CN103421855B - 一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法 - Google Patents
一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103421855B CN103421855B CN201310352737.5A CN201310352737A CN103421855B CN 103421855 B CN103421855 B CN 103421855B CN 201310352737 A CN201310352737 A CN 201310352737A CN 103421855 B CN103421855 B CN 103421855B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- itrile group
- solvent
- frovatripan
- acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明公开了一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法。该方法克服了现有技术存在的不足，以4-腈基苯肼盐酸盐（化合物1）和4-环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）为原料，通过缩合、Fischer？indole-carbazole合成、酸解、酶促还原制备得到琥珀酸夫罗曲坦关键中间体。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，对映选择性好，为规模化生产琥珀酸夫罗曲坦关键中间体提供了一种新的思路和方法。
Description
（一）技术领域：
本发明涉及有机合成制药领域，特别是一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法。
（二）背景技术：
琥珀酸夫罗曲坦，化学名为：(R)-3-(甲基胺基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺琥珀酸，是一种新型抗偏头痛新药，本品主要作用于脑外动脉和颅内动脉，并抑制这些血管的过度扩张。作为第二代曲坦类药物，克服了第一代5-HT1B/1D受体激动剂口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点。本品的优点是半衰期长，约为26小时（大约为其它曲坦类药物的4～8倍），由此可以认为，本品可能对持续时间较长的偏头痛发作有特殊疗效，用于有或无先兆偏头痛的急性治疗。由于上市的琥珀酸夫罗曲坦为手性药物分子，如何构筑其手性中心是合成琥珀酸夫罗曲坦的关键。现有的琥珀酸夫罗曲坦母核的合成方法主要通过拆分得到的：
美国专利US5616603报道了以对腈基苯肼盐酸盐和4-苯甲酰氧基环己酮为原料，利用Fischer-Indole合成吲哚环中间体；美国专利US6359146则使用乙二醇缩酮环己酮甲基亚胺和对腈基苯肼盐酸盐反应，一步构建吲哚环关键中间体；两者都是再经过进一步转化合成后，拆分得到关键手性中间体的方法，合成路线见图3。该方法可以拆分得到关键手性中间体，但是存在着如下问题：（1）甲胺替代对甲苯磺酸基时收率很低；（2）原子经济性差等缺点。
世界专利WO2010/122343和WO2012/147020，使用对甲酰胺基苯肼盐酸盐为原料，利用Fischer-Indole合成分别和乙二醇缩酮环己基甲基胺、4-邻苯二甲酰亚胺基环己酮反应，再经过转化拆分得到手性关键中间体，合成路线见图4。该方法减少了反应步骤，但依然存在原子经济性差，产品难以纯化分离的缺点，因此不利于工业化生产。
因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条工艺简单，成本低廉，选择性好，易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。
（三）发明内容：
本发明的目的在于提供一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法（见图1）。该方法克服了现有技术存在的不足，以4-腈基苯肼盐酸盐（化合物1）和4-环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）为原料，通过缩合、Fischerindole-carbazole合成、酸解、酶促还原制备得到琥珀酸夫罗曲坦关键中间体(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇（化合物6）。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，对映选择性好，为规模化生产琥珀酸夫罗曲坦关键中间体提供了一种新的思路和方法。
本发明的技术方案：一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）缩合反应：控温20-30℃，向反应器中加入在卤代烃溶剂、主原料4-腈基苯肼盐酸盐（化合物1）、4-环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）和有机碱，体系于该温度下搅拌5～10分钟后，然后加入脱水剂；在该温度下检测到反应结束，抽滤除去固体盐，滤液浓缩后，加入醚类溶剂，浓缩至卤代烃溶剂占卤代烃溶剂和醚类溶剂总和的含量小于5%wt；所得4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚类溶液直接用于下一步反应；
（2）Fischerindole-carbazole合成反应：控温20-30℃，向反应器中加入4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚类溶液，再向体系中加入路易斯酸，加毕，体系于升温至回流，保温反应至HPLC检测产品外标无明显变化，反应结束，然后降温至50～55度，浓缩，加入酯类溶剂和水；抽滤，滤液分层后，水相用酯类溶剂萃取；所得有机相合并后过硅胶层；使用酯类溶剂淋洗硅胶层；滤液合并后减压浓缩至检测产品含量18～23%wt后，加入烃类溶剂析晶，得到6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮（化合物4）；
（3）酸解反应：控温20-30℃，向反应器中加入酮类溶剂和6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮（化合物4），然后加入酸，加毕，体系于升温至回流反应，至HPLC检测反应结束，降温至常温，有机相浓缩，再降温至10～15℃，析晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮粗产品，所得粗产品在醚类溶剂中进行重结晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮（化合物5）；
