけて加熱し、この間に、完全
な溶解が生じた。必要に応じて、その混合物を還流温度で１時間まで保持して、
完全な溶解を確実なものとし得る。次いで、その溶液を０−１０℃まで２時間５
３分かけて冷却し、この間に、生成物が溶液から結晶し始めて、粘性のスラリー
を得た。その混合物をさらに０−５℃まで冷却し、続いて、この温度でさらに１
時間５３分撹拌した。固体を濾過により集め、９６％ エタノール(１×２２.５
Ｌ)での代替により洗浄し、減圧下に２５℃までの温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)
−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾール コハク酸塩 一水和物を白色〜オフホワイト色の固体(８.７２kg(
補正した)、７４.８％ ｗ／ｗ)として得た。
【００５８】 その生成物を以下の特性により同定する。
【００５９】 赤外スペクトル：生成物を１％の表示濃度での臭化カリウムディスクとして調製
し、Ｍattson ２０２０ Ｇalaxy ＦＴＩＲ 装置を用いて、ＩＲスペクトルを２
１℃にて４０００および５００cm-1の間で測定して、以下の主要ピークを得た：
ν(cm-1) ３５００−２０００(水 ＯＨ、広幅)；３３９９(Ｎ−Ｈ 伸長)；３１
８０(芳香族Ｃ−Ｈ 伸長)；２９３０、２８４２(脂肪族Ｃ−Ｈ 伸長)；２４８４
(Ｎ−Ｈ 伸長)；１６６８(−Ｃ＝Ｏ 伸長)；１６２７(−Ｃ＝Ｃ 伸長)；１５８
５、１５６８および１４７５(芳香族Ｃ＝Ｃ 骨格伸長)；１４１０(Ｏ−Ｈ 屈曲(
)；１２６１、１１１１(−Ｃ−Ｎ 伸長)；８８８、８１２(芳香族環Ｃ−Ｈ)。
し、Ｍattson ２０２０ Ｇalaxy ＦＴＩＲ 装置を用いて、ＩＲスペクトルを２
１℃にて４０００および５００cm-1の間で測定して、以下の主要ピークを得た：
ν(cm-1) ３５００−２０００(水 ＯＨ、広幅)；３３９９(Ｎ−Ｈ 伸長)；３１
８０(芳香族Ｃ−Ｈ 伸長)；２９３０、２８４２(脂肪族Ｃ−Ｈ 伸長)；２４８４
(Ｎ−Ｈ 伸長)；１６６８(−Ｃ＝Ｏ 伸長)；１６２７(−Ｃ＝Ｃ 伸長)；１５８
５、１５６８および１４７５(芳香族Ｃ＝Ｃ 骨格伸長)；１４１０(Ｏ−Ｈ 屈曲(
)；１２６１、１１１１(−Ｃ−Ｎ 伸長)；８８８、８１２(芳香族環Ｃ−Ｈ)。
【００６０】 プロトン(1Ｈ)ＮＭＲ：生成物のプロトン(1Ｈ)ＮＭＲ ５００ＭＨz スペクト
ルをジュウテリウム化ＤＭＳＯにおいて得、以下の主要ピークを得た： δ(ppm) １１.１(環状ＮＨ)；８.０５(芳香族Ｈ)；７.８５(ＮＨ2のうちの１つ
のＨ)；７.６５、７.３(芳香族Ｈ)；７.０５(ＮＨ2のうちの１つのＨ)；６.７(
非常に広幅、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ3およびＨ2Ｏ)；３.３５、３.１５、２.８５お
よび２.７(テトラヒドロカルバゾール)；２.６５(ＣＨ3)；２.５(ＤＭＳＯ)；２
.３３(コハク酸塩)；２.２５、１.９(テトラヒドロカルバゾール)。
ルをジュウテリウム化ＤＭＳＯにおいて得、以下の主要ピークを得た： δ(ppm) １１.１(環状ＮＨ)；８.０５(芳香族Ｈ)；７.８５(ＮＨ2のうちの１つ
のＨ)；７.６５、７.３(芳香族Ｈ)；７.０５(ＮＨ2のうちの１つのＨ)；６.７(
非常に広幅、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ3およびＨ2Ｏ)；３.３５、３.１５、２.８５お
よび２.７(テトラヒドロカルバゾール)；２.６５(ＣＨ3)；２.５(ＤＭＳＯ)；２
.３３(コハク酸塩)；２.２５、１.９(テトラヒドロカルバゾール)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 キャロライン・マッギー イギリス、オーエックス14・４エスエヌ、 オックスフォードシャー、アビングドン、 ミルトン・パーク151番、オックスフォー ド・アシメトリー・インターナショナル (72)発明者 スティーブン・マッキンタイア イギリス、オーエックス14・４エスエヌ、 オックスフォードシャー、アビングドン、 ミルトン・パーク151番、オックスフォー ド・アシメトリー・インターナショナル (72)発明者 ジョン・ナイト イギリス、オーエックス14・４エスエヌ、 オックスフォードシャー、アビングドン、 ミルトン・パーク151番、オックスフォー ド・アシメトリー・インターナショナル (72)発明者 デビッド・ハートリー イギリス、エスジー３・６ピージー、ハー トフォードシャー、ネブワース、ディアー ズ・ウッド10番 Ｆターム(参考） 4C086 AA03 AA04 BC12 MA01 MA04 NA14 ZA08 4C204 AB11 AB18 BB01 CB25 DB01 EB01 FB01 GB23 GB32
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 の化合物のエナンチオマー混合物を分割する工程を含む、Ｒ−(＋)−６−カルボ
キシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
の製造法。 - 【請求項２】 エナンチオマーの分割が、その混合物をＬ−ピログルタミン
酸で処理することによって行なわれる、請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーのラセミ混合物を含む、
請求項１又は２記載の製造法。 - 【請求項４】 Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾール 又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解し、要
すれば塩を形成させることを含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−
メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶
媒和物の製造法。 - 【請求項５】 （ａ）６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物を分割してＲ−(＋)−６−シ
アノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はそ
の塩若しくは溶媒和物を得、（ｂ）Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミ
ノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加
水分解し、要すれば塩を形成させることを含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミ
ド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその
塩若しくは溶媒和物の製造法。 - 【請求項６】 式（Ｉ）の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾールが４−シアノフェニルヒドラジンと４−メチルア
ミノシクロヘキサノン又はその保護誘導体を反応させることによって得られたも
のである、請求項１〜５のいずれか記載の製造法。 - 【請求項７】 ４−メチルアミノシクロヘキサノンの保護誘導体が４−メチ
ルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタール塩酸塩で
ある、請求項６記載の製造法。 - 【請求項８】 ４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリ
メチレン)ケタール塩酸塩が１,４−シクロヘキサンジオンモノ−２,２−ジメチ
ルトリメチレンケタールとメチルアミンを反応させることによって得られたもの
である、請求項７記載の製造法。 - 【請求項９】 製造法がここに記載の工程（ｉ）〜（iv）を含み、要すれば
塩を形成させる、請求項１〜８の何れか記載の製造法。 - 【請求項１０】 式（II）： 【化２】 の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
- 【請求項１１】 Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾール Ｌ−ピログルタメート。 - 【請求項１２】 式： 【化３】 の化合物のエナンチオマー混合物の分割ピログルタミン酸の使用。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5271441A (en) * | 1975-12-09 | 1977-06-14 | Stamicarbon | Production of optically active phenyyglycine |
| JPH08504790A (ja) * | 1992-12-21 | 1996-05-21 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのカルバゾール誘導体のエナンチオマー |
| JPH09500131A (ja) * | 1993-07-16 | 1997-01-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| JPH09500131A (ja) * | 1993-07-16 | 1997-01-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6009055334, ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ, 1996, １２, １３７６頁 * |
| JPN6009055337, 光学異性体の分離〔季刊 化学総説 Ｎｏ．６〕, 1989, ４９−５０頁, 株式会社 学会出版センター * |
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