CN109851548B - 一种2，3-二取代吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2，3‑二取代吲哚类化合物的制备方法，在有机溶剂中，在一价铜作为催化剂的条件下，催化邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物与二羰基类化合物发生环化串联反应，制备2，3‑二取代吲哚类化合物。本发明中使用廉价的铜催化剂制备2，3‑二取代吲哚类化合物，反应几乎不生成其他副产物，产物收率不低于62％。该制备方法的反应条件温和、绿色、反应效率高，更适合规模化生产要求，制备得到的2，3‑二取代吲哚类化合物具有潜在的生理活性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2，3-二取代吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
根据文献报道，2，3-二取代吲哚类化合物为功能材料的重要支架，同时也是某些天然产物以及药物的核心结构(Nat.Prod.Rep.2005,22,73)。但如何高效合成2，3-二取代吲哚类化合物，仍是一个需要解决的问题。
串联环化反应等方法被用于合成2，3-二取代吲哚类化合物，但存在着需要贵金属如金、银、铂等作为关键催化剂，同时产生其他的副产物等缺点(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,4619及Chem.Commun.2015,51,557)。因此需要发展一种使用廉价金属作为催化剂，并能减少副产物生成，高效的合成2，3-二取代吲哚类化合物，具有重要的科学意义和实际应用价值。
本发明采用了各种邻位炔丙醇取代的苯胺和二羰基化合物为原料，使用一价铜作为催化剂，在40-80℃的条件下，以62％～78％的收率得到2，3-二取代吲哚类化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是使用廉价金属作为催化剂，提供一种合成2，3-二取代吲哚类化合物的方法。
本发明的技术方案：
一种2，3-二取代吲哚类化合物的制备方法，步骤如下：
在有机溶剂中，在一价铜作为催化剂的条件下，催化邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物与二羰基类化合物发生环化串联反应，制备2，3-二取代吲哚类化合物，反应式如下：
其中，R1为烷基；R2为被取代的苯磺酰基；R3和R4为烷基，烷氧基或芳基，R3和R4相同或不同；
I为邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物；
Ⅱ为二羰基类化合物；
Cu(I)为一价铜催化剂，包括碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜和六氟磷酸四乙氰铜；
反应温度为40℃～80℃，反应时间为4h～24h，制备得到收率不低于62％的2，3-二取代吲哚类化合物。
所述的邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物与二羰基类化合物摩尔比为1:5，邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物在体系中的浓度0.01-0.1mmol/ml。
所述的一价铜催化剂的用量为邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物的0.5～50mol％。
所述的有机溶剂为苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚中的一种或两种以上混合，优选溶剂为1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳。
本发明的有益效果：本发明中使用廉价的铜催化剂制备2，3-二取代吲哚类化合物，反应几乎不生成其他副产物，产物收率不低于62％。该制备方法的反应条件温和、绿色、反应效率高，更适合规模化生产要求，制备得到的2，3-二取代吲哚类化合物具有潜在的生理活性。
具体实施方式
以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1
3-(2-(3-甲基-1-对甲苯磺酰基-吲哚)-甲基)-2,4-戊二酮的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-对甲苯磺酰基苯胺(0.1mmol，31.5mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入乙酰丙酮(0.5mmol，50mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到白色固体30mg，产率76％。
M.p.＝103-105℃.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.26(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),4.64(t,J＝8.0Hz,1H),3.44(d,J＝8.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.19(s,6H),2.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.4,144.9,136.9,135.1,132.7,131.5,129.8,126.2,124.9,123.9,120.1,119.0,115.4,66.5,30.8,25.6,21.5,9.2.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C22H23NO4S(M+Na)+420.1240,found420.1239.
实施例2
3-(2-(3-甲基-1-对甲氧基苯磺酰基-吲哚)-甲基)-2,4-戊二酮的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-对甲氧基苯磺酰基苯胺(0.1mmol，33.1mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入乙酰丙酮(0.5mmol，50mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到黄色固体32mg，产率78％。
Mp＝135-137℃.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.23(m,3H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),4.63(t,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.42(d,J＝8.0Hz,2H),2.17(s,6H),2.10(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.4,163.7,137.0,132.7,131.5,129.5,128.4,124.9,123.9,120.1,119.0,115.4,114.3,66.5,56.6,30.8,25.6,9.2.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C22H23NO5S(M+Na)+436.1189,found436.1191.
实施例3
3-(2-(3-甲基-1-(2,4,6-三甲基苯磺酰基-吲哚)-甲基)-2,4-戊二酮的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)苯胺(0.1mmol，34.3mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入乙酰丙酮(0.5mmol，50mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到黄色液体32mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.90(s,2H),4.45(t,J＝8.0Hz,1H),3.37(d,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,6H),2.26(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.5,143.8,139.6,136.2,134.8,133.5,132.3,129.7,124.3,122.7,119.1,116.5,113.5,65.8,30.8,25.2,22.1,21.0,8.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C24H27NO4S(M+Na)+448.1553,found448.1554.
实施例4
3-(2-(3-甲基-1-对溴苯磺酰基-吲哚)-甲基)-2,4-戊二酮的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-对溴苯磺酰基苯胺(0.1mmol，38.0mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入乙酰丙酮(0.5mmol，50mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到黄色固体34mg，产率73％。
Mp＝116-118℃.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.46(m,4H),7.39-7.27(m,3H),4.61(t,J＝8.0Hz,1H),3.44(d,J＝4.0Hz,2H),2.20(s,6H),2.14(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.2,136.8,136.7,132.5,132.5,131.6,129.1,127.7,125.2,124.3,120.9,119.3,115.3,66.5,30.8,25.6,9.2.HRMS(ESI-TOF)m/z calcdfor C21H20BrNO4S(M+Na)+484.0188,found 484.0189.
实施例5
3-(2-(3-甲基-1-对甲苯磺酰基-吲哚)-甲基)-1,5-苯基-2,4-戊二酮的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-对甲苯磺酰基苯胺(0.1mmol，31.5mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入二苯甲酰基甲烷(0.5mmol，112mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到白色固体37mg，产率71％。
Mp＝135-137℃.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.89(m,4H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.39(m,2H),7.28-7.26(m,5H),7.16-7.12(m,4H),6.22(t,J＝8.0Hz,1H),3.77(d,J＝8.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.3,144.9,136.7,136.0,135.4,133.3,132.0,131.0,129.8,128.6,128.4,126.2,124.6,123.6,120.4,118.7,115.0,55.4,27.5,21.5,8.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calcdfor C32H27NO4S(M+Na)+544.1553,found 544.1551.
实施例6
4-(2-(3-甲基-1-对甲苯磺酰基-吲哚)-甲基)-3,5-庚二酮的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-对甲苯磺酰基苯胺(0.1mmol，31.5mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入3,5-庚烷二酮(0.5mmol，64mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到白色固体30mg，产率70％。
Mp＝125-127℃.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.26(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),4.63(t,J＝8.0Hz,1H),3.46(d,J＝8.0Hz,2H),2.56-2.45(m,2H),2.43-2.37(m,2H),2.31(s,3H),2.09(s,3H),0.98(t,J＝8.0Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ206.0,144.8,136.9,135.1,132.8,131.4,129.8,126.2,124.8,123.9,119.9,119.0,115.3,64.7,37.2,25.9,21.5,9.1,7.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C24H27NO4S(M+Na)+448.1553,found 448.1555.
实施例7
4-(2-(3-甲基-1-对甲苯磺酰基-吲哚)-甲基)-2,6-二甲基-3,5-庚二酮的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-对甲苯磺酰基苯胺(0.1mmol，31.5mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入2,6-二甲基-3,5-庚二酮(0.5mmol，78mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到白色固体29mg，产率65％。
Mp＝108-110℃.1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.13(m,3H),7.02(d,J＝12.0Hz,2H),4.89(t,J＝8.0Hz,1H),3.32(d,J＝4.0Hz,2H),2.56-2.49(m,2H),2.20(s,3H),1.97(s,3H),0.97(d,J＝8.0Hz,6H),0.81(d,J＝8.0Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ207.0,144.8,136.8,135.0,132.8,131.5,129.8,126.2,124.8,123.9,120.1,118.9,115.3,62.1,41.7,26.5,21.5,18.0,17.9,9.1.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C26H31NO4S(M+Na)+476.1866,found 476.1866.
实施例8
2-(2-(3-甲基-1-对甲苯磺酰基-吲哚)-甲基)-3-酮-丁酸乙酯的制备
在空气下，将2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔)-N-对甲苯磺酰基苯胺(0.1mmol，31.5mg)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，再加入乙酰乙酸乙酯(0.5mmol，65mg)及Cu(CH3CN)4PF6(0.01mmol，3.7mg)，60℃下搅拌反应混合物，反应4h，反应完后柱层析分离得到无色液体26mg，产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.26(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),4.41(t,J＝8.0Hz,1H),4.13(q,J＝8.0Hz,2H),3.50(d,J＝8.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.18(t,J＝8.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ202.9,169.0,144.7,136.9,135.3,132.7,131.5,129.8,126.2,124.7,123.7,120.0,118.9,115.3,61.5,59.1,30.3,25.2,21.5,13.9,9.2.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C23H25NO5S(M+Na)+450.1345,found 450.1347。
Claims (1)
1.一种2，3-二取代吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
在有机溶剂中，在一价铜作为催化剂的条件下，催化邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物与二羰基类化合物发生环化串联反应，制备2，3-二取代吲哚类化合物，反应式如下：
其中，R1为烷基；R2为被取代的苯磺酰基；R3和R4为烷基，烷氧基或芳基，R3和R4相同或不同；
I为邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物；
Ⅱ为二羰基类化合物；
所述的邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物与二羰基类化合物摩尔比为1:5，邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物在体系中的浓度0.01-0.1mmol/ml；
所述的一价铜催化剂的用量为邻位炔丙醇取代的苯胺类化合物的0.5～50mol％；
反应温度为40℃～80℃，反应时间为4h～24h，制备得到2，3-二取代吲哚类化合物；
所述的一价铜催化剂为六氟磷酸四乙氰铜；
所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
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Non-Patent Citations (4)
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| Synthesis of polysubstituted cyclopenta[b]indoles via relay gold(I)/Bronsted acid catalysis;Dhiman, Seema等;《Royal Society of Chemistry》;20151231;第51卷(第3期);第557-560页 * |
| 过渡金属催化1,3-二羰基化合物不对称烯丙基烷基化反应的研究进展;郑楠等;《有机化学》;20170331;第37卷(第05期);第1099-1110页 * |
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