CN101747211A - 一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其部分最终产物 - Google Patents
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Abstract
Description
(一)技术领域:
(二)背景技术:
β-氨基醇结构是药物中重要的药效团,具有多种药理活性。手性β-氨基醇衍生物广泛应用于有机合成和药物分子合成中,如从麻黄属植物中提取的具有手性β-氨基醇结构的麻黄素具有提神的功效,同时麻黄碱也可以作为手性辅助试剂应用在不对称合成中;作为抗生素的氯霉素同样也具有手性β-氨基醇结构,其广泛应用于细菌感染的眼部疾病;另外手性氨基醇衍生物也作为一种良好的手性配体和手性辅助试剂广泛应用于不对称合成反应中,取得了良好的不对称选择性(Chem.Rev.1996,96,835)。除此之外,最近研究发现具有手性β-氨基醇结构的化合物应用于杂环化合物的合成,这类化合物有助于阻止胆固醇的吸收并在抗尼曼-匹克病C1中有良好的生物活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,546);例如(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇,通过组合化学的研究,将该类手性β-氨基醇及其合成方法应用到新药物的设计和合成中,针对某一药物靶标进行研究或再开发,就可能筛选出更好疗效和更好作用于人体的新药,其特有的手性β-氨基醇结构,由于具有不同基团,在某种程度上可能用于治疗多种疾病。最近报道的许多具有该结构的化合物在抗炎,镇痛,抗癌,抗高血压,解痉挛等方面都有着很好的作用。故从长远意义上讲,一种手性β-氨基醇衍生物的合成研究对于寻找高效低毒的新药研究有重要的现实意义。
现阶段,由芳香胺对环氧化合物开环是制备β-氨基醇的方法之一。以为原料和芳香胺反应得到此类化合物,常用催化剂有ZnCl2(Tetrahedron Lett.2003,44,6025-6027),硝酸钇(TetrahedronLetters 49(2008)3672-3676),中孔硅酸铝(Tetrahedron Lett.2007,48,6249-6251)等,但是这类反应一般需要高温或者较长的反应时间,而且位置选择性很低;最近有文献报道,胺在四氟硼酸铜的催化作用下对环氧化合物开环可以得到β-氨基醇,但是这种方法只能得到消旋体,而且四氟硼酸铜在空气中极易吸潮,操作很不方便(Tetrahedron Lett.2005,46,2675);另有文献报道用芳香胺在三氟甲磺酸钪以及手性配体的催化下对内消旋的环氧化合物开环,可以得到60-96%的ee值和较好的产率,但是催化剂三氟甲磺酸钪以及手性配体不易得到,而且底物仅限于对称的环氧化合物,在很大程度上限制了产品的结构(Org.Lett.2005,7,4593)。
另外,通常用酶拆分或者化学法拆分外消旋得到手性β-氨基醇,酶拆分法和化学拆分法。其中酶拆分法(Tetrahedron:Asymmetry2004,15,1335),因酶需要量较大,回收利用率较低,限制这种方法只停留在实验室制备水平上。同时产品中残留的痕量生物酶难以除去,使之作为药物中间体的应用受到限制。化学拆分最早的文献报道(Bull SocChim,1932,51,1277)利用酒石酸为拆分剂进行多次拆分,所得氨基环己醇化学纯度可达到99%以上,缺点就是拆分收率极低,只有不到10%;另外有时化学分法往往反应步骤长,有时还使用价格昂贵的手性拆分剂。
以上已经报道的合成方法因为反应条件很难控制,从而得到的产品易消旋或者对映体的纯度(ee)值不高,或者因为原料不易得到等原因,不适合规模化生产。因此,为解决现有技术中存在的难题,急待找到一条进行规模化生产的切实可行的合成路线。
(三)发明内容:
本发明的目的在于提供一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其制备物,所述方法能够克服现有技术中的不足,是一种操作简单,工艺条件稳定,适用于规模化生产的新的制备工艺;同时,应用该方法可以得到具有广泛医用或化学合成用的产物。
本发明的技术方案:一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法,选用已经在市场上商业化的原料或者易制备的α-卤代酮的原料为初始原料,其中X为Br或Cl,经过条件温和的化学反应过程得到最终产物或者其中R1=H,2-Cl,3-Cl,4-Cl,2,4-Cl,4-Br,4-F,4-CF3,4-NO2;R2=H,2-OMe,3-OMe,4-OMe,4-F,4-Cl,4-Br,3-Br,3-F,3-Cl,2-Br,2-Cl,2F,4-Me,3-Me,2-Me,手性中心为S或者R构型,具体制备步骤如下:
(1)在醚类溶剂和还原剂、催化剂存在下,原料生成其中R1=H,2-Cl,3-Cl,4-Cl,2,4-Cl,4-Br,4-F,4-CF3,4-NO2,手性中心为S或者R构型;醚类溶剂用量为每克主原料8~25mL;原料与还原剂的摩尔比用量为1∶0.7~2.2;原料与催化剂摩尔比用量为1∶0.02~0.1:还原反应温度为0±5℃;
(2)在醚类溶剂和碱溶液存在下,被环氧化,生成其中R1=H,2-Cl,3-Cl,4-Cl,2,4-Cl,4-Br,4-F,4-CF3,4-NO2,手性中心为S或者R构型;环氧化反应温度为25±5℃;与碱溶液的摩尔比用量为1∶1~2,允许误差<5%;醚类溶剂用量为每克5~22mL。
与在无溶剂存在时,在二水合氯化亚锡(SnCl2·2H2O)的催化作用下,开环反应得到手性β-氨基醇其中R1=H,2-Cl,3-Cl,4-Cl,2,4-Cl,4-Br,4-F,4-CF3,4-NO2;R2=H,2-OMe,4-F,4-Cl,4-Br,3-Br,3-F,3-Cl,2-Br,2-Cl,2F,4-Me,3-Me,2-Me,手性中心为S或者R构型;与的摩尔比用量为1∶0.9~1.2,与催化剂二水合氯化亚锡摩尔比用量为1∶0.08~0.2,开环温度0±5℃。
上述一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法,其中步骤(1)中醚类溶剂用量为每克主原料10~22mL;原料与还原剂的摩尔比用量为1∶0.9~1.5;原料与催化剂摩尔比用量为1∶0.05~0.07:还原反应温度为0±3℃;步骤(2)中环氧化反应温度为25±3℃;与碱溶液的摩尔用量为1∶1.2~1.8,允许误差<5%;醚类溶剂用量为每克10~15mL;步骤(3)中与的摩尔用量为1∶1.0~1.15,与催化剂摩尔比用量为1∶0.09~0.15;开环温度0±3℃;
