MXPA00010127A

MXPA00010127A - Procedimiento para la produccion de r-(+)-6-carboxamido -3-n-metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.

Info

Publication number: MXPA00010127A
Application number: MXPA00010127A
Authority: MX
Inventors: Ian Brackenridge
Original assignee: Vernalis Ltd
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2002-08-06
Also published as: HRP20000683B1; AU3437099A; CZ20003823A3; ZA200006303B; CN1200931C; HU230559B1; HUP0101445A2; TWI255812B; HRP20000683A2; SI1070051T1; NO20005158D0; SK286425B6; GB9808069D0; MY126530A; IL139017A; US6359146B1; WO1999054302A1; KR100612183B1; BR9909627A; EP1070051A1

Abstract

Procedimiento nuevo para la preparacion de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino- 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE R-(+)-ß-CARBOXAMIDO-3- N-METlLAMlNO-1,2.3.4-TETRAHIPROCARBAZOL La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol. La WO-A-93/00086 describe un grupo de derivados de tetrahidrocarbazol, que poseen actividad como agonistas de receptor 5HT? y por lo tanto son útiles en el tratamiento de la migraña. Los compuestos específicos que se describen incluyen, entre otros, clorhidrato de 3-met¡lamino-6-carboxam¡do-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol. La WO-A-93/00086 además describe una preparación de clorhidrato de 3-metilamino-6-carboxamido-1 _2,3,4-tetrahidrocarbazol que comprende un procedimiento de seis etapas, por medio de S-metilamino-ß-ciano-I^.S -tetrahidrocarbazol, que involucra un número de pasos de protección y desprotección. La WO-A-94/14JJ2 describe enantiómeros de ciertos derivados de carbazol, incluyendo el compuesto mencionado anteriormente. Los enantíómeros que se describen son: R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1,2,3_4-tetrahidrocarbazol; S-(-)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol; R-(+)-6-carboxamido-3-N-etilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol; S-(-)-6-carboxamido-3-N-etilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol; y 3 sales y solvatos de los mismos.