（4）酶促还原反应：向反应器中加入6-腈基-四氢咔唑-3-酮（化合物5）、助溶剂和葡萄糖，搅拌均匀后加入酮还原酶粗酶液，调节体系pH=7～9，然后加入NADP+和GDH，体系在20～50度下，体系pH=7～9反应至原料转化完全，将体系降至室温后直接过滤，得到产品(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇（化合物6）。
上述所述步骤（1）缩合反应中，卤代烃溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、氯仿或四氯化碳；有机碱为甲胺、二甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺中的至少一种；脱水剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁；醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚或正丁醚中的至少一种。
上述所述步骤（1）缩合反应中，4-腈基苯肼盐酸盐与卤代烃溶剂的用量比为1g/8～15mL；4-腈基苯肼盐酸盐与4-环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）的摩尔比为1:1.0～1.2；4-腈基苯肼盐酸盐与有机碱的摩尔比为1:1.0～1.2；4-腈基苯肼盐酸盐与脱水剂的摩尔比为1:2.0～5.0；4-腈基苯肼盐酸盐与醚类溶剂的用量比为1g/2～10mL。
上述所述步骤（2）Fischerindole-carbazole合成反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚或正丁醚中的至少一种；路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝或四氯化钛；萃取用的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯；析晶使用的烃类溶剂为石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷中的至少一种。
上述所述步骤（2）Fischerindole-carbazole合成反应中，4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与路易斯酸的摩尔比为1:2.0～5.0；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与酯类溶剂总用量的用量比为1g/12～20mL；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与水的用量比为1g/2.9～10mL；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与硅胶的用量比为1g/1.2～3g；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与烃类溶剂的用量比为1g/7～12mL。
上述所述步骤（3）酸解反应中，反应的酮类溶剂为丙酮或甲基乙基酮；酸为氯化氢、盐酸、氯化氢醇溶剂、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸；重结晶使用的醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚或正丁醚中的至少一种。
上述所述步骤（3）酸解反应中，6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮与酮类溶剂用量比为1g/10～20mL；6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮与酸的摩尔比为1:1.0～2.5；6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮与醚类溶剂用量比为1g/3～8mL。
上述所述步骤（4）酶促还原反应中，助溶剂为PEG-400、异丙醇、甲醇或乙酸正丁酯；酮还原酶粗酶液的浓度为10～30%wt水溶液；酶活为5～20U/g。
上述所述步骤（4）酶促还原反应中，6-腈基-四氢咔唑-3-酮与助溶剂的用量为1g/2mL～5mL；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与NADP+的用量比为1g/0.02g～0.05g；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与GDH的用量比为1g/0.02g～0.05g；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与酮还原酶的用量比为1g/9.8U～14.7U；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与葡萄糖的摩尔比为1:2.0～5.0。
本发明的优越性：1、以4-腈基苯肼盐酸盐和4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料，避免使用昂贵原料或者催化剂，大大降低了原料成本。2、本方法后处理简单，各步中间体均为固体，易于分离，适合工业化生产的需要。3、该方法合成路线短，总体收率高，得到的咔唑醇中间体用于合成琥珀酸夫罗曲坦能有很好的对映选择性。
（四）附图说明：
图1为本发明所涉一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法的化学反应过程图。
图2为利用(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇经过进一步转化后得到琥珀酸夫罗曲坦的示意图。
图3为背景技术中专利US5616603和US6359146以对腈基苯肼盐酸盐为原料，利用Fischer-Indole合成吲哚环中间体，然后进一步转化、拆分得到关键手性中间体的合成路线图。
图4背景技术中专利WO2010/122343和WO2012/147020以对肼基苯甲酰胺盐酸盐为原料，利用Fischer-Indole合成吲哚环中间体，然后进一步转化、拆分得到关键手性中间体的合成路线图。
结合图1可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
（五）具体实施方式：
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
