CN112778209B - 一种二酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二酸的制备方法，属于药物化学领域。本发明所述的制备方法，其包括原料在酸作用下进行羧化反应，其中，反应使用连续流反应条件进行。本发明的方法原料廉价易得，工艺简便，成本低，产物纯度高收率高，工艺绿色环保，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种二酸的制备方法。
背景技术
如下式02所示的化合物是制备多种药物如奥美沙坦酯或化工原料等的重要中间体，其制备方法对其他药物化工品的制备具有重要意义。
现有技术中，有文献使用二氨基马来腈为起始物料与原丁酸三甲酯在乙腈、甲苯或二甲苯中回流反应7-8h制备2-丙基咪唑-4,5-二腈，然后将2-丙基咪唑-4,5-二腈加入盐酸中回流制备2-丙基咪唑-4,5-二羧酸，此方法存在溶剂难以回收套用、后处理繁琐的问题；还有文献使用草酸二乙酯为原料，与氯乙酸乙酯反应生成α-氯代草酰乙酸二乙酯，或者在乙醇钠存在下，使乙酸乙酯与草酸二乙酯反应，得到草酰乙酸二乙酯钠盐，再使草酰乙酸二乙酯钠盐与氯化亚砜反应得到α-氯代草酰乙酸二乙酯，再与丁脒或丁脒的盐反应得到2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯，此方法收率偏低，成本较高；现有技术中的方法存在或多或少的问题和不如人意的地方，因此，需要研究一种原料廉价易得，工艺简便，成本低，产物纯度高收率高，工艺绿色环保，有利于工业化的方法。
发明内容
本发明提供一种化合物02的制备方法。一种化合物02的制备方法包括：化合物00与原丁酸三甲酯在一定温度条件进行环合反应，生成化合物01，然后在酸作用下，进行羧化反应，制备得到化合物02
其中，反应使用连续流反应条件进行。
上述方法中，环合反应中，可以加入溶剂，溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙腈中的至少一种。
上述方法中，环合反应中可以不加入溶剂，优选不加入溶剂，这种方式成本更低，不涉及溶剂回收、处理等，有利于产业化。
上述方法中，环合反应可以在40℃-100℃进行。在一些实施方式中，环合反应在60℃-100℃进行。
反应物料的连续反应流速对产物的生成有重要作用，过慢，反应耗时过长，过快，不能充分反应。上述方法中，环合反应中，反应物料的连续反应流速可为1-50ml/min。在一些实施方式中，环合反应中，反应物料的连续反应流速可为1-10ml/min。在一些实施方式中，环合反应中，反应物料的连续反应流速可为3-10ml/min。在一些实施方式中，环合反应中，反应物料的连续反应流速可为3-8ml/min。在一些实施方式中，环合反应中，反应物料的连续反应流速可为3-15ml/min。在一些实施方式中，环合反应中，反应物料的连续反应流速可为3-25ml/min。在一些实施方式中，环合反应中，反应物料的连续反应流速可为3ml/min，5ml/min，8ml/min，10ml/min，15ml/min，20ml/min，25ml/min，30ml/min或35ml/min。
上述方法中，环合反应中，反应完毕后，可进行后处理，以得到化合物01，所述后处理包括：将反应体系除去溶剂，任选地加入甲苯分水，加入环己烷，析出固体后过滤，所得固体干燥，得到化合物01。
上述方法中，环合反应中，反应完毕后，也可以不进行后处理而直接用于下一步反应中，优选不经过处理直接用于下一步反应。
在一些实施方式中，化合物00与原丁酸三甲酯在60℃-100℃条件进行环合反应，生成化合物01，反应使用连续流反应条件进行，其中，不加入溶剂。
上述方法中，羧化反应中，可以加入溶剂，溶剂为甲苯、正丁醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的至少一种。上述方法中，羧化反应中，也可以不加入溶剂，优选不加入溶剂，这种方式成本更低，不涉及溶剂回收、处理等，有利于产业化。
上述方法中，羧化反应中，酸可以为盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸中的至少一种。在一些实施方式中，酸为盐酸。
上述方法中，羧化反应中，酸浓度可以为6-12mol/L。在一些实施方式中，酸的浓度为8-12mol/L。在一些实施方式中，酸为盐酸，浓度为8-12mol/L，有利于操作和反应进行。