El succinato de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol ahora ha entrado en ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña. La WO-A-94/147J2 proporciona varios métodos mediante los cuales se pueden preparar enantiómeros simples, a decir: (i) separación de una mezcla enantiomérica del compuesto o de un derivado del mismo por cromatografía, por ejemplo, en una columna de CLAR quiral; (¡i) separación de diastereoisómeros de un derivado quiral (por ejemplo, una sal quiral) del compuesto, por ejemplo, por cristalización o cromatografía; o (iii) alquilación del enantiómero (+) o (-) de 3-amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol, o una sal del mismo. Si bien los procedimientos mencionados anteriormente (i) a (iii) se pueden usar para preparar el enantiómero deseado, no son convenientes desde el punto de vista de "producción a gran escala" y de la fabricación de cantidades comerciales del compuesto. Se ha encontrado en particular que llevando a cabo la resolución en la etapa final de la síntesis, y usando ácido R-2-pirrol¡dona-5-carboxílico (también conocido como ácido D-piroglutámico) para formar una sal quiral, se produce un intermediario con solubilidad deficiente, y en consecuencia proporciona bajos rendimientos del enantiómero deseado, a pesar del hecho de que el ácido R-2-pirrolidona-5-carboxílico se describe como un ácido ópticamente activo preferido para el uso en el procedimiento que se describe en la WO-A-94/14772. Por lo tanto, existe una necesidad de proveer un método más eficiente que se preste con mayor facilidad para fabricación comercial. Ahora se ha diseñado dicho procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol. Este procedimiento se basa en la resolución de un compuesto intermediario de indol-nitrilo en una etapa relativamente temprana del procedimiento. Se ha descubierto sorprendentemente que este intermediario tiene buena solubilidad y permite que el enantiómero deseado se obtenga con buen rendimiento. De hecho, si bien el nuevo procedimiento tiene un paso más que el procedimiento de la WO-A-94/14772, proporciona un rendimiento total mayor del producto final. Además, llevando a cabo la resolución en el intermediario nitrilo, se asegura que los pasos posteriores se lleven a cabo en la forma enantiomérica correcta de compuestos intermediarios, dando como resultado la producción directa del compuesto sin la necesidad de cromatografía o similares. En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metiiamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, que comprende el paso de resolver una mezcla de enantiómeros de un compuesto de indol-nitrilo de la fórmula (I): (I) El compuesto de fórmula (I) puede denominarse 6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol. Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) puede comprender variadas relaciones de sus dos enantiómeros. En particular, puede existir como una mezcla racémica. Se ha descubierto que la resolución de la mezcla de enantiómeros de indol-nitrilo se puede lograr convenientemente mediante el uso de ácido L-piroglutámico. De hecho, se descubrió sorprendentemente que el uso de ácido D-piroglutámico proporcionó el enantiómero "incorrecto", mientras que el ácido L-piroglutámico proporcionó el enantiómero deseado con buen rendimiento. El uso de ácido L-piroglutámico además posee ventajas económicas, ya que es la forma natural y en consecuencia es considerablemente menos costos que la forma D. La reacción con el ácido ópticamente activo para formar una sal quiral se puede efectuar en un solvente adecuado, por ejemplo, un alcohol como metanol o etanol, y a una temperatura en el rango de 0 a 100°C. El enantiómero deseado se obtiene por cristalización, usando métodos bien conocidos en la técnica. La cristalización se puede iniciar en forma espontánea, o en algunos casos puede ser necesaria la siembra. La mezcla de reacción es convenientemente tratada con ácido acético, con preferencia después de que se ha iniciado la cristalización. Esto se ha encontrado conveniente para facilitar la cristalización selectiva del enantiómero deseado. La sal de L-piroglutamato resultante se puede recristalizar ventajosamente a partir de metanol acuoso, o con más preferencia etanol acuoso, para mejorar la pureza óptica del producto. La sal quiral se puede convertir en la base libre usando procedimientos estándar, para proveer (+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrah¡drocarbazol. Si se desea, este compuesto puede hacerse reaccionar directamente in situ para formar el compuesto de carboxamido correspondiente. (+)-6-Ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3.4-tetrahidrocarbazol es un compuesto nuevo. Por lo tanto, en otro aspecto la presente invención provee (+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol de fórmula (II): (ll) y sales y solvatos del mismo. Una modalidad preferida de este aspecto de la invención es L-piroglutamato de (+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol. El compuesto de fórmula (II) se puede convertir en el R-(+)-6-carboxamida-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol deseado o una sal o solvato del mismo. En otro aspecto, por lo tanto, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, o una sal o solvato del mismo, cuyo procedimiento comprende hidrolizar R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, o una sal o solvato del mismo. Como será evidente sin dificultad para aquellos expertos en la técnica, un nitrilo puede ser hidrolizado para proporcionar ya sea una amida o un ácido carboxílico, de acuerdo con las condiciones utilizadas Por lo tanto, se apreciará que en el presente procedimiento las condiciones de hidrólisis deberán seleccionarse para proporcionar una amida en lugar de un ácido carboxílico. Con preferencia, la hidrólisis se efectúa usando ácido acético y complejo de trifluoruro de boro (BF3)/ácido acético. Otros medios de hidrólisis que pueden emplearse incluyen peróxido de hidrógeno en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal como un hidróxido de sodio, en un solvente tal como un alcohol; o ácido fórmico y ácido bromhídrico o clorhídrico. 6-Ciano-3-N-metialmino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, empleado como el material inicial para el paso de resolución, se pude preparar por ejemplo usando los métodos que se describen en la WO-A-93/00086. Alternativamente, y con más preferencia, 6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol se puede preparar haciendo reaccionar 4-cianofenil hidrazina de fórmula (lll): (lll) o una sal de la misma, por ejemplo el clorhidrato con 4-metilaminociclohexanona o un derivado protegido de la misma. Convenientemente, se emplea el derivado de cetal, 4- metilaminociclohexanona (2',2'-dimetiltrimetileno) cetal, o una sal del mismo, por ejemplo, el clorhidrato: (IV) La reacción se efectúa con preferencia bajo condiciones acidas acuosas. El derivado de cetal mencionado anteriormente (IV) es un compuesto que se puede obtener comercialmente. Se puede preparar por ejemplo por el método que se describe en la WO-A-94/14772, por reacción de la correspondiente 1 ,4-ciclohexanodiona protegida de fórmula (V): (V) con metilamina. La reacción con preferencia se efectúa en un solvente adecuado, como un alcohol, o una mezcla de los mismos, por ejemplo, espíritus metilados industriales o metanol, con hidrogenación catalítica, usando por ejemplo, paladio sobre carbón.

Una secuencia sintética completa a partir del ceto-cetal de fórmula (V), para llegar a R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 , 2,3,4-tetrah id roca rbazol es la siguiente: (¡ii) (iv) Las condiciones de reacción preferidas para los varios pasos son las siguientes: (i) IMS, MeNH2) H2, Pd-C luego THF, HCl, 0-10°C, por ejemplo 0-5°C, o con preferencia 5-10°C (rendimiento: 77-94% teoría); (¡i) HCl (ac), 80-90°C, con preferencia 85-90°C, seguido de 0- 5°C, luego NaOH (ac), THF seguido de 0-5°C, (rendimiento: 62-85% teoría); (iii) MeOH, ácido L-piroglutámico (L-PGA), AcOH, 50°C, o con preferencia reflujo seguido de 0-5°C, luego recristalización a partir de MeOH acuoso, o con preferencia EtOH, (rendimiento: 14-30% teoría); (iv) AcOH, BF3 (AcOH)2, 90-95°C, luego NaOH, BuOH, luego Na2C03, o con preferencia lavado de agua, (rendimiento: 70-100% teoría). Como un paso opcional (v), el compuesto resultante (II) del paso (iv) puede ser fácilmente convertido a una forma de sal apropiada, por ejemplo, una sal de ácido succínico, mediante reacción con ácido succínico en un alcohol, tal como etanol o una mezcla de alcoholes, como etanol y butanol. La reacción con preferencia se efectúa a una temperatura en el rango de 60-100°C, por ejemplo, 60-65°C, o con preferencia 70-100°C, luego 20-25°C, (rendimiento: 87-90% teoría). La sal, por ejemplo el succinato, puede ser recristalizado si se desea o es necesario, con preferencia usando etanol acuoso. En otra modalidad, por lo tanto, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, o una sal o solvato del mismo, que comprende los pasos de reacción (i) a (iv) anteriores, y opcionalmente el paso de formación de sal (v). Como el material de clorhidrato de amina cetal utilizado en el paso (ii) es un compuesto comercialmente disponible, el procedimiento puede consistir efectivamente sólo de los pasos (ii) a (¡v). En otro aspecto la presente invención provee el uso de ácido L-piroglutámico en la resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de indol-nitrilo de la fórmula (I): La presente invención ahora se describirá con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no deberían interpretarse de ninguna forma como un límite a la invención.