实施例1：一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）缩合反应：控温25±5℃，向2000L反应器中加入二氯甲烷1060kg(10mL/g)，主原料4-腈基苯肼盐酸盐80kg(471.7mol,1.0equiv.)4-环己二酮单乙二醇缩酮73.7kg（471.7mol,1.0equiv.）和三乙胺47.7kg（471.7mol,1.0equiv.），搅拌5分钟后，然后加入无水硫酸镁113.2kg(943.3mol,2.0equiv.)。在该温度下反应，HPLC检测至反应结束。把体系压入到压滤罐中；滤液浓缩，加入1,4-二氧六环至二氯甲烷在总溶剂里含量小于5%wt，产品4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙含量20～25%；所得4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙的1,4-二氧六环溶液直接用于下一步反应。液相纯度为95%，收率为98%。
（2）Fischerindole-carbazole合成反应：控温25±5℃，向反应器中加入4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙125.4kg（462.2mol,1.0equiv.)的1,4-二氧六环溶液（20.6%wt），再向体系中加入无水氯化锌188.6kg（1386.7mol,3.0equiv.）。加毕，体系于升温至回流,保温反应至HPLC检测产品外标无明显变化，4小时后反应结束，然后降温至50度，浓缩至产品含量至20%wt，加入乙酸乙酯564kg(1g/5ml)和水362.5kg(1g/2.9ml)；抽滤，滤液分层后，水相用乙酸乙酯564kg(1g/5ml)萃取；所得有机相合并后过硅胶层144.2kg（1g/1.15g）；使用乙酸乙酯225.7kg(1g/2ml)淋洗硅胶层；滤液合并后减压浓缩至产品检测含量50%wt，加入正庚烷597kg（1g/7ml）析晶；得到6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮固体70.5kg。液相纯度为98%，收率为60%。
（3）酸解反应：控温25±5℃，依次向反应器中加入丙酮552kg(10mL/g)、主原料6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮70.5kg(277.3mol,1.0equiv.)和三氟乙酸79.7kg(699.2mol,2.5equiv.)。加毕，体系于升温回流反应至HPLC检测反应结束，降温至30～35度，有机相浓缩至有机相检测产品含量30～35%wt，再降温至10～15度，析晶，抽滤得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮粗产品，所得粗产品在甲叔醚中156.5kg(1g/3ml)进行重结晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮52.5kg。液相纯度为98%，收率为90%。
（4）酶促还原反应：向反应器中加入PEG-400116.6kg(2mL/g),主原料6-腈基-四氢咔唑-3-酮52.5kg(249.7mol,1.0eq)，葡萄糖89.9kg（499.5mol,2.0eq），搅拌均匀后加入1050kg酮还原酶溶液（总酶活为514500U,9.8U/g），4NNaOH调体系pH8.0～8.2，然后加入NADP+1.575kg(0.03g/g)，GDH1.575kg（0.03g/g），体系于30～40度保温，控制pH=8.0～8.2反应至HPLC检测反应结束。降温至20～30度后将体系直接抽滤得到产品(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇，烘干后47.6kg，液相纯度为98%，ee>99.9%，收率为90%。
实施例2：一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）缩合反应：控温25±5℃，向2000L反应器中加入氯仿930.4kg(8mL/g)，主原料4-腈基苯肼盐酸盐80kg(471.7mol,1.0equiv.)4-环己二酮单乙二醇缩酮77.4kg（495.3mol,1.05equiv.），二异丙基乙基胺73.5kg（495.3mol,1.05equiv.），搅拌5分钟后，然后加入无水硫酸镁169.8kg(1415mol,3.0equiv.)。在该温度下反应，HPLC检测至反应结束。把体系压入到压滤罐中；滤液浓缩，加入1,4-二氧六环至氯仿在总溶剂里含量小于5%wt，产品4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙含量20～25%wt；所得4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙的1,4-二氧六环溶液直接用于下一步反应。液相纯度为94%，收率为99%。
（2）Fischerindole-carbazole合成反应：控温25±5℃，向反应器中加入4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙126.7kg（467mol,1.0equiv.)的1,4-二氧六环溶液（20%wt），再向体系中加入无水氯化铝308kg（2311mol,5.0equiv.）。加毕，体系于升温至回流,保温反应至HPLC检测产品外标无明显变化，6小时后反应结束，然后降温至50度，浓缩至产品含量至20%wt，加入乙酸乙酯912kg(1g/8ml)和水1267kg(1g/10ml)；抽滤，滤液分层后，水相用乙酸乙酯912kg(1g/8ml)萃取；所得有机相合并后过硅胶层380kg（1g/3g）；使用乙酸乙酯556kg(1g/4ml)淋洗硅胶层；滤液合并后减压浓缩至产品检测含量50%wt，加入正庚烷861kg（1g/10ml）析晶；得到6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮固体65.3kg。液相纯度为98%，收率为55%。
（3）酸解反应：控温25±5℃，依次向反应器中加入丙酮828kg(15mL/g)、主原料6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮65.3kg(256.9mol,1.0equiv.)和三氟甲璜酸38.6kg(256.9mol,1.0equiv.)。加毕，体系于升温回流反应至HPLC检测反应结束，降温至30～35度，有机相浓缩至有机相检测产品含量30～35%wt，再降温至10～15度，析晶，抽滤得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮粗产品，所得粗产品在甲基叔丁基醚中241.7kg(1g/5ml)进行重结晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮45.9kg。液相纯度为98%，收率为85%。