上述方法中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速可以为3-40ml/min。反应物料的连续反应流速过慢，反应耗时过长，过快，不能充分反应。在一些实施方式中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速可以为3-20ml/min。在一些实施方式中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速可以为3-10ml/min。在一些实施方式中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速可以为5-20ml/min。在一些实施方式中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速可以为5-10ml/min。在一些实施方式中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速可以为5-8ml/min。在一些实施方式中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速为3ml/min，5ml/min，8ml/min，或10ml/min。
上述方法中，羧化反应中，反应温度控制为40℃-110℃。在一些实施方式中，羧化反应中，反应温度控制为70℃-100℃。
上述方法中，羧化反应中，反应完毕后，可进行后处理，以得到化合物02，所述后处理包括：在反应液中加入水，任选过滤，使用碱调节pH至9-11，任选过滤，然后用酸调节pH至1-3，在-5℃-25℃搅拌0.1-4小时，过滤，所得固体干燥，得到化合物02。
在一些实施方式中，羧化反应中，反应完毕后，所述后处理包括：在反应液中加入水，在-5℃-25℃搅拌0.1-4小时，过滤，所得固体干燥，得到化合物02。
在一些实施方式中，化合物01与盐酸在连续流反应条件下反应，制备得到化合物02，其中，不加入溶剂。
本发明中，所述连续流反应条件可以通过各种泵或其它可行的方式，使反应物料在如微通道反应器等仪器或容器等条件中实施。
本发明中，不加入溶剂指不加入反应物料外的溶剂。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A合物和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
附图说明
图1示本发明的连续流反应流程示意图，以盐酸为羧化反应的酸。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mol表示摩尔，h表示小时，min表示分钟，g表示克，ml表示毫升，CDCl3表示氘代氯仿。
本发明中，平流泵316L指按照国标GB/T20878-2007，为316L(022Cr17Ni12Mo2)，平流泵HC表示按照国标GB/T20878-2007，为C-276(00Cr16Mo16W4)。
实施例1
将10.00g二氨基马来腈和30.00mL乙腈加入250mL单口瓶中，搅拌下加入17.5g原丁酸三甲酯，回流5小时，控温85℃继续反应10小时后将反应液在40℃真空蒸馏除去乙腈；加入30mL甲苯，回流分水16小时(外温145℃)，取样检测，纯度91.72％，然后降温到60℃，加入20mL环己烷，并降温到30℃搅拌1小时，过滤，湿品在50℃烘干至恒重，得到化合物01：12.4g，收率：83.68％。
12.00g化合物01与100mL 6mol/L的盐酸加入250mL单口瓶中，加热到回流(95℃)，反应5-6小时；然后降温到室温，加入100mL水，析出固体，过滤，滤液中加100mL水，用10％氢氧化钠溶液调pH＝9-10，过滤，滤液用盐酸调pH＝1-2，并在20℃搅拌1小时，过滤，所得湿品在55℃烘干至恒重，得到化合物02：13.96g，纯度98.76％，收率：94.04％，检测：
熔点：262-264°С；
MS(EI)m/z：[M]-＝197；
1НNMR(CDCl3)，δppm:0.91(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)，1.75(m，2H，CH2),2.84(t，2H，CH2-imidazole，J＝7.6Hz)，10.12(s，1H，NH)；
13C NMR(CDCl3)δ:169.56，160.1，136.73，35.56，25.67，14.16。
实施例2
在1000ml反应容器中，加入化合物01(73.88g，461mmol)，加入369ml的8mol/L盐酸，升温100℃反应4小时，然后加入148ml水，0℃下搅拌析晶1h，过滤，固体于55℃真空烘干得到产品化合物02：84.048g，纯度98.2％，收率91.69％。
实施例3
于500ml反应容器A、B中依次加入二氨基马来腈(100g，925mmol，1.00eq)，原丁酸三甲酯(137.09g，925mmol，1.00eq)，通过平流泵导入微通道反应器中，控制流速3ml/min，微管路控温80℃反应，停留时间3.3min，可不经处理直接用于下一步，检测，纯度98.8％。
实施例4
于500ml反应容器A、B中依次加入二氨基马来腈(100g，925mmol，1.00eq)，原丁酸三甲酯(137.09g，925mmol，1.00eq)，分别通过平流泵(316L)导入微通道反应器中，控制流速8ml/min，微管路控温80℃反应，停留时间1.25min，可不经处理直接用于下一步，检测，纯度99.1％。
实施例5