EJEMPLO 1 Resolución de una mezcla racémica de 6-ciano-3-N-metilamino-1, 2,3,4- tetrah idrocarbazol (Indol Nitrilo) (a) Formación de sal Se mezcló indol nitrilo racémico (1.72 moles, 387 g) con metanol (1.94 I), y la mezcla se agitó y se calentó hasta reflujo para dar una solución.

Mientras tanto, se cargó un segundo recipiente con ácido L-piroglutámico (0.5 equiv. mol., 110.9 g) y metanol (774 ml). La solución metanólica del indol nitrilo racémico se enfrió hasta 50°C, y se filtró directamente en la mezcla de ácido L-piroglutámico, seguido de dos enjuagues con metanol (774 ml y 387 ml). El contenido de agua de la mezcla resultante se ajustó, de manera de encontrarse dentro del rango de 0.7-2% p/v. La mezcla se calentó hasta reflujo para dar una solución, y luego se enfrió hasta 25°C, se sembró y se agregó ácido acético (0.6 equiv. mol., 59 ml) durante 30 minutos a 25-28°C. La mezcla se dejó madurar a 25°C durante 30 minutos, y luego se enfrió hasta 0.3°C y se maduró durante otras 2 horas. El sólido resultante se aisló por filtración y se secó in vacuo a temperatura ambiente, para dar R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, sal de piroglutamato, de grado intermediario (180.8 g). (b) Recristalización La sal de piroglutamato de grado intermediario (147.4 g), preparada en el paso (a), se mezcló con agua (120.6 ml) y etanol 96% (363 ml), y la suspensión se agitó y se calentó hasta reflujo para dar una solución. Se agregó más etanol 96% (1.03 I) a la solución en reflujo, durante 30 minutos, y la mezcla luego se sembró. La mezcla se enfrió hasta 0-5°C durante 2 horas, y se dejó madurar durante otras 1-2 horas. El sólido se aisló por filtración, y se secó in vacuo a temperatura ambiente, para dar -R-(+)-6- ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, sal de piroglutamato (123.2 g) con ee> 98% por análisis CLAR.