（4）酶促还原反应：向反应器中加入异丙醇181.3kg(5mL/g),主原料6-腈基-四氢咔唑-3-酮45.9kg(218.3mol,1.0eq)，葡萄糖196.5kg（1091.5mol,5.0eq），搅拌均匀后加入918kg酮还原酶溶液（总酶活为449820U,9.8U/g），然后加入NADP+2.295kg(0.05g/g)，GDH2.295kg（0.05g/g），体系于30～40度保温，控制体系pH8.0～8.2反应至HPLC检测反应结束。降温至20～30度后将体系直接抽滤得到产品(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇，烘干后40.3kg，液相纯度为98%，ee>99.9%，收率为87%。
实施例3：一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）缩合反应：控温25±5℃，向2000L反应器中加入二氯甲烷1590kg(15mL/g)，主原料4-腈基苯肼盐酸盐80kg(471.7mol,1.0equiv.)4-环己二酮单乙二醇缩酮81.1kg（518.9mol,1.1equiv.），三乙胺52.5kg（518.9mol,1.1equiv.），搅拌5分钟后，然后加入无水硫酸钠283kg(2358mol,5.0equiv.)。在该温度下反应，HPLC检测至反应结束。把体系压入到压滤罐中；滤液浓缩，加入1,4-二氧六环至氯仿在总溶剂里含量小于5%wt，产品4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙含量20～25%wt；所得4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙的1,4-二氧六环溶液直接用于下一步反应。液相纯度为94%，收率为96%。
（2）Fischerindole-carbazole合成反应：控温25±5℃，向反应器中加入4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙122.9kg（452.8mol,1.0equiv.)的1,4-二氧六环溶液（22%wt），再向体系中加入无水四氯化钛171.8kg（905.8mol,2.0equiv.）。加毕，体系于升温至回流,保温反应至HPLC检测产品外标无明显变化，6小时后反应结束，然后降温至50度，浓缩至产品含量至20%wt，加入乙酸乙酯664kg(1g/6ml)和水614.5kg(1g/5ml)；抽滤，滤液分层后，水相用乙酸乙酯664kg(1g/6ml)萃取；所得有机相合并后过硅胶层163kg（1g/1.3g）；使用乙酸乙酯331.7kg(1g/3ml)淋洗硅胶层；滤液合并后减压浓缩至产品检测含量50%wt，加入正庚烷1003kg（1g/12ml）析晶；得到6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮固体66.8kg。液相纯度为98%，收率为58%。
（3）酸解反应：控温25±5℃，依次向反应器中加入丙酮1104kg(20mL/g)、主原料6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮66.8kg(262.6mol,1.0equiv.)和氯化氢乙醇溶液95.8kg(20%wt,525.5mol,2equiv.)。加毕，体系于升温回流反应至HPLC检测反应结束，降温至30～35度，有机相浓缩至有机相检测产品含量30～35%wt，再降温至10～15度，析晶，抽滤得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮粗产品，所得粗产品在甲叔醚中395.5kg(1g/8ml)进行重结晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮48.6kg。液相纯度为98%，收率为88%。
（4）酶促还原反应：向反应器中加入PEG-400161.9kg(3mL/g),主原料6-腈基-四氢咔唑-3-酮48.6kg(231.2mol,1.0eq)，葡萄糖124.8kg（693.6mol,3.0eq），搅拌均匀后加入1458kg酮还原酶溶液（总酶活为714420U,14.7U/g），4NNaOH调体系pH8.0～8.2，然后加入NADP+0.972kg(0.02g/g)，GDH0.972kg（0.02g/g），体系于30～40度保温，控制pH8.0～8.2反应至HPLC检测反应结束。降温至20～30度后将体系直接抽滤得到产品(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇，烘干后43.1kg，液相纯度为98%，ee>99.9%，收率为88%。
由此可见，本发明中公开的一种合成琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，采用较易合成的4-腈基苯肼盐酸盐和4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料，通过缩合、Fischerindole-carbazole合成、酸解、酶促还原制备得到琥珀酸夫罗曲坦关键中间体(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇。本发明工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，为规模化生产琥珀酸夫罗曲坦关键中间体提供了一种新的思路和方法。
Claims (9)
1.一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)缩合反应：控温20-30℃，向反应器中加入卤代烃溶剂、主原料4-腈基苯肼盐酸盐、4-环己二酮单乙二醇缩酮和有机碱，体系于该温度下搅拌5～10分钟后，然后加入脱水剂；在该温度下检测到反应结束，抽滤除去固体盐，滤液浓缩后，加入醚类溶剂，浓缩至卤代烃溶剂占卤代烃溶剂和醚类溶剂总和的含量小于5％wt；所得4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙醚类溶液直接用于下一步反应；
(2)Fischerindole-carbazole合成反应：控温20-30℃，向反应器中加入4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙醚类溶液，再向体系中加入路易斯酸，加毕，体系于升温至回流，保温反应至HPLC检测产品外标无明显变化，反应结束，然后降温至50～55度，浓缩，加入酯类溶剂和水；抽滤，滤液分层后，水相用酯类溶剂萃取；所得有机相合并后过硅胶层；使用酯类溶剂淋洗硅胶层；滤液合并后减压浓缩至检测产品含量18～23％wt后，加入烃类溶剂析晶，得到6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮；
(3)酸解反应：控温20-30℃，向反应器中加入酮类溶剂和6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮，然后加入酸，加毕，体系于升温至回流反应，至HPLC检测反应结束，降温至常温，有机相浓缩，再降温至10～15℃，析晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮粗产品，所得粗产品在醚类溶剂中进行重结晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮；
(4)酶促还原反应：向反应器中加入6-腈基-四氢咔唑-3-酮、助溶剂和葡萄糖，搅拌均匀后加入酮还原酶粗酶液，调节体系pH＝7～9，然后加入NADP+和GDH，体系在20～50度下，体系pH＝7～9反应至原料转化完全，将体系降至室温后直接过滤，得到产品(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇。
2.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(1)缩合反应中，卤代烃溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、氯仿或四氯化碳；有机碱为甲胺、二甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺中的至少一种；脱水剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁；醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚或正丁醚中的至少一种。
3.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(1)缩合反应中，4-腈基苯肼盐酸盐与卤代烃溶剂的用量比为1g/8～15mL；4-腈基苯肼盐酸盐与4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为1:1.0～1.2；4-腈基苯肼盐酸盐与有机碱的摩尔比为1:1.0～1.2；4-腈基苯肼盐酸盐与脱水剂的摩尔比为1:2.0～5.0；4-腈基苯肼盐酸盐与醚类溶剂的用量比为1g/2～10mL。
4.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1)缩合反应中醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚或正丁醚中的至少一种；所述步骤(2)Fischerindole-carbazole合成反应中，路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝或四氯化钛；萃取用的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯；析晶使用的烃类溶剂为石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷中的至少一种。
5.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(2)Fischerindole-carbazole合成反应中，4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与路易斯酸的摩尔比为1:2.0～5.0；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与酯类溶剂总用量的用量比为1g/12～20mL；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与水的用量比为1g/2.9～10mL；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与硅胶的用量比为1g/1.2～3g；4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙与烃类溶剂的用量比为1g/7～12mL。
6.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(3)酸解反应中，反应的酮类溶剂为丙酮或甲基乙基酮；酸为氯化氢、盐酸、氯化氢醇溶液、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸；重结晶使用的醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚或正丁醚中的至少一种。
7.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(3)酸解反应中，6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮与酮类溶剂用量比为1g/10～20mL；6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮与酸的摩尔比为1:1.0～2.5；6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮与醚类溶剂用量比为1g/3～8mL。
8.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(4)酶促还原反应中，助溶剂为PEG-400、异丙醇、甲醇或乙酸正丁酯；酮还原酶粗酶液的浓度为10～30％wt水溶液；酶活为5～20U/g。
9.根据权利要求1所述一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(4)酶促还原反应中，6-腈基-四氢咔唑-3-酮与助溶剂的用量为1g/2mL～5mL；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与NADP+的用量比为1g/0.02g～0.05g；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与GDH的用量比为1g/0.02g～0.05g；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与酮还原酶的用量比为1g/9.8U～14.7U；6-腈基-四氢咔唑-3-酮与葡萄糖的摩尔比为1:2.0～5.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310352737.5A CN103421855B (zh) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | 一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310352737.5A CN103421855B (zh) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | 一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103421855A CN103421855A (zh) | 2013-12-04 |