上述一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法,其中步骤(1)中醚类溶剂用量为每克主原料12~15mL;原料与还原剂的摩尔比用量为1∶0.9~1.5;原料与催化剂摩尔比用量为1∶0.05~0.07;还原反应温度为0±1℃;步骤(2)环氧化反应温度为25±1℃;与碱溶液的摩尔用量为1∶1.4~1.6,允许误差<5%;醚类溶剂用量为每克10~15mL;步骤(3)中与的摩尔用量为1∶1.05~1.1,与催化剂摩尔比用量为1∶0.1~0.12,开环温度0±1℃。
上述步骤(1)中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚;还原剂包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷;催化剂包括S-甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷;步骤(2)中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚;碱溶液包括氢氧化钠溶液,氢氧化钾溶液,碳酸氢钠溶液,碳酸氢钾溶液,碳酸钠溶液和碳酸钾溶液;步骤(3)中无溶剂,催化剂为二水合氯化亚锡。
上述步骤(1)中醚类溶剂是四氢呋喃;还原剂是硼烷二甲硫醚;催化剂是R-甲基噁唑硼烷;步骤(2)中醚类溶剂是四氢呋喃;碱溶液是氢氧化钠;步骤(3)中,催化剂为二水合氯化亚锡。
上述步骤(1)中R1为溴,X为溴,即为2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇,手性中心为S或者R构型,HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.471(-C6H4,d),δ7.162(-C6H4,d),δ4.906(-CH,m),δ3.75(-CH2,d),δ3.64(-CH2,d),2.677(-OH,d)。
上述步骤(2)中R1为溴,即2-(4-溴苯基)-环氧丙烷,手性中心为S或者R构型,HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.4621(-C6H4,d),δ7.151(-C6H4,d),δ3.826(-CH,m),δ3.145(-CH2,m),δ2.748(-CH2,m)。
上述步骤(3)中R1为溴,R2为H,即2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇,手性中心为R或者S构型,HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.451(-C6H4,2H,d),δ7.235(-C6H4,2H,d),δ7.101(-C6H5,2H,t),δ6.695(-C6H5,1H,t),δ6.522(-C6H5,2H,d),δ4.427(-CH,1H,t),δ3.897(-CH2,1H,d),δ3.685(-CH2,1H,t)。
上述一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法的中间产物,其中步骤(1)中构型与催化剂甲基噁唑硼烷有关,步骤(2)中间产物构型与步骤(1)有关,上述步骤(3)最终产物的构型和步骤(2)中间产物的构型相反,即如果以R手性中心的中间体产物为原料,反应后会得到S手性中心的最终产物,如果以S手性中心的中间产物为原料,反应后会得到R手性中心的最终产物;手性对映体纯度是用手性高效液相色谱进行测定的。
本发明的优越性:
1、本发明采用的原料均便宜易得,所用原料均为商业化的原料或者易制备的原料,可以满足规模化生产的需要;
2、本发明采用的是带手性源的合成方法,可以得到光学纯度>98%的手性醇,光学纯度在后续反应中一直保留,未发现有消旋现象,目前已得到光学纯度97.6~99.5%目标产物;
3、本发明在关键步骤开环反应中(上述技术方案的第三步反应)采用Lewis催化的无溶剂反应,符合当今绿色化学的要求,所用的Lewis便宜易得,反应后处理操作简单;
4、本发明合成方法简单、所采用的化学反应条件温和,整个工艺过程中的反应,均无高温反应,反应后可以直接得到高化学纯度、高对映体纯度(ee)的产品,选择性好,产品容易分离,收率高,适合合成带有不同基团结构的β-氨基醇,且该工艺技术上已成熟,具备规模化生产的能力,具有良好的市场效益;
(四)附图说明:
图1:合成(手性中心为S或者R)的化学反应过程
(五)具体实施方式:
实施例1:
向2L反应瓶加入1.2L四氢呋喃(10mL/g)、32.8g硼烷二甲硫醚(1eq.),向体系加入5.9g R-甲基噁唑硼烷(0.05eq.),加料完毕,冰浴降温至0℃搅拌30min;开始滴加120g 2-溴-4-溴苯乙酮(1eq),滴速1滴/3s,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入240mL甲醇(2mL/g)终止反应,放热明显,再滴加240mL盐酸(18%),缩干体系,240mL二氯甲烷(2mL/g)萃取,有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗3次(360mL*3),饱和食盐水洗3次(360mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品112.7g,收率93%,气相色谱纯度(GC):97.8%,对映体的纯度(ee)(使用手性高效液相色谱HPLC测定):98.9%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.471(-C6H4,d),δ7.162(-C6H4,d),δ4.906(-CH,m),δ3.751(-CH2,d),δ3.641(-CH2,d),2.677(-OH,d)。
向2L反应瓶加入1.1L四氢呋喃(10mL/g)、310mL氢氧化钠溶液(2N,表示摩尔浓度为2mol/L)和110g(R)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇(1eq),25℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(330mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(330mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品75g,收率96%,气相色谱纯度(GC):97%,对映体的纯度(ee)(使用手性高效液相色谱HPLC测定):98.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.462(-C6H4,d),δ7.151(-C6H4,d),δ3.826(-CH,m),δ3.145(-CH2,m),δ2.748(-CH2,m)。
向2L反应瓶中加入50g(R)-2-(4-溴苯基)-环氧丙烷(1eq)和23.4g苯胺(1eq),冰浴降温至0℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入5.65g二水合氯化亚锡(0.1eq),温度有较明显的升温,搅拌至温度不再变化,体系变为粘稠状液体。继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入500mL二氯甲烷(10mL/g)和500mL水(10mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相。在有机相中加入100mL甲基叔丁基醚(2mL/g),逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤的白色固体(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇甲基磺酸盐,将其转移到另外1L反应瓶中,用500mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钾溶液(2N)搅拌2小时,水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(300mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到48g产品,收率65%,液相色谱纯度(HPLC):97.6%,对映体的纯度(ee)(使用手性高效液相色谱HPLC测定):99.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.451(-C6H4,2H,d),δ7.235(-C6H4,2H,d),δ7.101(-C6H5,2H,t),δ6.695(-C6H5,1H,t),δ6.522(-C6H5,2H,d),δ4.427(-CH,1H,t),δ3.897(-CH2,1H,d),δ3.685(-CH2,1H,t)。
实施例2:
向2L反应瓶加入1.5L 4-四氢呋喃(15mL/g)、58g硼烷二甲硫醚(1.5eq.),向体系加入11.4g R-甲基噁唑硼烷(0.08eq.),加料完毕,冰浴降温至-3℃搅拌40min;开始滴加80g 2-氯-苯乙酮(1eq),滴速1滴/2s,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入160mL甲醇(2mL/g)终止反应,放热明显,再滴加160mL稀硫酸(18%),缩干体系,160mL二氯甲烷(2mL/g)萃取,有机相用碳酸氢钾饱和溶液洗3次(150mL*3),饱和食盐水洗3次(150mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到产品75g,收率98.7%,气相色谱纯度(GC):98.4%,对映体的纯度(ee):97.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.333-7.399(-C6H5,m),δ4.903(-CH,d),δ3.707(-CH2,dd),2.681(-OH,d)。
向2L反应瓶加入600mL4-四氢呋喃(8mL/g)、431mL氢氧化钾溶液(2N,表示摩尔浓度为2mol/L)和75g(R)-2-氯-1-苯基乙醇(1eq),29℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗(100mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(150mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到产品57g,收率98%,气相色谱纯度(GC):98%,对映体的纯度(ee):97.3%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.251-7.391(-C6H5,m),δ3.862(-CH2,t),δ3.144(-CH2,m),δ2.799(-CH2,m)。
(3)制备(S)-2-苯基-2-(苯氨基)乙醇
向2L反应瓶中加入50g(R)-2-苯基-环氧丙烷(1eq)和34.8g苯胺(0.9eq),冰盐浴降温至-5℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入4.7g二水合氯化亚锡(0.05eq),温度有较明显的升温,搅拌下继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入600mL二氯甲烷(12mL/g)和500mL水(10mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相,得粗产品。将粗产品溶解在100mL甲基叔丁基醚,逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤得到的甲基磺酸盐固体,将其转移到1L反应瓶中,用500mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钾溶液(2N,表示摩尔浓度为2mol/L)搅拌2小时,水相用二氯甲烷洗(300mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(300mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到53g产品,收率60%,液相色谱纯度(HPLC):98.9%,对映体的纯度(ee):99.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.246-7.379(-C6H5,5H,m),δ7.098(-C6H5,t),δ6.678(-C6H5,t),δ6.567(-C6H5,d),δ4.502(-CH,t),δ3.921(-CH2,d),δ3.767(-CH2,t)。
实施例3:
向2L反应瓶加入1.2L四氢呋喃(12mL/g)、27.9g硼烷二甲硫醚(0.9eq.),向体系加入5.9g R-甲基噁唑硼烷(0.05eq.),加料完毕,冰浴降温至-5℃搅拌45min;开始滴加100g 2-溴-4-氯苯乙酮(1eq),滴速1滴/2s,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入200mL乙醇(2mL/g)终止反应,放热明显,再滴加200mL盐酸(18%),缩干体系,250mL二氯甲烷(2.5mL/g)萃取,有机相用碳酸钠饱和溶液洗3次(200mL*3),饱和食盐水洗3次(200mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品96.8g,收率96%,气相色谱纯度(GC):97.8%,对映体的纯度(ee):98.9%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.465(-C6H4,d),δ7.188(-C6H4,d),δ4.915(-CH,m),δ3.752(-CH2,d),δ3.638(-CH2,d),2.68(-OH,d)。
向2L反应瓶加入450mL四氢呋喃(5mL/g)、268mL氢氧化钠溶液(2N,表示摩尔浓度为2mol/L)和90g(R)-2-溴-1-(4-氯苯基)乙醇(1eq),20℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(270mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(270mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品57g,收率97%,气相色谱纯度(GC):98.5%,对映体的纯度(ee):98.3%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.471(-C6H4,d),δ7.162(-C6H4,d),δ3.82(-CH,m),δ3.154(-CH2,m),δ2.753(-CH2,m)。
向2L反应瓶中加入50g(R)-2-(4-氯苯基)-环氧丙烷(1eq)和61.2g4-溴苯胺(1.1eq),冰浴降温至3℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入4.52g二水合氯化亚锡(0.08eq),温度有较明显的升温,搅拌下继续反应直到高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入500mL二氯甲烷(10mL/g)和500mL水(10mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相,得粗产品。将粗产品溶解在100mL甲基叔丁基醚,逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤得到甲基磺酸盐固体,将其转移到1L反应瓶中,用500mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钾溶液(2N,表示摩尔浓度为2mol/L)搅拌3小时,水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(300mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到50g产品,收率62%,液相色谱纯度(HPLC):99%,对映体的纯度(ee):97.2%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),(300MHz,CDCl3),δ7.318(-C6H4,s),δ7.111(-C6H4,t),δ6.524(-C6H4,d),δ4.457-4.524(-CH,m),δ3.934(-CH2,d),δ3.729(-CH2,t),δ1.687(-OH,t)。
实施例4:
向2L反应瓶加入869.6mL甲基叔丁基醚(8mL/g)、13.9g乙硼烷(1eq.),向体系加入8.3g S-甲基噁唑硼烷(0.06eq.),加料完毕,冰浴降温至1℃搅拌50min;开始滴加108.7g 2-溴-4-氟苯乙酮(1eq),滴速1滴/3s,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入261mL乙醇(3mL/g)终止反应,放热明显,再滴加240mL盐酸(18%),缩干体系,261mL二氯甲烷(3mL/g)萃取,有机相用碳酸氢钾饱和溶液洗3次(174mL*3),饱和食盐水洗3次(174mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品98.6g,收率90%,气相色谱纯度(GC):91.9%,对映体的纯度(ee):98.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.357(-C6H4,d),δ7.062(-C6H4,d),δ4.906(-CH,m),δ3.751(-CH2,d),δ3.641(-CH2,d),2.677(-OH,d)。
向1L反应瓶加入985mL甲基叔丁基醚(15mL/g)、119.9mL碳酸钠溶液(3N)和65.7g(S)-2-溴-1-(4-氟苯基)乙醇(1eq),30℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(310mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(310mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品38.5g,收率93%,气相色谱纯度(GC):97.7%,对映体的纯度(ee):98.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.452(-C6H4,d),δ7.141(-C6H4,d),δ3.826(-CH,m),δ3.145(-CH2,m),δ2.748(-CH2,m)。
向2L反应瓶中加入41.4g(S)-2-(4-氟苯基)-环氧丙烷(1eq)和44.3g 2-甲氧基苯胺(1.2eq),冰浴降温至-1℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入11.5g二水合氯化亚锡(0.2eq),温度有较明显的升温,搅拌至温度不再变化,体系变为粘稠状液体。继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入414mL二氯甲烷(10mL/g)和414mL水(10mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相。在有机相中加入124mL甲基叔丁基醚(3mL/g),逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤得到甲基磺酸盐将其转移到另外1L反应瓶中,用200mL二氯甲烷溶解,加入50mL KOH溶液(2N)搅拌4小时,水相用甲基叔丁基醚洗3次(100mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(100mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到49.4g产品,收率63%,液相色谱纯度(HPLC):98%,对映体的纯度(ee):99.4%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.351(-C6H4,d),δ7.231(-C6H4,d),δ7.101(-C6H4,t),δ6.719(-C6H4,t),δ6.422(-C6H4,m),δ6.402(-C6H4,d),δ4.398(-CH,t),δ3.897(-CH2,d),δ3.685(-CH2,t)。
实施例5:
向2L反应瓶加入1.1L二苯醚(25mL/g)、3.2g乙硼烷(0.7eq.),向体系加入3.2g S-甲基噁唑硼烷(0.07eq.),加料完毕,冰浴降温至0℃搅拌30min;开始滴加44.5g 2-溴-4-三氟甲基苯乙酮(1eq),滴速1滴/3s,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入133.5mL丙醇(3mL/g)终止反应,放热明显,再滴加100mL盐酸(18%),缩干体系,178mL二氯甲烷(4mL/g)萃取,有机相用碳酸氢钾饱和溶液洗3次(100mL*3),饱和食盐水洗3次(100mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品40.3g,收率90%,气相色谱纯度(GC):98.1%,对映体的纯度(ee):98.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.565(-C6H4,d),δ7.288(-C6H4,d),δ4.925(-CH,m),δ3.762(-CH2,d),δ3.638(-CH2,d),2.68(-OH,d)。
向2L反应瓶加入1L二苯醚(11mL/g)、267mL碳酸钾溶液(2.5N)和90g(S)-2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇(1eq),28℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(260mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(260mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品57g,收率97%,气相色谱纯度(GC):98.5%,对映体的纯度(ee):98.3%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.471(-C6H4,d),δ7.162(-C6H4,d),δ3.82(-CH,m),δ3.154(-CH2,m),δ2.753(-CH2,m)。
向2L反应瓶中加入56.4g(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-环氧丙烷(1eq)和34.9g 4-氟苯胺(1.05eq),降温至2℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入8.12g二水合氯化亚锡(0.12eq),温度有较明显的升温,搅拌下继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入451mL二氯甲烷(8mL/g)和451mL水(8mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相,得粗产品。将粗产品溶解在100mL甲基叔丁基醚,逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤得到甲基磺酸盐固体,将其转移到1L反应瓶中,用500mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钾溶液(2N,表示摩尔浓度为2mol/L)搅拌3小时,水相用二氯甲烷萃取上3次(300mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(300mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到53.8g产品,收率60%,液相色谱纯度(HPLC):98.5%,对映体的纯度(ee):97.6%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.318(-C6H4,s),δ7.118(-C6H4,t),δ6.5624(-C6H4,d),δ6.514(-C6H4,d),δ4.457-4.524(-CH,m),δ3.934(-CH2,d),δ3.729(-CH2,t),δ1.687(-OH,t)。
实施例6:
向2L反应瓶加入1.2L乙醚(22mL/g)、13.6g硼烷二甲硫醚(0.8eq.),向体系加入2.48g R-甲基噁唑硼烷(0.04eq.),加料完毕,冰浴降温至-2℃搅拌45min;开始滴加54.5g 2-溴-4-硝基苯乙酮(1eq),控制滴加速度,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入109mL异丙醇(2mL/g)终止反应,放热明显,再滴加120mL盐酸(18%),缩干体系,163.5mL二氯甲烷(3mL/g)萃取,有机相用碳酸钠饱和溶液洗3次(120mL*3),饱和食盐水洗3次(120mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品48.3g,收率88%,气相色谱纯度(GC):97.6%,对映体的纯度(ee):99.1%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.671(-C6H4,d),δ7.362(-C6H4,d),δ4.906(-CH,m),δ3.75(-CH2,d),δ3.64(-CH2,d),2.677(-OH,d)。
向2L反应瓶加入1.0L乙醚(20mL/g)、121mL碳酸氢钾溶液(2N)和50g(R)-2-溴-1-(4-硝基苯基)乙醇(1eq),20℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(200mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(200mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品30.2g,收率90%,气相色谱纯度(GC):98.1%,对映体的纯度(ee):98.7%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.671(-C6H4,d),δ7.362(-C6H4,d),δ3.826(-CH,m),δ3.145(-CH2,m),δ2.748(-CH2,m)。
(3)制备(S)-2-(4-硝基苯基)-2-(4-氟苯氨基)乙醇
向2L反应瓶中加入50g(R)-2-(4-硝基苯基)-环氧丙烷(1eq)和38.6g 4-氟苯胺(1.15eq),冰浴降温至-4℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入6.14g二水合氯化亚锡(0.09eq),温度有较明显的升温,搅拌至温度不再变化,体系变为粘稠状液体。继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入600mL二氯甲烷(12mL/g)和500mL水(10mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相。在有机相中加入100mL甲苯(2mL/g),逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤的白色固体磺酸盐,将其转移到另外1L反应瓶中,用400mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钠溶液(2N)搅拌3小时,水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(300mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到51.8g产品,收率62%,液相色谱纯度(HPLC):99.05%,对映体的纯度(ee):99.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.671(-C6H4,d),δ7.362(-C6H4,d),δ6.991(-C6H4,d),δ6.411(-C6H4,d),δ4.427(-CH,t),δ3.897(-CH2,d),δ3.685(-CH2,t)。
实施例7:
向2L反应瓶加入1.1L四氢呋喃(10mL/g)、20.7g乙硼烷(1.5eq.),向体系加入2.8g S-甲基噁唑硼烷(0.07eq.),加料完毕,冰浴降温至-2℃搅拌40min;开始滴加95.53g 2,3’-二氯苯乙酮(1eq),控制滴加速度,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入286mL乙醇(3mL/g)终止反应,放热明显,再滴加150mL盐酸(18%),缩干体系,286mL二氯甲烷(3mL/g)萃取,有机相用碳酸钾饱和溶液洗3次(120mL*3),饱和食盐水洗3次(120mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品48.3g,收率88%,气相色谱纯度(GC):97.6%,对映体的纯度(ee):99.1%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.461(-C6H4,d),δ7.152(-C6H4,d),δ4.906(-CH,m),δ3.751(-CH2,d),δ3.641(-CH2,d),2.677(-OH,d)。
向2L反应瓶加入630mL四氢呋喃(11mL/g)、150mL碳酸氢钠溶液(3N)和57.3g(S)-2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇(1eq),22℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(220mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(220mL*3),干燥后,有机相浓缩,得到产品42.2g,收率90%,气相色谱纯度(GC):98%,对映体的纯度(ee):98.6%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.571(-C6H4,d),δ7.262(-C6H4,d),δ7.162(-C6H4,m),δ7.062(-C6H4,d),δ3.826(-CH,m),δ3.145(-CH2,m),δ2.748(-CH2,m)。
向2L反应瓶中加入77.3g(S)-2-(3-氯苯基)-环氧丙烷(1eq)和55.6g 4-氟苯胺(1eq),冰浴降温至-1℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入12.4g二水合氯化亚锡(0.011eq),温度有较明显的升温,搅拌至温度不再变化,体系变为粘稠状液体。继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入773mL二氯甲烷(10mL/g)和773mL水(10mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相。在有机相中加入231mL甲基叔丁基醚(3mL/g),逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤的浅白色固体磺酸盐,将其转移到另外1L反应瓶中,用400mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钠溶液(2N)搅拌3小时,水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(300mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到79.7g产品,收率60%,液相色谱纯度(HPLC):99%,对映体的纯度(ee):99.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.011-7.311(-C6H4,1H,m),δ6.99(-C6H4,3H,d),δ6.815(-C6H4,2H,t),δ6.467(-C6H4,2H,d),δ4.387(-CH,1H,d),δ3.911(-CH2,1H,d),δ3.718(-CH2,1H,t),δ1.760(-OH,1H,s)。
实施例8:
(1)制备(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇
向1L反应瓶加入291mL4-四氢呋喃(13mL/g)、6.6g乙硼烷(1.2eq.),向体系加入5.9g R-甲基噁唑硼烷(0.05eq.),加料完毕,冰浴降温至0℃搅拌40min;开始滴加22.4g 2,2’,4’-三氯苯乙酮(1eq),滴速1滴/3s,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入44.8mL甲醇(2mL/g)终止反应,放热明显,再滴加44mL盐酸(18%),缩干体系,44.8mL二氯甲烷(2mL/g)萃取,有机相用碳酸氢钾饱和溶液洗3次(36mL*3),饱和食盐水洗3次(36mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品20.3g,收率90%,气相色谱纯度(GC):98.5%,对映体的纯度(ee):98.6%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.321(-C6H3,s),δ7.112(-C6H3,d)δ7.111(-C6H3,d),δ4.906(-CH,m),δ3.751(-CH2,d),δ3.641(-CH2,d),2.677(-OH,d)。
向1L反应瓶加入405.6mL 4-四氢呋喃(12mL/g)、50mL氢氧化钠溶液(2N)和33.8g(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(1eq),21℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(80mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(80mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品25.7g,收率91%,气相色谱纯度(GC):97.6%,对映体的纯度(ee):97.6%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.321(-C6H3,s),δ7.112(-C6H3,d)δ7.111(-C6H3,d),δ3.826(-CH,m),δ3.145(-CH2,m),δ2.748(-CH2,m)。
(3)制备(S)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(4-甲苯氨基)乙醇
向1L反应瓶中加入28.4g(R)-2-(2,4-二氯苯基)-环氧丙烷(1eq)和17.7g对甲基苯胺(1.1eq),冰浴降温至1℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入4.4g二水合氯化亚锡(0.13eq),温度有较明显的升温,搅拌至温度不再变化,体系变为粘稠状液体。继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入227.2mL二氯甲烷(8mL/g)和227.2mL水(8mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相。在有机相中加入227.2mL甲基叔丁基醚(2mL/g),逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤的甲基磺酸盐固体,将其转移到另外0.5L反应瓶中,用100mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钾溶液(2N)搅拌3小时,水相用二氯甲烷洗3次(100mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(100mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到27.1g产品,收率61%,液相色谱纯度(HPLC):98%,对映体的纯度(ee):99.1%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.751(-C6H3,s),δ7.431(-C6H3,d),δ7.031(-C6H3,d),δ6.891(-C6H4,d),δ6.491(-C6H4,d),δ4.427(-CH,t),δ3.897(-CH2,d),δ3.685(-CH2,t),δ2.685(-CH3,t)。
实施例9:
向2L反应瓶加入1.2L四氢呋喃(10mL/g)、32.8g硼烷二甲硫醚(1eq.),向体系加入5.9g S-甲基噁唑硼烷(0.05eq.),加料完毕,冰浴降温至0℃搅拌30min;开始滴加120g 2-溴-4-溴苯乙酮(1eq),滴速1滴/3s,滴加完毕,GC跟踪至反应结束,加入240mL甲醇(2mL/g)终止反应,放热明显,再滴加240mL盐酸(18%),缩干体系,240mL二氯甲烷(2mL/g)萃取,有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗3次(360mL*3),饱和食盐水洗3次(360mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品112.7g,收率93%,气相色谱纯度(GC):97.8%,对映体的纯度(ee)(使用手性高效液相色谱HPLC测定):98.9%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.471(-C6H4,d),δ7.162(-C6H4,d),δ4.906(-CH,m),δ3.751(-CH2,d),δ3.641(-CH2,d),2.677(-OH,d)。
向2L反应瓶加入1.1L四氢呋喃(10mL/g)、310mL氢氧化钠溶液(2N,表示摩尔浓度为2mol/L)和110g(S)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇(1eq),25℃搅拌反应,TLC跟踪反应至反应原料完全。分出有机相,用饱和食盐水洗3次(330mL*3),水相合并用乙酸乙酯萃取3次(330mL*3),干燥后,缩干有机相,得到产品75g,收率96%,气相色谱纯度(GC):97%,对映体的纯度(ee)(使用手性高效液相色谱HPLC测定):98.5%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.462(-C6H4,d),δ7.151(-C6H4,d),δ3.826(-CH,m),δ3.145(-CH2,m),δ2.748(-CH2,m)。
向2L反应瓶中加入50g(S)-2-(4-溴苯基)-环氧丙烷(1eq)和23.4g苯胺(1eq),冰浴降温至0℃,搅拌反应体系,分批缓慢加入5.65g二水合氯化亚锡(0.1eq),温度有较明显的升温,搅拌至温度不再变化,体系变为粘稠状液体。继续反应,高效液相跟踪至原料消失,向体系中加入500mL二氯甲烷(10mL/g)和500mL水(10mL/g),有机相用饱和食盐水洗,干燥后,浓缩有机相。在有机相中加入100mL甲基叔丁基醚(2mL/g),逐滴滴加甲基磺酸至不再有固体析出,抽滤的白色固体(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇甲基磺酸盐,将其转移到另外1L反应瓶中,用500mL二氯甲烷溶解,加入100mL氢氧化钾溶液(2N)搅拌2小时,水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3),合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗3次(300mL*3),干燥后,浓缩有机相,得到48g产品,收率65%,液相色谱纯度(HPLC):97.6%,对映体的纯度(ee)(使用手性高效液相色谱HPLC测定):99.6%。
HNMR:(300MHz,CDCl3),δ7.451(-C6H4,2H,d),δ7.235(-C6H4,2H,d),δ7.101(-C6H5,2H,t),δ6.695(-C6H5,1H,t),δ6.522(-C6H5,2H,d),δ4.427(-CH,1H,t),δ3.897(-CH2,1H,d),δ3.685(-CH2,1H,t)。
由此可见,本发明中公开的一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法可以得到纯度高的目标产物,所得产品光学纯度稳定在97.6%以上,所述合成方法采用的原料易得,方法简单,化学反应条件温和,收率和对映体的纯度(ee)值均很高,整个生产过程中,操作简单,是可行的、污染较低的合成工艺,为制备手性β-氨基醇衍生物提供了一种新的思路和方法。
Claims (10)
2.一种根据权利要求1所述的手性β-氨基醇衍生物的合成方法,选用已经在市场上商业化的原料或者易制备的α-卤代酮的原料为初始原料,其中X为Br或Cl,经过条件温和的化学反应过程得到最终产物具体制备步骤如下:
(1)在醚类溶剂和还原剂、催化剂存在下,原料生成其中R1=H,2-Cl,3-Cl,4-Cl,2,4-Cl,4-Br,4-F,4-CF3,4-NO2,手性中心为S或者R构型;醚类溶剂用量为每克主原料8~25mL;原料与还原剂的摩尔比用量为1∶0.7~2.2;原料与催化剂摩尔比用量为1∶0.02~0.1:还原反应温度为0±5℃;
(2)在醚类溶剂和碱溶液存在下,被环氧化,生成其中R1=H,2-Cl,3-Cl,4-Cl,2,4-Cl,4-Br,4-F,4-CF3,4-NO2,手性中心为S或者R构型;环氧化反应温度为25±5℃;与碱溶液的摩尔比用量为1∶1~2,允许误差<5%;醚类溶剂用量为每克5~22mL;
5.根据权利要求2所述的一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法,其特征在于所述的步骤(1)中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚;还原剂包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷;催化剂包括S-甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷;步骤(2)中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚;碱溶液包括氢氧化钠溶液,氢氧化钾溶液,碳酸氢钠溶液,碳酸氢钾溶液,碳酸钠溶液和碳酸钾溶液;步骤(3)中无溶剂,催化剂为二水合氯化亚锡。
6.根据权利要求2所述的一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法,其特征在于所述的步骤(1)中醚类溶剂是四氢呋喃;还原剂是硼烷二甲硫醚;催化剂是R-甲基噁唑硼烷;步骤(2)中醚类溶剂是四氢呋喃;碱溶液是氢氧化钠;步骤(3)中,催化剂为二水合氯化亚锡。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100623 |