EJEMPLO 2 Preparación representativa de sal de succinato de R-(+)-6-carboxam¡do- 3-N-metilamino-1,2,3_4-tetrahidrocarbazol 2.1. Preparación de clorhidrato de 4-metilaminociclohexanona (2'2'-dimetiltrimetileno) cetal (Clorhidrato de Amina Cetal) Etapa 1 El recipiente de reacción (RV2; capacidad nominal 100 I; capacidad de trabajo ca 130 I), se cargó con paladio sobre carbón 5% (50% p/p pasta, 1.25 kg), seguido de 1 ,4-ciclohexanodiona mono-2-(2',2'-dimetiltrimetileno) cetal (ceto cetal) (125 kg). El recipiente de reacción luego se depuró con nitrógeno, antes del agregado de IMS (espíritus metilados industriales; 75 I). La reacción luego se agitó durante 30 minutos, hasta que todo el ceto cetal se disolvió. Luego se cargó una solución de metilamina en etanol (33% p/v, 2.6 equiv. mol., 15.5 I), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 20 a25°C hasta que la reacción se completó por cromatografía de gas (GC) (ca 12-14 h). El catalizador se separó por filtración pro transferencia mediante un filtro de 1 µm a un segundo recipiente (RV3; capacidad nominal 250 I; capacidad de trabajo ca 300 I) seguido de un enjuague de línea con IMS (2 x 6.25 I) al segundo recipiente. El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo a 35 a 40°C, para remover el IMS. El concentrado se mantuvo bajo nitrógeno a < 25°C, hasta que una segunda porción de solución IMS estuvo lista para transferencia (véase a continuación). En forma paralela a esta fase de concentración, se inició una segunda reacción de etapa uno en RV2 en la misma escala que la que se describe anteriormente, y una vez que se completó la reacción (análisis GC como antes), la reacción se filtró directamente en RV3 y el concentrado del primer lote, con los enjuagues de línea a seguir. Nuevamente, el filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo a 35 a 40°C, para remover el IMS. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (THF) (250 I) y la solución se concentró in vacuo a 35 a 40°C, para remover una porción (62.5 I) del THF. La solución se hizo una vez más con THF (62.5 I) y se repitió la concentración para remover 62.5 I. Luego la solución se enfrió hasta 0 a 5°C y se trató con ácido clorhídrico concentrado (1.2 equiv. mol., 12.5 I) a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de los 10°C en toda la solución. La mezcla resultante se enfrió hasta 0 a 5o, y se dejó madurar durante 1 a 2 horas. El sólido se recogió por filtración en un filtro "nutsche" de 68.57 cm, se lavó por desplazamiento con THF (2 x 25 I) y se secó in vacuo a 40°C a peso constante (típicamente durante la noche), para dar el clorhidrato de amina cetal como un sólido blanco (26.92 kg corregido para contenido de solvente, 85.5% teor., 107.7% p/p). 2.2 Preparación de 6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol (Indol Nitrilo Racémico) Se cargaron clorhidrato de 4-cianofenilhidrazina (26.24 kg) y el clorhidrato de amina cetal (1 equiv. mol, 38.57 kg) al recipiente de reacción (RV3; capacidad nominal 250 I; capacidad de trabajo ca 300 I), seguido de agua (92 I) y ácido clorhídrico conc. (65.6 I). La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 80-90° durante hasta ca 5 horas, y se monitoreó por RMN protónica (véase nota más adelante). Cuando se consideró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5°C, y se hizo madurar durante 1 hora a esta temperatura. El clorhidrato de indol nitrilo racémico se filtró usando un filtro "nutsche" de 68.57 cm, y se lavó completamente con agua (3 x 26 I o hasta que el lavado esté a > pH 5). El clorhidrato de indol nitrilo racémico húmedo luego se cargó nuevamente en el RV3, seguido de agua (164.5 I) y THF (66 I). El pH se ajustó a pH 13 con NaOH 6 M (ca 33 I), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se extrajo una muestra, el sólido se separó por filtración, y se verificó por RMN protónica (véase nota más adelante) para asegurar que se había generado la base libre. El THF entonces se separó por destilación in vacuo a < 40°C, la mezcla de reacción acuosa se enfrió hasta 0-5° y se dejó madurar durante otra hora. El sólido se aisló por filtración usando un filtro "nutsche" de 68.57 cm, se lavó por desplazamiento con agua (2 x 33 I ó hasta que los lavados estuvieran a < pH 9) y se secó in vacuo a 55-60° a peso constante para dar el indol nitrilo racémico como un sólido blanquecino (25.13 kg, corregido para contenido de agua, 72.2% teor., 65% p/p vs. el consumo de clorhidrato de hidrazina).

Nota; métodos de RMN IPC Determinación de punto final de la reacción Se extrae una muestra de la mezcla de reacción del recipiente y se filtra bajo vacío. Se disuelven aproximadamente 20 mg del sólido en 1-2 ml de D6-DMSO y se recoge el espectro RMN usando un espectrómetro de RMN de 360 MHz. El espectro se examina para determinar la desaparición de las señales que se relacionan con el chlorhidrato de hidrazina a d 7.05 ppm (2H, doblete) y d 1.1 ppm (2H, doblete). Las señales distintivas en la región aromática que se relacionan con el intermediario clorhidrato de indol nitrilo racémico están a d 7.9 ppm (1 H, singulete) y d 7.3-7.5 (2H, multiplete).

Confirmación de la formación de base libre Se extrae una muestra de la mezcla de reacción del recipiente y se filtra bajo vació. Se disuelven aproximadamente 20 mg del sólido en 1-2 ml de Dß-DMSO y se recoge el espectro RMN usando un espectrómetro de RMN de 360 MHz. La señal para el grupo N-metilo en el clorhidrato de indol nitrilo racémico se mueve desde su giro inicial de d 2.65 ppm (singulete) hasta el giro de d 2.38 ppm (singulete) para la base libre, indol nitrilo racémico. Es importante el hecho de que se obtiene el giro de d 2.38 ppm, ya que las mezclas del clorhidrato y base libre exhibirán giros de N-metilo dentro de este rango debido al equilibrio en la solución de RMN. 2.3. Preparación de Piroglutamato de R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3.4-tetrahidrocarbazol Se cargaron el indol nitrilo racémico (1 equiv. mol, 25.13 kg) y ácido L-piroglutámico (0.5 equiv. mol, 7.3 kg) al recipiente de reacción (RV3; capacidad nominal 250 I; capacidad de trabajo ca 300 I), seguido de metanol (250 I), y la mezcla agitada se calentó hasta reflujo para dar una solución. La mezcla se enfrió hasta 50°C, y se agregó ácido acético (0.6 equiv. mol, 3.8 I) durante aproximadamente 15 minutos. La solución se sembró después de la adición de ácido acético, se hizo madurar a 50-55° durante 30 minutos, y se agitó mientras se enfriaba hasta 0-5° a una velocidad constante durante 2 horas. La suspensión se dejó madurar a esta temperatura durante 2 horas. El sólido se filtró usando un filtro "nutsche" de 68.57 cm y se lavó con metanol ( 1 x 25 I, 1 x 12.5 I). El sólido resultante o bien se secó in vacuo a temperatura ambiente a peso constante (producción típica: 47-50% p/p de ca 94% ee material), o se usó humedecido con metanol en la recristalización habiendo corregido para contenido de metanol por RMN protónica.