| CN103421855B true CN103421855B (zh) | 2016-04-13 |
Family
ID=49647246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310352737.5A Active CN103421855B (zh) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | 一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103421855B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616603A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| CN1305460A (zh) * | 1998-04-16 | 2001-07-25 | 弗纳里斯有限公司 | R－(+)－6－甲酰胺基－3－n－甲氨基－1,2,3,4－四氢咔唑的制备方法 |
-
2013
- 2013-08-13 CN CN201310352737.5A patent/CN103421855B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616603A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| CN1305460A (zh) * | 1998-04-16 | 2001-07-25 | 弗纳里斯有限公司 | R－(+)－6－甲酰胺基－3－n－甲氨基－1,2,3,4－四氢咔唑的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 醛酮还原酶及其在不对称合成手性醇中的应用;李凌凌等;《化学与生物工程》;20091231;第26卷(第11期);62-67 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103421855A (zh) | 2013-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103319311B (zh) | 克里唑蒂尼中间体(1s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法 | |
| CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN103420908B (zh) | 孟鲁斯特手性中间体的制备方法 | |
| CN104447451B (zh) | 一种奥司他韦中间体的新制备方法 | |
| CN104829511A (zh) | 一种依折麦布的合成工艺 | |
| CN101642717B (zh) | L-色氨酸作为Knoevenagel反应催化剂的应用 | |
| CN103421855B (zh) | 一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法 | |
| CN103012268B (zh) | 一种伊伐布雷定制备方法 | |
| CN105218329A (zh) | 一种列净类似物中间体及其制备方法 | |
| CN103497138B (zh) | 一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法 | |
| CN103044277B (zh) | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN103910676B (zh) | 一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN105237406A (zh) | (r)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法 | |
| CN103787921B (zh) | 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法 | |
| CN100368375C (zh) | 3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法 | |
| CN101747211A (zh) | 一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其部分最终产物 | |
| CN102276547B (zh) | 一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法 | |
| CN100448836C (zh) | 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法 | |
| CN110590679A (zh) | 一种稀土氯化物催化合成5-取代巴比妥酸衍生物的方法 | |
| CN104710376A (zh) | 一种基于炔丙酰胺的亲电碘环化反应合成噁唑啉衍生物的方法 | |
| CN103130799B (zh) | 一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法 | |
| CN114437052B (zh) | 一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法 | |
| CN112778209B (zh) | 一种二酸的制备方法 | |
| CN103382153A (zh) | 一种降冰片烯加聚衍生物及其制备方法 | |
| CN114989072B (zh) | 一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |