CN113004162B - 一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents

一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将甘氨酸衍生物、化合物Ar和催化剂三氯化铝，在有机溶剂中，20～30℃搅拌反应得到N‑芳基‑α‑芳基甘氨酸衍生物；其中，R为甲基或甲氧基；(2)依次加入步骤(1)得到的N‑芳基‑α‑芳基甘氨酸衍生物、化合物Ar’、催化剂三氯化铝和助催化剂，在有机溶剂中，70～90℃回流反应得到非对称偕二芳基乙酸酯类化合物；化合物Ar和化合物Ar’独立选自苯胺类化合物，吲哚类化合物或富电子芳醚类化合物，且化合物Ar’与化合物Ar不同。本发明反应原料价格低廉易得，反应条件环境友好，底物适用范围广且避免了底物的预功能化、操作简单，后处理方便。

Description

一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其是指一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
以吲哚、苯胺或其他富电子芳基为特征的二芳基乙酸官能团经常出现在一些具有重要药学活性的天然生物碱中。同时，二芳基乙酸酯类化合物在有机合成中是一类重要的中间体原料，该类化合物可用于缩短一些含有二芳基甲烷结构的药物分子的合成步骤，如氯马斯汀、特非那定、舍曲林、鬼臼毒素等。因此，具有这种二芳基甲烷亚结构的非对称偕二芳基乙酸酯的合成方法引起了广泛的关注。
目前，合成非对称偕二芳基乙酸酯的方法主要有：SharonK.Rudolph等人报道了一种2-芳基乙酸乙酯与2,6-二氟苯腈在碱性条件下通过亲电取代反应制备非对称偕二芳基乙酸酯的方法。此方法底物适用范围狭窄，合成步骤较长，制备过程中需要用到低温，所用的碱价格昂贵，不适合大规模原料制备(J.Heterocyclic.Chem.32.1461(1995))。AnitaE.Mattson等人报道了一种以硝基重氮酯和吲哚、芳胺为原料、硼酸尿素为催化剂制备非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的方法。此方法的原料不宜制备且易爆炸有危险，反应时间太长，需要严格控制温度以免高温引起爆炸，催化剂价格高昂，不适合大规模原料制备(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,11317–11320)。Anand Singh等人报道一种以氟溴乙酸乙酯与吲哚、苯胺为原料，曙红Y为光催化剂，N,N-二异丙基乙胺为还原剂，在可见光的诱导下制备非对称偕二芳基乙酸酯的方法。此方法的原料氟溴为有害物质，反应体系复杂，反应产率低下，不适合大规模原料制备(J.Org.Chem.2015,80,10187-10196)。
两种碳氢化合物之间的交叉脱氢偶联反应(CDC)被认为是最直接和高效的构建C-C键的方法之一。相较于传统构建C-C键的方法，这种方法避免了复杂的预官能团化和去官能团化过程，有效地缩短了反应步骤，具有很好的原子经济性。
近来，有文献报道甘氨酸衍生物可与吲哚类化合物通过交叉脱氢偶联反应(CDC)生成偕二芳基乙酸酯类化合物，但都不能制备非对称偕二芳基乙酸酯类化合物(Chem.Commun.,2012,48,11960.Adv.Synth.Catal.,2013,355,1911-1916.J.Org.Chem.,2014,3,1066-1069.Org.Chem.Front 2018,5,2120.)。，如：Yang Zhuang等人以甘氨酸衍生物和吲哚为原料，若丹明6G为光催化剂，在可见光的诱导下制备二芳基乙酸酯类化合物(Org.Chem.Front.,2018,5,2120–2125)。此方法原料便宜易得，但底物适应范围小，仅适用于吲哚类化合物，且只能合成对称偕二芳基乙酸酯类化合物，在有机合成中用途有限。Malapaka Chandrasekharam等人报道了一种以甘氨酸衍生物和吲哚为原料，碘化亚铜为催化剂制备二芳基乙酸类化合物的方法(Eur.J.Org.Chem.2019,742–745)。此方法原料便宜易得，但底物适应范围狭窄，反应温度过高，不适用于大规模原料制备，也只能合成对称偕二芳基乙酸酯类化合物，在有机合成中用途有限。
另一方面，同样有文献报道以甘氨酸衍生物与富电子芳烃类化合物(如苯胺、苯甲醚等)通过交叉脱氢偶联反应(CDC)生成偕二芳基乙酸酯类化合物(Eur.J.Org.Chem.2019,742–745.Org.Biomol.Chem.2020,18,666-670)，但却都不能得到非对称偕二芳基甲烷衍生物。如：Chandrasekharam等人报道了一种以甘氨酸衍生物和芳胺类化合物为原料，CuI为催化剂，水为溶剂，100℃下，通过交叉脱氢偶联反应合成二芳基甲烷衍生物的方法(Eur.J.Org.Chem.2019,742–745)。此方法原料便宜易得，操作简单，以水作为溶剂对环境友好，但该方法底物适用性不好，仅得到7例偕二芳基甲烷衍生物，而且反应温度较高，不适用于大规模原料制备。而且此方法只能合成对称偕二芳基乙酸酯类化合物，而不能制备非对称偕二芳基乙酸酯类化合物，在有机合成中用途有限。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法，通过以甘氨酸衍生物为原料，催化剂三氯化铝控制反应进程得到非对称偕二芳基乙酸酯类化合物。
本发明的第一个目的是提供一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将如式(I)所示的甘氨酸衍生物、化合物Ar和催化剂三氯化铝，在有机溶剂中，20～30℃搅拌反应得到N-芳基-α-芳基甘氨酸衍生物；
Figure GDA0003932224110000031
其中，R为甲基或甲氧基；化合物Ar选自1,3,5-三甲氧基苯、N,N,3,5-四甲基苯胺、吲哚或N-甲基吲哚；
(2)依次加入步骤(1)得到的N-芳基-α-芳基甘氨酸衍生物、化合物Ar′、催化剂三氯化铝和助催化剂，在有机溶剂中，70～90℃回流反应得到非对称偕二芳基乙酸酯类化合物；所述的助催化剂为盐酸；
化合物Ar′选自N-苄基苯胺、1-苯基吡咯烷、N,N-二甲基-1-萘胺、1-苯基哌啶、1,2,3,4-四氢喹啉、3-甲基-N,N-二甲基苯胺、3-甲基-N-甲基苯胺、N-甲基苯胺、二氢吲哚、3-氯-N,N-二甲基苯胺、N-烯丙基苯胺、4-苯基吗啉、3,5-二甲基苯胺、1-苯基哌嗪、N,N-二甲基-3-甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、3-甲氧基苯胺、1,3,5-三甲氧基苯或1,3-二甲氧基苯，且化合物Ar′与化合物Ar不同。
进一步地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
进一步地，步骤(1)中，甘氨酸衍生物、化合物Ar、三氯化铝的摩尔比为1:1-3:0.1-0.4。
进一步地，步骤(1)中，搅拌时间为24-48h。
进一步地，盐酸的浓度为1-5mol/L。
进一步地，步骤(2)中，N-芳基-α-芳基甘氨酸衍生物、化合物Ar’、助催化剂和催化剂三氯化铝的摩尔比为1:1-3:1-3:0.3-0.5。
进一步地，步骤(2)中，回流反应时间为4-22h。
进一步地，在步骤(2)后，还包括从反应液中分离所述的非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的步骤，具体包括：减压蒸除有机溶剂，采用二氯甲烷与水混合液萃取，干燥，减压蒸除二氯甲烷，采用石油醚与乙酸乙酯混合液进行柱层析，得到所述的非对称偕二芳基乙酸酯类化合物。
本发明所述的技术方案相比现有技术具有的有益效果是：
本发明以甘氨酸衍生物为反应原料，三氯化铝为催化剂，醇类试剂作溶剂，通过CDC反应既可以制备得到接一个芳基的产物，也可以进一步以三氯化铝催化制备非对称偕二芳基乙酸酯类化合物及一些重要的药物中间体，该反应原料成本低、反应条件环境友好，底物适用范围广且避免了底物的预功能化、操作简单，后处理方便。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。实施例1：2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
Figure GDA0003932224110000041
在5ml烧瓶中，将52mg(0.25mmol)(4-甲氧基苯基)甘氨酸乙酯溶于2mL甲醇，然后依次加入126mg(0.75mmol)1,3,5-三甲氧基苯、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，室温反应。然后减压蒸除溶剂甲醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到60mg产品，产率65％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.73(s,4H),6.12(s,2H),5.59(s,1H),4.65(s,1H),4.26–4.27(m,1H),4.16–4.10(m,1H),3.84(s,6H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(400MHz,CDCl3):δ173.2,160.8,158.6,152.2,141.5,115.5,114.4,108.5,90.7,61.0,55.8,55.6,55.3,52.1,14.2.
实施例2：2-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)-2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000051
在5ml烧瓶中，将52mg(0.25mmol)(4-甲氧基苯基)甘氨酸乙酯溶于2mL甲醇，然后依次加入112mg(0.75mmol)N,N,3,5-四甲基苯胺、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，室温反应。然后减压蒸除溶剂甲醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到62mg产品，产率70％。无色液体。1H NMR(400MHz,)δ6.71(d,J＝8.9Hz),6.47(d,J＝8.9Hz),6.38(s),5.26(s),4.40(s),4.19(ddq,J＝58.7,10.7,7.1Hz),3.70(s),2.91(s),2.41(s),1.21(t,J＝7.1Hz).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ152.08,149.54,141.32,137.83,114.77,114.31,113.23,109.99,61.40,57.67,55.71,40.30,21.15,14.13,0.99.
实施例3：2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000052
在10ml烧瓶中，将97mg(0.5mmol)(4-甲基苯基)甘氨酸乙酯溶于5ml四氢呋喃：水(10:1)的混合溶剂中，然后依次加入59mg(0.5mmol)吲哚、6.7mg(0.05mmol)三氯化铝，氧气氛围，40℃反应。然后减压蒸除溶剂，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到58mg产品，产率38％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.21(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.14(m,3H),7.00(d,J＝7.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),5.40(s,1H),4.61(s,1H),4.28(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),4.15(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),2.25(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4：2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000061
在10ml烧瓶中，将97mg(0.5mmol)(4-甲基苯基)甘氨酸乙酯溶于5ml异丙醇：水(10:1)的混合溶剂中，然后依次加入66mg(0.5mmol)N-甲基吲哚、6.7mg(0.05mmol)三氯化铝，氧气氛围，室温反应。然后减压蒸除溶剂，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到61mg产品，产率37％。无色液体。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–6.57(m,8H),5.35(s,1H),4.60(s,1H),4.29–4.10(m,2H),3.74(s,3H),2.22(s,3H),1.23(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例5：2-(4-(苄氨基)苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
Figure GDA0003932224110000062
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入92mg(0.50mmol)N-苄基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到78mg产品，产率72％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(q,J＝7.5Hz,4H),7.26(d,J＝3.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.12(s,2H),5.18(s,1H),4.27(s,2H),4.23–4.06(m,2H),3.94(s,1H),3.79(s,3H),3.76(s,6H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ174.14,160.08,158.07,146.75,139.73,130.05,128.51,128.18,127.50,127.06,112.44,110.38,90.85,60.42,55.60,55.28,48.49,45.06,14.33.HRMS(ESI)calcd for C26H29NO5Na[M+Na]+:458.1943,found 458.1948.
实施例6：2-(4-(吡咯烷基-1-基)苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000071
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入73mg(0.50mmol)1-苯基吡咯烷、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到73mg产品，产率73％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(s,2H),5.19(s,1H),4.24–4.08(m,2H),3.79(s,3H),3.77(s,6H),3.23(s,4H),1.94(s,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ174.26,160.01,158.07,129.91,110.94,110.55–110.3590.85,60.36,55.59,55.28,47.67,45.06,25.41,14.35.HRMS(ESI)calcd for C23H29NO5Na[M+Na]+:422.1943,found 422.1923.
实施例7：2-(4-(二甲基氨基)萘-1-基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000081
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入85mg(0.50mmol)N,N-二甲基萘胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7:1)得到51mg产品，产率48％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.54–7.41(m,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.20(s,2H),6.03(s,1H),4.27–4.06(m,2H),3.84(s,3H),3.72(s,6H),2.84(s,6H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.74,160.52,158.75,133.73,125.90,125.61124.49,124.13,113.81,109.33,90.95,60.71,55.72,55.35,45.35,42.11,14.30.HRMS(ESI)calcdfor C25H29NO5Na[M+Na]+:446.1943,found 446.1951.
实施例8：2-(4-(哌啶-1-基)苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000082
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入80mg(0.50mmol)1-苯基哌啶、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)得到61mg产品，产率59％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.11(s,2H),5.19(s,1H),4.24–4.04(m,2H),3.78(s,3H),3.75(s,6H),3.09–3.03(m,4H),1.62(dd,J＝10.4,4.2Hz,4H),1.55–1.47(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ174.09,160.15,158.15,150.79,129.80,116.19,110.26,90.88,60.49,55.65,55.31,50.81,45.07,25.95,24.34,14.36.HRMS(ESI)calcd for C24H31NO5[M+H]+:414.2280,found 414.2291.
实施例9：2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000091
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入66mg(0.50mmol)1,2,3,4-四氢喹啉、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到62mg产品，产率64％。淡黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(d,J＝9.5Hz,2H),6.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(s,2H),5.14(s,1H),4.23–4.08(m,2H),3.80(s,3H),3.77(s,6H),3.27–3.20(m,2H),2.70(d,J＝5.0Hz,2H),1.89(dd,J＝11.1,5.8Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ174.39,160.07,158.14,143.38,130.43,127.53,120.90,114.07,110.36,90.86,60.45,55.63,55.31,45.10,42.07,27.07,22.32,14.3.HRMS(ESI)calcd for C22H27NONa[M+Na]+:408.1787,found408.1781.
实施例10：2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000092
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-
(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入68mg(0.50mmol)3-甲基-N,N-二甲基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到80mg产品，产率83％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(s,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.14(d,J＝10.4Hz,2H),5.36(s,1H),4.25–4.06(m,2H),3.81(s,3H),3.74(s,6H),2.87(s,6H),2.35(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.85,160.11,158.40,149.31,137.30,129.13,125.62,114.38,110.49,110.18,90.81,60.4,55.60,55.27,42.07,40.70,20.22,14.34.HRMS(ESI)calcd for C22H29NONa[M+Na]+:410.1943,found 410.1938.
实施例11：2-(2-甲基-4-(甲基氨基)苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000101
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入61mg(0.50mmol)3-甲基-N-甲基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到71mg产品，产率76％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),6.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(s,2H),5.34(s,1H),4.23–4.06(m,2H),3.81(s,3H),3.74(s,6H),2.77(s,3H),2.32(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.84,160.13,158.40,147.83,137.56,129.31,126.26,114.12,110.17,90.84,60.42,55.61,55.27,42.14,30.83,19.95,14.33.HRMS(CI)calcd for C21H28NO5[M+H]+:374.1967,found374.1966.
实施例12：2-(4-(甲基氨基)苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000111
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入54mg(0.50mmol)N-甲基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3:1)得到68mg产品，产率75％。无色晶体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.51(d,J＝8.3Hz,2H),6.13(s,2H),5.19(s,1H),4.25–4.06(m,2H),3.80(s,3H),3.77(s,6H),3.59(s,1H),2.78(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ174.25,160.11,158.11,147.94,130.03,127.94,112.15,110.43,90.87,60.46,55.64,55.32,45.10,30.88,14.37.HRMS(CI)calcd for C20H26NO5[M+H]+:360.1811,found 360.1811.
实施例13:2-(吲哚-5-基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000112
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入59.5mg(0.50mmol)二氢吲哚、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯4:1)得到62mg产品，产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.55(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),6.14(s,2H),5.18(s,1H),4.21–4.10(m,2H),3.80(s,3H),3.76(d,J＝15.8Hz,6H),3.50(dd,J＝14.7,7.8Hz,2H),2.97(d,J＝8.2Hz,2H),1.19(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例14:2-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000121
在5ml烧瓶中，将94mg(0.25mmol)2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入78mg(0.50mmol)3-氯-N,N-二甲基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3:1)得到85.4mg产品，产率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),6.48(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.16(s,2H),5.63(s,1H),4.26–4.08(m,2H),3.82(s,3H),3.75(s,6H),2.89(s,6H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例15：2-(4-(烯丙基氨基)苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000122
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入67mg(0.50mmol)N,N-烯丙基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到63mg产品，产率76％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.15(d,J＝9.8Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,2H),5.93(ddd,J＝21.8,10.1,5.0Hz,1H),5.26(d,J＝17.1Hz,1H),5.14(d,J＝10.7Hz,1H),5.12(s,1H),4.27–4.10(m,2H),3.74(d,J＝5.1Hz,2H),1.61(s,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例16：2-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-吗啉代苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000131
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入82mg(0.50mmol)4-苯基吗啉、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到60mg产品，产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(dd,J＝8.1,3.8Hz,3H),7.20–7.13(m,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),5.17(s,1H),4.27–4.14(m,2H),3.88–3.80(m,4H),3.16–3.08(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例17：2-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000132
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入60.5mg(0.50mmol)3,5-二甲基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到61mg产品，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.29(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H),7.18–7.13(m,1H),7.07–7.01(m,1H),6.85(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),6.42(s,2H),5.42(d,J＝1.0Hz,1H),4.23(dtt,J＝10.8,7.4,3.7Hz,2H),3.54(s,2H),2.20(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ173.42,144.84,138.42,136.43,127.34,126.55,123.41,121.88,119.74119.39,115.81,112.93,111.07,60.87,43.58,20.80,14.28.
实施例18：2-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000141
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入81mg(0.50mmol)1-苯基哌嗪、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到59mg产品，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝9.4Hz,3H),7.15(d,J＝10.4Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.16(s,1H),4.26–4.14(m,2H),3.76(s,1H),3.17(d,J＝4.4Hz,4H),3.07(s,4H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例19：2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备
Figure GDA0003932224110000142
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入67.5mg(0.50mmol)N,N-二甲基-3-甲基苯胺、168μl(0.5mmol)3MHCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到74mg产品，产率88％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,3H),7.43(d,J＝7.9Hz,3H),7.33(d,J＝8.1Hz,3H),7.25(s,2H),7.17(dd,J＝15.0,8.1Hz,6H),7.10–7.01(m,6H),6.58(s,3H),6.52(d,J＝8.5Hz,3H),5.32(s,3H),4.27–4.13(m,6H),2.91(s,18H),2.40(s,9H),1.58(s,5H),1.26(t,J＝7.1Hz,10H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.54,149.59,136.68,136.31,128.86,126.85,125.08,123.42,122.07,119.51,119.00,114.50,111.09,110.54,60.85,44.5140.58,20.27,14.23.HRMS(CI)calcd for C21H24N2O2[M]+:360.1838,found360.1836.
实施例20:：2-(4-(苄氨基)苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000151
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入91.5mg(0.50mmol)N-苄基苯胺、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到71mg产品，产率74％。白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,4H),7.30(s,1H),7.27(d,J＝6.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.18–7.12(m,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,2H),5.12(s,1H),4.28(s,2H),4.23–4.13(m,2H),4.00(s,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.40,147.26,139.37,136.24,129.23,128.59,127.54,127.21,126.68,122.99,122.11,119.53,119.13,114.49,112.81,111.07,60.89,48.42,48.14,14.20.HRMS(CI)calcd for C25H25N2O2[M+H]+:385.1916,found 385.1920.
实施例21：2-(4-(二乙氨基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000152
在5ml烧瓶中，81mg(0.25mmol)2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入74.5mg(0.50mmol)N，N-二乙级苯胺、168μl(0.5mmol)3MHCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到47mg产品，产率54％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,4.4Hz,3H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.09–6.99(m,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.11(s,1H),4.27–4.13(m,2H),3.73(s,3H),3.31(q,J＝7.0Hz,4H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.65,146.92,137.01,129.16,127.74,127.16,125.35,121.59,119.19,118.96,113.13,111.69,109.15,60.83,47.91,44.28,32.71,14.23,12.60.HRMS(CI)calcd for C23H28N2O2[M]+:364.2151,found 364.2151.