Recristalización de la sal para cumplir con requisitos ópticos El sólido (24.11 kg) se cargó al recipiente de reacción (RV3; capacidad nominal 250 I; capacidad de trabajo ca 300 I), seguido de metanol (206 I) y agua (21.7 I). La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó hasta que se disolvió todo el sólido (típicamente 30 minutos). La mezcla se enfrió hasta 55-60°C, se introdujeron cristales de semillas y la mezcla se dejó madurar a 55-60°C durante 30 minutos, luego se enfrió hasta 0-5° a velocidad constante durante 1 hora, y se hizo madurar durante 2 horas. El sólido resultante se filtró usando un filtro "nutsche" de 68.57 cm, se lavó por desplazamiento con metanol (24 I) y se secó in vacuo a temperatura ambiente a peso constante. El piroglutamato se aisló como un sólido blanquecino a blanco (16.81 kg corregido para contenido de metanol y agua, 69.7% p/p). El producto tiene esencialmente los mismos espectros IR y RMN que el producto del ejemplo 3.2. 2.4. Preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol El recipiente de reacción (RV2, capacidad nominal 100 I; capacidad de trabajo ca 130 I) se cargó con la sal de piroglutamato (1 equiv. mol, 22.0 kg), ácido acético (55 I) y agua desmineralizada (5 equiv. mol, 5.5 I), para dar una solución marrón oscura con la agitación. Se agregó el complejo de trifluoruro de boro - ácido acético (6 equiv. mol, 52.8 I) en una porción, y se formó un precipitado blanco espeso. La mezcla agitada se calentó a 90-95° y el precipitado se redisolvió a medida que la temperatura alcanzaba 95°C, para dar una solución marrón oscura. La reacción se monitoreó por análisis CLAR para determinar la desaparición del piroglutamato y la formación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol y ácido carboxílico de indol (como un subproducto). Cuando la reacción se completó (típicamente ca 5-8 horas de tiempo de reacción), la mezcla se enfrió hasta 25-30°C y se agregó a agua fría agitada (0-4°C) (110 I) en RV3 (capacidad nominal 250 I; capacidad de trabajo hasta ca 300 I) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de los 30° en toda la solución (en este punto se puede producir algo de humo). Se agregó n-butanol (110 I) y la mezcla se enfrió hasta 5-10°. El pH se ajustó a 7 y los contenidos se transfirieron a un recipiente de acero inoxidable (MV1 , capacidad nominal 600 I; capacidad de trabajo ca 650 I) y el pH se ajustó adicionalmente a 12-14 mediante el agregado de solución de hidróxido de sodio 6 M durante ca 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo de los 30° en toda la solución (se requieren ca 330 I para dar pH 13). Se deja que las capas se estanquen y luego se separan. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con n-butanol (1 x 110 I x 55 I). El extracto orgánico combinado se lavó con ca 10% p/p solución de carbonato sódico (2 x 44 I). Los lavados de carbonato se combinaron y se extrajeron nuevamente con n-butanol (44 I). Todos los extractos orgánicos se combinaron en RV3 y se concentraron in vacuo a ca 130 I manteniendo una temperatura interna por debajo de los 50°C en toda la solución. El concentrado se trató con carbón lavado con base (rango de pH 6- 8, 1.1 kg) agregado como suspensión en n-butanol (22 I), y la mezcla agitada se calentó y se agitó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta 40-45°C, se clarificó en porciones a través de un filtro de 1 µm en el recibidor de destilado de RV3 (es decir, DR3: capacidad 100 I), seguido de un enjuague de línea de etanol 96% (8.8 I). La solución de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol se transfirió como fuera necesario a un tambor sin utilizar previamente, y se extrajo una muestra para análisis CLAR para determinar el contenido de producto (11.6 kg, 77.2% teor., 52.7% p/p). La solución de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol se llevó directamente a la etapa siguiente para la formación de la sal de succinato. 2.5. Preparación de sal de succinato R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3.4-tetrahidrocarbazol El recipiente de reacción (RV3, capacidad nominal 250 I; capacidad de trabajo 300 I) se cargó con etanol (98.5 I), agua desmineralizada (23.2 I) y ácido succínico (1 equiv. mol, 5.68 kg) y la mezcla se calentó hasta 70° con agitación hasta que se disolvió todo el ácido succínico (ca 30 minutos). Se agregó una solución de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol (peso contenido; 11.59 kg) en solución de n-butanol/etanol (peso de solución total: 143 kg) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura interna a 60-65° en su totalidad, con un enjuague de línea de mezcla tibia (ca 40°) de n-butanol/etanol (2:1 , 17.4 I). En el punto medio de la adición, la mezcla se sembró con R-(+)-6-carboxamido-3-N-met¡lamino-1 _2,3,4-tetrahidrocarbazol (sal de succinato) (el producto puede separarse de la solución por cristalización durante el agregado de la solución de butanol a la solución de ácido succínico. En este caso no es necesaria la siembra; cuando se completa la adición la mezcla agitada se calienta hasta reflujo durante ca 20 minutos, luego se enfría como se describe más adelante. Es innecesaria la maduración a 55-60°). Cuando se completó la adición, la mezcla caliente se enfrió hasta 55-60°C y se dejó madurar durante 1 hora. La mezcla se enfrió adicionalmente hasta 25°C durante un período de 2 horas, a una velocidad de 5°C cada 20 minutos, seguido de agitación de la suspensión a 25°C durante 12-15 horas. El sólido se filtró usando un filtro "nutsche" de 68.57 cm, por desplazamiento con etanol 96% frío (5°C) (2 x 8.7 I). La torta húmeda se secó in vacuo a temperatura ambiente durante hasta 30 horas, para dar el producto monohidrato de sal de succinato de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol como un sólido blanquecino (15.52 kg, 85.9% teor., 133.9 % p/p). El producto tiene esencialmente los mismos espectros IR y RMN que el producto del ejemplo 3.5.

EJEMPLO 3 Preparación representativa de succinato de R-(+)-6-carboxamido-3-N- metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol 3.1. Preparación de piroqlutamato de R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol Se cargó indol nitrilo racémico (1 equiv. mol, 21.57 kg) al recipiente de reacción de 100 I (capacidad de trabajo ca 130 I) seguido de metanol (105 I). La mezcla se agitó a 60-65°C hasta que se disolvió todo el indol nitrilo racémico (1 hora 31 minutos). Se cargó ácido L-Piroglutámico (0.5 equiv. mol, 6.26 kg) al recipiente de reacción de 250 I (capacidad de trabajo ca 300 I), seguido de metanol (43.5 I). La solución de indol nitrilo racémico se enfrió hasta 50-55°C, se clarificó a través de un filtro de 1 µm, y se transfirió al recipiente de 250 I. Esto fue seguido por dos enjuagues de línea de metanol (43.5 I, luego 21 I), cada uno de los cuales se calentó hasta 50-55° antes de la transferencia. Los contenidos del recipiente de 250 I se muestrearon para determinar el contenido de agua de la mezcla, y se agregó más agua desmineralizada para dar una mezcla que contenía 0.79% p/v (límites 0.7-2.0% p/v). La mezcla agitada en el recipiente de 250 I se calentó hasta reflujo para obtener una solución completa. La mezcla se enfrió hasta 24-26°C, y si fue necesario, se sembró para iniciar la cristalización. Se agregó ácido acético (0.6 equiv. mol, 3.48 kg), manteniendo la temperatura interna a 23-28°C; la adición lleva 18 minutos. La mezcla se dejó madurar a 20-25°C durante 35 minutos, se enfrió hasta 10-12°C durante 40 minutos, se enfrió adicionalmente hasta 5°C y se agitó a 0-5°C durante 2 horas 55 minutos. El material se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 21 I, 1 x 11 I). El sólido resultante se secó in vacuo a una temperatura de hasta 45°C (10.95 kg (corregido) de 93.2% de material, 50.8% p/p). Alternativamente, el sólido se pudo haber utilizado humedecido en metanol en la recristalización, siendo corregido para contenido de metanol por RMN protónica. 3.2. Recristalización de piroalutamato de R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1.2,3,4-tetrahidrocarbazol El piroglutamato crudo (21.73 kg), etanol 96% (53 I) y agua desmineralizada (11.9 I) se cargaron al recipiente de reacción de 250 I (capacidad de trabajo ca 300 I). La mezcla se agitó y se calentó hasta reflujo. Como no hubo una disolución completa, se agregó más agua desmineralizada (1.7 I, límite max. 2.8 I). Luego se agregó etanol 96% (152 I) a la solución, manteniendo la temperatura por encima de los 75°C. La solución luego fue sembrada, si fue necesario, y se dejó madurar a 70-75°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta 10-12°C durante 80 minutos, se enfrió adicionalmente hasta 0-5°C y se dejó madurar a esta temperatura durante 1 hora 55 minutos. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con etanol 96% (2 x 22 I) y se secó in vacuo a una temperatura de hasta 45°C a peso constante. Se obtuvo el piroglutamato como un sólido blanquecino a blanco (17.89 kg corregido para contenido de solvente y agua, 26.5% teor., 41.8% p/p vs. el consumo de indol nitrilo racémico). El producto se identifica por las siguientes características.

Espectro infrarrojo El producto se preparó como un disco de bromuro de potasio a una concentración nominal de 1 %, y el espectro de IR se midió entre 4000 y 500 cm"1 a 21 °C en un instrumento Mattson 2020 Galaxy FTIR, proporcionando los siguientes picos principales: v(cm"1)3222; 3055-2440 (NH2+); 2216 (-CN); 1688 (-C=0); 1643 (-C=0); 1563 (doblado N-H); 1481 (vibraciones C-H aromáticas); 1464 (deformaciones C-H CH2 y CH3); 1275, 1228 (estiramiento -C-O); 805 (C-H fuera de deformación de plano). RMN Protónica (1H): El espectro protónico de RMN (1H) 270 MHz del producto se obtuvo en DMSO deuterado, proporcionando los siguientes picos principales: d (ppm) 11.5 (NH, indol); 7.9 (H aromático); 7.47 (NH piroglutamato); 7.43 (H aromático); 7.34 (H aromático); 3.9 (piroglutamato); 3.7 (agua); 3.2, 3.15, 2.85 y 2.7 (tetrahidrocarbazol), 2.55 (CH3); 2.5 (DMSO); 2.2 (piroglutamato y tetrahidrocarbazol); 2.1 (piroglutamato); 1.9 (piroglutamato y tetrahidrocarbazol). 3.3. Preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol El recipiente de reacción de 100 I (capacidad de trabajo ca 130 I) se cargó con la sal de piroglutamato (1 equiv. mol, 5.93 kg), ácido acético (9 I) y agua desmineralizada (5 equiv. mol, 1.48 I), para dar una solución marrón oscura con la agitación. Se agregó el complejo de trifluoruro de boro-ácido acético (6 equiv. mol, 14.1 I) en una porción, seguido de enjuagues de línea de ácido acético (2 x 3 l), y se formó un precipitado blanco espeso. La mezcla agitada se calentó a 90-95°C y el precipitado se disolvió (a medida que la temperatura alcanzaba 95°C), para dar una solución marrón oscura. La reacción se monitoreó por análisis CLAR para determinar la desaparición de la sal de piroglutamato y la formación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol y ácido carboxílico de indol (subproducto). Cuando la reacción se completó (6 horas 18 minutos), la mezcla se enfrió hasta 25-30°C y se agregó a agua desmineralizada fría agitada (5-10 °C) (31 I) en el recipiente de reacción de 250 I (capacidad de trabajo ca 300 I), manteniendo la temperatura por debajo de los 30°C en toda la solución; la adición lleva 12 minutos. Esto siguió con un enjuague de línea de agua desmineralizada (5 I). Se agregó n-butanol (29 I) y la mezcla se enfrió hasta 5-10°. El pH se ajustó a 14 mediante el agregado de solución ca 6 M hidróxido de sodio (106 I), manteniendo la temperatura por debajo de los 30°C en su totalidad; la adición lleva 61 minutos. La temperatura se ajustó a 25-30°C y las fases se dejaron estancar y luego se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con n-butanol (1 x 29 I, 1 x 15 I) a 25-30°C en su totalidad. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua desmineralizada (5 x 12 I) a 25-30°C en su totalidad. La solución orgánica se concentró in vacuo hasta 37 I, manteniendo una temperatura interna de 40-50°C en toda la solución. El concentrado se trató con una suspensión de carbón (60 g) en n-butanol (6 I), y la mezcla agitada se calentó hasta reflujo durante 27 minutos. La mezcla se enfrió hasta 55-60°, se clarificó a través de un filtro de 1 µm, seguido de un enjuague de línea de etanol 96% (11.5 I) a 55-60°C, y se extrajo una muestra para análisis CLAR para determinar el contenido de producto (3.76 kg, 92.4% teor., 63.4% p/p). La solución de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazol se llevó directamente a la siguiente etapa para la formación de la sal de succinato. 3.4. Preparación de sal de succinato de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol Una solución de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazol en solución de n-butanol/etanol (1 equiv. mol, 8J7 kg en 114 I) en el recipiente de reacción de 100 I (capacidad de trabajo ca 130 I) se concentró in vacuo hasta 42 I, manteniendo una temperatura interna de 70-100°C, seguido de ajuste de temperatura hasta 65-70°C. Se agregó etanol 96% (11.5 I), manteniendo la temperatura interna a 65-70°C, suministrando una solución de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 , 2,3,4-tetrah id roca rbazol en solución de 3.82:1 n-butanol:etanol (límites 3-4:1). Como estaba presente sólido, la mezcla se calentó hasta 85-90°C, y se agitó a esta temperatura para obtener una solución completa antes de enfriar hasta 65-70°C. En el recipiente de reacción de 250 I, se disolvió ácido succínico (1.1 equiv. mol, 4.65 kg) en etanol/agua (3:1 , 88 I) y se calentó hasta 48-50°C. Se revisó que no se hubiera producido precipitación en este punto. La solución de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol (a 65-70°C) se clarificó a través de un filtro de 1 µm en la solución de ácido succínico a 48-50°C en el recipiente de reacción de 250 I; esta adición lleva 60 minutos, seguido de un enjuague de línea de etanol 96% (9 I), también a 65-70°C. En este punto, todo el material estaba en solución. La mezcla se enfrió hasta 24-26°C durante 60 minutos, y si fue necesario, se sembró. Se ajustó n-butanol (88 I) a 20-25°C, y se agregó a la mezcla de cristalización, durante 30 minutos, manteniendo la temperatura de la mezcla a 20-25°C. La mezcla se enfrió hasta 8-10°C durante 80 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente hasta -2°C a 2°C, seguido de agitación a esta temperatura durante otras 1 hora 40 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó por desplazamiento con etanol 96% (2 x 9 I) y se secó in vacuo, a una temperatura de hasta 25°C para dar sal de succinato de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazol como un sólido blanco a blanquecino (12.23 kg (corregido), 89.4% teor., 139.4% p/p). 3.5.Recristalización de sal de succinato monohidratada de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidroca rbazol Se cargaron sal de succinato monohidratada de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol (11.66 kg), agua desmineralizada (29.08 I) y etanol 96% (80 I) al recipiente de reacción de 100 I (capacidad de trabajo ca 130 I), y la mezcla se calentó hasta 40°C para efectuar la disolución completa. La solución se clarificó a través de un filtro de 1 µm al recipiente de reacción de 250 I (capacidad de trabajo ca 300 I), seguido de un enjuague de línea de etanol 96% (30 I), también a 40°C. La mezcla agitada se calentó hasta reflujo durante 1 hora 20 minutos, durante cuyo tiempo se produjo la completa disolución. La mezcla puede mantenerse a reflujo durante hasta 1 hora para asegurar la completa disolución como fuera necesario. La solución luego se enfrió hasta 0-10°C durante 2 horas 53 minutos, durante cuyo tiempo el producto comenzó a separarse de la solución por cristalización, para dar una suspensión viscosa. La mezcla se enfrió adicionalmente hasta 0-5°C, seguido de agitación a esta temperatura durante otra 1 hora 53 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavo por desplazamiento con etanol 96% (1 x 22.5 I) y se secó in vacuo a una temperatura de hasta 25°C, para dar sal de succinato monohidratada de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, como un sólido blanco a blanquecino (8J2kg (corregido), 74.8% p/p). El producto se identifica por las siguientes características: Espectro infrarrojo El producto se preparó como un disco de bromuro de potasio a una concentración nominal de 1%, y el espectro de IR se midió entre 4000 y 500 cm"1 a 21 °C en un instrumento Mattson 2020 Galaxy FTIR, proporcionando los siguientes picos principales: v(cm"1) 3500-2000 (Agua OH, amplio); 3399 (estiramiento N-H); 3180 (C-H estiramiento aromático); 2930, 2842 (estiramiento C-H alifático); 2484 (estiramiento N-H); 1668 (estiramiento -C=0); 1627 (estiramiento -C=C); 1585, 1568 y 1475 (estiramiento esquelético C=C aromático); 1410 (doblado O-H); 1261, 1111 (estiramiento -C-N); 888, 812 (anillo aromático C- H). RMN protónica (1H): el espectro protónico de RMN (1H) 500 MHz del producto se obtuvo en DMSO deuterado, proporcionando los siguientes picos principales: d (ppm):11.1 (NH cíclico); 8.05 (H aromático); 7.85 (un H de NH2); 7.65, 7.3 (H aromático); 7.05 (un H de NH2); 6.7 (muy amplio, COOH, NHCH3 y H2O); 3.35, 3.15, 2.85 y 2J (tetrahidrocarbazol); 2.65 (CH3); 2.5 (DMSO); 2.33 (succinato); 2.25, 1.9 (tetrahidrocarbazol).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, que comprende el paso de resolver una mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (I): (O

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la resolución de los enantiómeros se logra tratando la mezcla con ácido L-piroglutámico.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) comprende una mezcla racémica de enantiómeros.

4.- Un procedimiento para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol, o una sal o solvato del mismo que comprende la hidrólisis de R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino- 1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo, opcionalmente seguido de la formación de sal.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo, que comprende: (a) resolver una mezcla enantiomérica de 6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3.4-tetrahidrocarbazol. para dar R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo; y (b) hidrólisis de R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol o una sal o solvato del mismo; opcionalmente seguido de la formación de sal.

6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque 6-ciano-3-N-metilamino- 1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol de fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar 4-cianofenil hidrazina con 4-metilaminociclohexanona o un derivado protegido de la misma.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el derivado protegido de 4-metilaminociclohexanona es clorhidrato de 4-metilaminociclohexanona (2'2'~ dimetiltrimetileno)cetal.

8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque clorhidrato de 4-metilaminociclohexanona (2'2 -dimetiltrimetileno)cetal se prepara haciendo reaccionar 1 ,4-ciclohexanodiona mono-2,2-dimetiltrimetileno cetal con metilamina.

9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el procedimiento comprende los pasos (i) a (iv) como se describe en la presente, opcionalmente seguido de la formación de sal.

10.- Un compuesto de la fórmula II: H o una sal o solvato del mismo.

11.- L-piroglutamato de R-(+)-6-ciano-3-N-metilamino-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazol.

12.- El uso de ácido L-piroglutámico en la resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de la fórmula: