CN101759577B

CN101759577B - 一种(s)-莫普洛尔的合成方法

Info

Publication number: CN101759577B
Application number: CN200810188375.XA
Authority: CN
Inventors: 王朝阳; 陈小丽; 朱锦桃; 王燕; 愈开新; 孙斌; 李忠雷
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2008-12-25
Filing date: 2008-12-25
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2028-12-25
Also published as: CN101759577A

Abstract

本发明公开了一种(S)-莫普洛尔的合成方法。该方法以高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷为原料，经水解、与愈创木酚缩合、氯化亚砜环化、异丙胺化开环得到高对映体纯的(S)-莫普洛尔。该合成方法原料廉价易得，操作简单，条件温和，周期短，产物的收率和光学纯度高，有较好的工业化应用前景。

Description

一种(S)-莫普洛尔的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机物的合成方法，具体地说是涉及一种(S)-莫普洛尔的合成方法。

背景技术

莫普洛尔(Moprolol)，又名甲氧苯心安，化学名称1-异丙基胺-3-邻甲氧苯氧基-2-丙醇，是β-受体阻滞类药物中的代表药物。β-受体阻断剂是20世纪60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物，在对抗心绞痛、心律失常和高血压上显示了良好效果，其重要性已得到全球医药界的认可，已成为治疗心血管疾病的基本药物之一。在对抗心力衰竭和心肌梗塞上效果尤其突出，是当前治疗慢性心力衰竭和心肌梗死的重要手段。

目前，该药在临床上主要是以消旋体形式供给的，而药理学研究表明(J Med Chem 33：1)：β一受体阻断剂类药物，其不同对映异构体对β一受体的阻断作用相差很大，有些产品，其对映异构体具有不同的药理活性。近年来，随着合成技术的发展和用药安全性要求的提高，提供单一异构体形式的手性药物已成为医药工业领域的发展趋势和新的要求。

传统的(S)-莫普洛尔的合成方法(US 4,683,245、EP 15,418，)是以L-谷氨酸拆分外消旋莫普洛尔，通过分步结晶的办法得到(S)-莫普洛尔谷氨酸盐，再调碱得到(S)-莫普洛尔。该方法需要化学计量的手性试剂，且该试剂价格昂贵，不太适宜工业化应用。

Nelson等(J.Org.Chem.，42：6)报道了以(R)-1，2-丙酮缩甘油为原料，经过苄基氯取代，水解，对甲苯磺酰氯酯化、氢还原后与丙酮缩合得到(S)-磺酸酯保护丙酮缩甘油，再经愈创木酚亲核取代、水解，闭合成环，异丙胺基化反应得到(S)-莫普洛尔。该方法原料价格昂贵，不易制备，且生产路线长，收率低，不利于大规模生产。

2005年，Sayyed等人(Tetrahedron 61：11)报道了以间甲酚为原料，经醚化、不对称双羟化、环化生成环状硫酸酯，再经水解、成环反应转化为(S)-3-间甲氧苯氧基-1，2-环氧丙烷，最后异丙胺化得(S)-莫普洛尔。该方法操作繁琐、步骤较长，且(S)-莫普洛尔的光学纯度低，不利于实现工业化应用。

发明内容

克服背景技术中的不足，本发明的目的在于提供操作简单、产物收率和光学纯度高且生产成本低的一种(S)-莫普洛尔的合成方法。

本发明提供了一种式(I)所示的(S)-莫普洛尔的合成方法，

所述方法包括如下步骤：

a)将无机酸升温至60～80℃，向无机酸中滴加(S)-环氧氯丙烷，滴毕，在80～110℃温度下反应得到式(II)所示的(S)-3-氯-1，2-丙二醇，反应方程式如下所示：

b)将溶于有机溶剂的愈创木酚、氢氧化钠、和(S)-3-氯-1，2-丙二醇在相转移催化剂存在下，于50～85℃温度下反应得到式(III)所示的(S)-愈创甘油醚，反应方程式如下所示：

c)将溶于二氯甲烷的(S)-愈创甘油醚，于-15～5℃温度下滴加氯化亚砜，滴加完毕，在-10～25℃温度下反应得到式(IV)所示的(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物，反应方程式如下所示：

d)将(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺溶于有机溶剂中，于50～90℃温度下反应得到式(I)所示的(S)-1-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基-2-丙醇，反应方程式如下所示：

根据本发明，在a)步骤中，无机酸和(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为0.005～0.012∶1，反应时间为1～3小时；其中，所述无机酸为0.5～2wt.％浓度的稀盐酸、或0.5～2wt.％浓度的稀硫酸。

根据本发明，在a)步骤中，反应完毕，冷却、用碱中和、减压蒸馏，所述碱为25～30wt.％浓度的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、或氢氧化钾溶液。

根据本发明，在b)步骤中，愈创木酚、氢氧化钠和(S)-3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1∶1.1～2.0∶0.8～4，反应时间为3～10小时。优选地，愈创木酚、氢氧化钠和(S)-3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1∶1.3～1.5∶0.8～4。

根据本发明，在b)步骤中，所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、或叔丁醇；所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、或四丁基硫酸氢铵。

根据本发明，在b)步骤中，反应完毕，趁热过滤、重结晶，所述重结晶所用的溶剂为水、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、和四氯化碳中的一种或两种。

根据本发明，在c)步骤中，(S)-愈创甘油醚与氯化亚砜的摩尔比为1∶1.0～1.5，反应时间为0.5～5小时。

根据本发明，在d)步骤中，(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺的摩尔比为1∶10～100，反应时间为3～10小时，其中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、或二甲基亚砜。

根据本发明，在d)步骤中，反应完毕，浓缩、碱液溶解、萃取、干燥、重结晶，所述碱液为0.5～2摩尔浓度的氢氧化钠溶液、0.5～2摩尔浓度的氢氧化钾溶液、0.5～3摩尔浓度的碳酸钠溶液、或0.5～3摩尔浓度饱和碳酸氢钠溶液。所述重结晶所用的溶剂为正己烷、水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、或四氯化碳。

总之，本发明总的合成线路如下所示：

其中：

a)，将无机酸升温至60～80℃，向无机酸中滴加(S)-环氧氯丙烷，滴毕，在80～110℃温度下反应1～3小时，冷却、用碱中和、减压蒸馏，收集130-136℃/2.67KPa的馏分，得到(S)-3-氯-1，2-丙二醇；其中，无机酸和(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为0.005～0.012∶1；

b)将溶于有机溶剂的愈创木酚、氢氧化钠、和(S)-3-氯-1，2-丙二醇在相转移催化剂存在下，于50～85℃温度下反应3～10小时，趁热过滤，重结晶得(S)-愈创甘油醚；其中，愈创木酚、氢氧化钠和(S)-3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1∶1.1～2.0∶0.8～4；

c)将溶于二氯甲烷的(S)-愈创甘油醚与氯化亚砜，于-15～5℃温度下滴加氯化亚砜，滴毕，在-10～25℃温度下反应0.5～5小时，萃取、干燥、浓缩得浅黄色液体(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物；其中，(S)-愈创甘油醚与氯化亚砜的摩尔比为1∶1.0～1.5；

d)(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺溶于有机溶剂中，于50～90℃温度下反应3～10小时，浓缩、碱液溶解、萃取、干燥、重结晶得白色固体(S)-1-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基-2-丙醇；其中，(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺的摩尔比为1∶10～100。

其中，在a)步骤中，所述无机酸为0.5～2wt.％浓度的稀盐酸、0.5～2wt.％浓度的稀硫酸。所述碱为25～30wt.％浓度的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、或氢氧化钾溶液。

本发明与背景技术相比具有的有益效果是：

1)手性Salen-Co^III催化剂催化水解动力学拆分末端环氧氯化物技术的应用，可以方便、经济地得到高光学纯度的末端环氧化物和二醇。(S)-环氧氯丙烷已经成为一种廉价、易得的化工原料。

2)文献(Pussian Chemical Bulletin，International Edition 53：1)报道部分3-芳氧基-1，2-丙二醇具有自我拆分的能力。而本发明通过实验结果证明，(S)-3-邻甲氧苯氧基-1，2-丙二醇的光学纯度可以通过重结晶的方法得以提高。(S)-3-邻甲氧苯氧基-1，2-丙二醇与氯化亚砜反应成环，生成亚硫酸酯后，再与异丙胺缩合生成(S)-莫普洛尔，既可以有效地保持(S)-3-邻甲氧苯氧基-1，2-丙二醇的构型，又减少了由于2-羟基取代和双羟基取代所产生的副产物，故该方法目标产物的光学纯度和收率都较高。

3)该方法反应条件温和，操作简单，周期短，有较好的工业化应用前景。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。

实施例1：(S)-莫普洛尔[化合物4或式(I)]的制备

(1)制备化合物1或式(II)[(S)-3-氯-1，2-丙二醇]

将浓度为2wt.％的稀硫酸(120g，0.024mol)缓慢升温到80℃，滴加化合物1(160mL，2.043mol)，滴毕，控温100-105℃反应3小时。冷却至室温，水浴下用浓度为30wt.％的氢氧化钠溶液调pH值为7，减压浓缩除水，再减压蒸馏，收集130-136℃/2.67KPa的馏分，得无色粘稠液体(S)-3-氯-1，2-丙二醇168g，产率76.5％，实验数据如下：

气相色谱含量：99.4％(分析条件为：柱长30m，直径0.25mm的AT·SE-30毛细管柱；氢火焰检测；柱温：180℃，监测器温度：230℃；载气为N₂，流速：30ml/min，氢气流速：1.5ml/min)；[α]_D ²⁰＝+7.3(c 1.0，H₂O)。

(2)制备化合物2或式(III)(S)-愈创甘油醚[(S)-3-邻甲氧苯氧基-1，2-丙二醇]

将愈创木酚(12.4，0.1mol)溶于100mL无水乙醇中，室温下分批加入氢氧化钠(5.3g，0.13mol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0.16g，0.05mmol)，滴加(S)-3-氯-1，2-丙二醇(12.2g，0.11mol)，滴毕，70～73℃反应5小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16.6g，收率83.8％，实验数据如下：

mp 97-99，[α]_D ²⁰＝+9.5(c 1.0，MeOH)；¹HNMR(400MHZ，CDCl₃)：δ3.77-3.83(m，2H，CH₂)，3.86(s，3H，CH₃)，4.06-4.09(m，2H，CH₂)，4.16-4.20(m，1H，CH)，6.89-7.01(m，4H，Ar)；IR (KBr)cm^-1：3242，2941，2837，1595，1510，1456，1377，1329，1257，1128，1043，1022，993，837，744；CI-MS：198(M⁺)。

(3)制备化合物3或式(IV)[(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物]

将化合物2(9.9g，0.05mol)溶于100mL二氯甲烷中，控温-5～0℃滴加氯化亚砜(6.5g，0.055mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温0～5℃反应约2小时，反应完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，水(60mL×2)洗有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物11.8g，收率96.7％，实验数据如下：

气相色谱含量含量：97.8％(分析条件为：柱长30m，直径0.25mm的AT·SE-30毛细管柱；氢火焰检测；柱温：250℃，监测器温度：280℃；载气为N₂，流速：30ml/min，氢气流速：1.5ml/min)；[α]_D ²⁰＝+42.5(c 1.0，CHCl₂)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：¹HNMR(400MHZ，CDCl₃)δ3.85(s，3H，OCH₃)，3.99-4.19(m，1.14H，CH₂OAr(trans))；4.25-4.46(m，0.86H，CH₂OAr(cis))；4.53-4.59，4.68-4.71，4.79-4.85(all m，totally 2H，CH₂OS(cis，trans))；4.90-4.95(m，0.32H，CHOS(cis))；5.23-5.32(m，0.68H，CHOS(trans))；6.89-7.05(m，4H，Ar)。

(4)制备化合物4或式(I)[(S)-莫普洛尔]

将化合物3(2.44g，0.01mol)和异丙胺(17mL，0.20mol)溶于34mL DMF中，60～70℃反应8小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMF，加入60mL 1M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，正己烷重结晶得白色固体(S)-莫普洛尔1.98g，收率82.8％，实验数据如下：

mp 78-80℃；[α]_D ²⁰＝-5.6(c 5.0，EtOH)；¹HNMR(400MHZ，CDCl₃)δ1.11(d，3H，CH₃)，1.12(d，3H，CH₃)，2.77-2.93(m，3H，CH₂O，NCH)，3.85(S，3H，OCH₃)，3.99-4.08(m，3H，CH₂O，CH)，6.88(m，4H，ArH).¹³CNMR(100.6MHZ，CDCl₃)：δ22.95(CH₃)，22.99(CH₃)，48.90(CH₂N)，49.31(CHN)，55.80(OCH₃)，68.34(CH)，72.94(OCH₂)，111.9(C³ _Ar)，114.8(C⁵ _Ar)，121.1(C⁴ _Ar)，121.9(C⁵ _Ar)，148.2(C¹ _Ar)，149.8(C² _Ar).。IR(KBr，)，υ/cm^-1：3468，3342，3278，2966，2933，1602，1593，1507，1455，1380，1332，1256，1228，1128，1027，738；CI-MS：239(M+1)。

实施例2：

(1)制备化合物1或式(II)[(S)-3-氯-1，2-丙二醇]

将浓度为1.5wt.％的稀硫酸(80g，0.012mol)缓慢升温到80℃，滴加化合物1(160mL，2.043mol)，滴毕，控温100～105℃反应3小时。冷却至室温，水浴下用浓度为30wt.％的氢氧化钾溶液调pH值为7，减压浓缩除水，再减压蒸馏，收集130-136℃/2.67KPa的馏分，得无色粘稠液体(S)-3-氯-1，2-丙二醇162g，产率73.8％，气相色谱含量：99.4％，[α]_D ²⁰＝+7.3(c 1.0，H₂O)。

将愈创木酚(12.4g，0.1mol)溶于100mL无水甲醇中，室温下分批加入氢氧化钠(8.0g，0.2mol)，再加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0.24g，1.0mmol)，滴加(S)-3-氯-1，2-丙二醇(23.3g，0.21mol)，滴毕，55-60℃反应8小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，甲苯重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16.2g，收率81.8％，mp97-99℃，[α]_D ²⁰＝+9.4(c 1.0，MeOH)

将化合物2(9.9g，0.05mol)溶于100mL二氯甲烷中，控温-5～0℃滴加氯化亚砜(8.0g，0.067mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温5～10℃反应约2小时，反应完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，水(60mL×2)洗有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物11.4g，收率93.4％，气相色谱仪含量：97.5％，[α]_D ²⁰＝+42.3(c 1.0，CHCl₂)。

(4)制备化合物4或式(I)[(S)-莫普洛尔]

将化合物3(2.44g，0.01mol)和异丙胺(85mL，1.00mol)溶于34mL乙腈中，50～60℃反应10小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收乙腈，加入60mL 1.5M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，石油醚重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔2.0g，收率83.6％，mp 78-80℃；[α]_D ²⁰＝-5.6(c 5.0，EtOH)。

实施例3：

(1)制备化合物1或式(II)[(S)-3-氯-1，2-丙二醇]

将浓度为1wt.％的稀硫酸(150g，0.015mol)缓慢升温到80℃，滴加化合物1(160mL，2.043mol)，滴毕，控温100-105℃反应2小时。冷却至室温，水浴下用浓度为30wt.％的碳酸钠溶液调pH值为7，减压浓缩除水，再减压蒸馏，收集130-136℃/2.67KPa的馏分，得无色粘稠液体(S)-3-氯-1，2-丙二醇172g，产率78.3％，气相色谱含量：99.6％，[α]_D ²⁰＝+7.4(c 1.0，H₂O)。

将愈创木酚(12.4g，0.1mol)溶于100mL异丙醇中，室温下分批加入氢氧化钠(7.0g，0.18mol)，再加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0.24g，1.0mmol)，滴加(S)-3-氯-1，2-丙二醇(44.3g，0.4mol)，滴毕，55-60℃反应8小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，正己烷重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16.3g，收率82.5％，mp97-99℃，[α]_D ²⁰＝+9.4(c 1.0，MeOH)

将化合物2(9.9g，0.05mol)溶于100mL二氯甲烷中，控温-5～0℃滴加氯化亚砜(8.0g，0.067mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温15～20℃反应约1小时，反应完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，水(60mL×2)洗有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物11.2g，收率91.8％，气相色谱仪含量：97.2％，[α]_D ²⁰＝+42.3(c 1.0，CHCl₂)。

(4)制备化合物4或式(I)[(S)-莫普洛尔]

将化合物3(2.44g，0.01mol)和异丙胺(34mL，0.4mol)溶于34mL DMSO中，70～80℃反应10小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMSO，加入60mL 2M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，正己烷(请确认是环己烷还是正己烷？)重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔1.97g，收率82.3％，mp 78-80℃；[α]_D ²⁰＝-5.6(c 5.0，EtOH)。

实施例4：

(1)制备化合物1或式(II)[(S)-3-氯-1，2-丙二醇]

将浓度为0.5wt.％的稀硫酸(300g，0.015mol)缓慢升温到60℃，滴加化合物1(160mL，2.043mol)，滴毕，控温85-90℃反应3小时。冷却至室温，水浴下用浓度为25wt.％的碳酸钠溶液调pH值为7，减压浓缩除水，再减压蒸馏，收集130-136℃/2.67KPa的馏分，得无色粘稠液体(S)-3-氯-1，2-丙二醇171g，产率77.8％，气相色谱含量：99.6％，[α]_D ²⁰＝+7.4(c 1.0，H₂O)。

将愈创木酚(12.4g，0.1mol)溶于100mL异丙醇中，室温下分批加入氢氧化钠(8.0g，0.2mol)，再加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0.24g，1.0mmol)，滴加(S)-3-氯-1，2-丙二醇(44.3g，0.4mol)，滴毕，55-60℃反应8小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，正己烷重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16.3g，收率81.9％，mp97-99℃，[α]_D ²⁰＝+9.4(c 1.0，MeOH)

将化合物2(9.9g，0.05mol)溶于100mL二氯甲烷中，控温-5～0℃滴加氯化亚砜(9.0g，0.075mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温20～25℃反应约0.5小时，反应完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，水(60mL×2)洗有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物11.1g，收率91.2％，气相色谱仪含量：97.2％，[α]_D ²⁰＝+42.3(c 1.0，CHCl₂)。

(4)制备化合物4或式(I)[(S)-莫普洛尔]

将化合物3(2.44g，0.01mol)和异丙胺(8.5mL，0.1mol)溶于34mL DMSO中，80～90℃反应3小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMSO，加入100mL 2M的Na₂CO₃溶液溶解，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，甲苯重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔1.86g，收率77.6％，mp 78-80℃；[α]_D ²⁰＝-5.6(c 5.0，EtOH)。

需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims

1.一种式(I)所示的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a)将无机酸先升温至60～80℃，后向无机酸中滴加(S)-环氧氯丙烷，滴毕，在80～110℃温度下反应得到式(II)所示的(S)-3-氯-1，2-丙二醇，反应方程式如下所示：

其中，在b)步骤中，所述有机溶剂为无水甲醇，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；所述有机溶剂为无水乙醇，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述有机溶剂为异丙醇，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。

2.根据权利要求1所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤中，无机酸和(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为0.005～0.012∶1，反应时间为1～3小时；其中，所述无机酸为0.5～2wt.％浓度的稀盐酸、或0.5～2wt.％浓度的稀硫酸。

3.根据权利要求1或2所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤中，反应完毕，冷却、用碱中和、减压蒸馏，所述碱为25～30wt.％浓度的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、或氢氧化钾溶液。

4.根据权利要求1所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在b)步骤中，愈创木酚、氢氧化钠和(S)-3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1∶1.1～2.0∶0.8～4，反应时间为3～10小时。

5.根据权利要求1或4所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在b)步骤中，反应完毕，趁热过滤、重结晶，所述重结晶所用的溶剂为水、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、和四氯化碳中的一种或两种。

6.根据权利要求1所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在c)步骤中，(S)-愈创甘油醚与氯化亚砜的摩尔比为1∶1.0～1.5，反应时间为0.5～5小时。

7.根据权利要求1所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在d)步骤中，(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺的摩尔比为1∶10～100，反应时间为3～10小时，其中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、1，2-二氯乙烷、甲苯、二氧六环、或二甲基亚砜。

8.根据权利要求1或7所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，反应完毕，浓缩、碱液溶解、萃取、干燥、重结晶，所述碱液为0.5～2摩尔浓度的氢氧化钠溶液、0.5～2摩尔浓度的氢氧化钾溶液、0.5～3摩尔浓度的碳酸钠溶液、或0.5～3摩尔浓度饱和碳酸氢钠溶液。

9.根据权利要求8所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，所述重结晶所用的溶剂为正己烷、水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、或四氯化碳。