于500ml反应容器中加入化合物01(73.88g，461mmol)，另一反应容器加入369ml的10mol/L盐酸，分别通过平流泵(316L)，平流泵(HC)导入微通道反应器中，控制流速5ml/min，微管路控温100℃反应，停留时间2min，流出管路流入接收装置，然后加入148ml水，0℃下搅拌析晶1h，过滤，固体于55℃真空烘干得灰色产品化合物02：88.46g，收率96.5％，纯度99.23％。
实施例6
于500ml反应容器中加入化合物01(73.88g，461mmol)，另一反应容器加入369ml的8mol/l盐酸，分别通过平流泵(316L)，平流泵(HC)导入微通道反应器中，控制流速5ml/min，微管路控温100℃反应，停留时间2min，流出管路流入接收装置，然后加入148ml水，0℃下搅拌析晶1h，过滤，固体于55℃真空烘干得灰色产品化合物02：87.17g，收率95.1％，纯度98.53％。
实施例7
于500ml反应容器中加入化合物01(73.88g，461mmol)，另一反应容器加入369ml的10mol/L盐酸，分别通过平流泵(316L)，平流泵(HC)导入微通道反应器中，控制流速8ml/min，微管路控温100℃反应，停留时间1.25min，流出管路流入接收装置，然后加入148ml水，0℃下搅拌析晶1h，过滤，固体于55℃真空烘干得灰色产品化合物02：87.82g，收率95.8％，纯度99.11％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (5)
1.一种制备化合物02的方法，包括：化合物01在酸作用下，进行羧化反应，制备得到化合物02
其特征在于，所述反应使用连续流反应条件进行；
所述的方法还包括：化合物00与原丁酸三甲酯进行环合反应，生成化合物01
其特征在于，所述反应使用连续流反应条件进行；
其中，羧化反应中，酸为盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸中的至少一种；
其中，所述羧化反应和环合反应中，不加入溶剂；所述羧化反应和环合反应的反应温度为40℃-100℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，羧化反应中，酸浓度为6-12mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，羧化反应中，反应物料的连续反应流速3-40ml/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，环合反应中，反应物料的连续反应流速1-50ml/min。
5.根据权利要求1所述的方法，羧化反应完毕后，进行后处理，所述后处理包括：在反应液中加入水，在-5℃-25℃搅拌0.1-4小时，过滤，所得固体干燥，得到化合物02。
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| CN201911065000.9A Active CN112778209B (zh) | 2019-11-04 | 2019-11-04 | 一种二酸的制备方法 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1065063A (zh) * | 1991-02-21 | 1992-10-07 | 三共株式会社 | 1-联苯甲基咪唑衍生物它们的制备及其治疗应用 |
| WO2011021224A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-[2-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazole-5-carboxylate |
-
2019
- 2019-11-04 CN CN201911065000.9A patent/CN112778209B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1065063A (zh) * | 1991-02-21 | 1992-10-07 | 三共株式会社 | 1-联苯甲基咪唑衍生物它们的制备及其治疗应用 |
| WO2011021224A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-[2-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazole-5-carboxylate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Stephen J. Johnson，等.1-Alkylation of 4,5-Dicyanoimidazole by Ortho Esters.《Synthesis》.1991,75-78. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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