实施例22：2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000161
在5ml烧瓶中，将81mg(0.25mmol)2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入61.5mg(0.50mmol)3-甲氧基苯胺、168μl(0.5mmol)3MHCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到60mg产品，产率71％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.25(d,J＝1.5Hz,1H),6.15(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.42(s,1H),4.26–4.10(m,2H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.61(s,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.93,157.68,146.72,137.08,129.91,127.89,127.45,121.59,119.58,118.97,117.91,111.85,109.15,107.00,98.37,60.68,55.40,41.70,32.73,14.28.HRMS(CI)calcd for C20H22N2O3[M]+:338.1630,found 338.1637.
实施例23：2-(1H-吲哚-3-基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000171
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入75mg(0.50mmol)1,3,5-三甲氧基苯、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到40mg产品，产率48％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.71–7.67(m,1H),7.28(dd,J＝6.8,1.5Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.15(s,2H),5.67(s,1H),4.19(tdt,J＝10.7,7.1,4.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.79(s,6H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.72,160.11,158.18,135.85,127.70,123.51,121.47,119.47,119.20,110.95,110.44,90.91,60.61,55.66,55.32,37.03,14.36.HRMS(CI)calcd for C21H23NO5[M]+:369.1576,found 369.1563.
实施例24：2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
Figure GDA0003932224110000172
在5ml烧瓶中，将77mg(0.25mmol)2-(1H-吲哚-3-基)-2-(对甲苯胺基)乙酸乙酯溶于2mL乙醇，然后依次加入69mg(0.50mmol)1,3-二甲氧基苯、168μl(0.5mmol)3M HCl、13.3mg(0.1mmol)三氯化铝，80℃回流反应。然后减压蒸除溶剂乙醇，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到30mg产品，产率35％。无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(s,1H),7.05(dd,J＝18.0,8.1Hz,2H),6.48(d,J＝1.2Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),5.47(s,1H),4.27–4.14(m,2H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ173.77,159.94,157.77,136.35,129.73,126.92,123.35,122.08,120.15,119.61,119.45,112.93,111.21,104.03,98.41,60.82,55.51,55.30,42.02,14.26.HRMS(CI)calcd for C20H21N1O4[M]+:339.1471,found339.1473.
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将如式(I)所示的甘氨酸衍生物、化合物Ar和催化剂三氯化铝，在有机溶剂中，20～30℃搅拌反应得到N-芳基-α-芳基甘氨酸衍生物；
Figure FDA0003832696160000011
其中，R为甲基或甲氧基；化合物Ar选自1,3,5-三甲氧基苯、N,N,3,5-四甲基苯胺、吲哚或N-甲基吲哚；
(2)依次加入步骤(1)得到的N-芳基-α-芳基甘氨酸衍生物、化合物Ar′、催化剂三氯化铝和助催化剂，在有机溶剂中，70～90℃回流反应得到非对称偕二芳基乙酸酯类化合物；所述的助催化剂为盐酸；
化合物Ar′选自N-苄基苯胺、1-苯基吡咯烷、N,N-二甲基-1-萘胺、1-苯基哌啶、1,2,3,4-四氢喹啉、3-甲基-N,N-二甲基苯胺、3-甲基-N-甲基苯胺、N-甲基苯胺、二氢吲哚、3-氯-N,N-二甲基苯胺、N-烯丙基苯胺、4-苯基吗啉、3,5-二甲基苯胺、1-苯基哌嗪、N,N-二甲基-3-甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、3-甲氧基苯胺、1,3,5-三甲氧基苯或1,3-二甲氧基苯，且化合物Ar′与化合物Ar不同。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，甘氨酸衍生物、化合物Ar、催化剂三氯化铝的摩尔比为1:1-3:0.1-0.4。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，搅拌时间为24-48h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述盐酸的浓度为1-5mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，N-芳基-α-芳基甘氨酸衍生物、化合物Ar′、助催化剂和催化剂三氯化铝的摩尔比为1:1-3:1-3:0.3-0.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，回流反应时间为4-22h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)后，还包括从反应液中分离所述的非对称偕二芳基乙酸酯类化合物的步骤，具体包括：减压蒸除有机溶剂，采用二氯甲烷与水混合液萃取，干燥，减压蒸除二氯甲烷，采用石油醚与乙酸乙酯混合液进行柱层析，得到所述的非对称偕二芳基乙酸酯类化合物。
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