CN101768148B - 一种盐酸兰地洛尔的新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸兰地洛尔的新的制备方法，本路线操作简单，绿色环保，适合于工业化大生产的有机合成方法，能够实现产业化。盐酸兰地洛尔为选择性β1受体阻断药，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。

Description

一种盐酸兰地洛尔的新的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及本发明涉及一条操作简单，绿色环保，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体的说是涉及一种盐酸兰地洛尔的新的制备方法。

背景技术

盐酸兰地洛尔的化学名3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐，是一种心动过速性心率失常的治疗药，结构式为：

盐酸兰地洛尔为选择性β1受体阻断药，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常，盐酸兰地洛尔2002年9月在日本首次在日本上市，与盐酸艾司洛尔相比，本品起效时间快，作用强高是盐酸艾司洛尔替代品，在日本是手术过程中为防止发生动过速性心律失常首选药物。

日本小野药品工业株式会社公开了一种盐酸兰地洛尔及其中间体的合成方法(特开平5-306281)，该专利以对甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯原料，按照路线1合成盐酸兰地洛尔：

对甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯

文献Chem.Pharm.Bull：40(6)1462-1469(1992)，US5013734，EP0397031，报道的合成路线和合成路线1基本相同。

但是，在该方法的合成路线中存在下面一些问题。

(1)、合成过程中用到了柱色谱的分离方法，提高了反应的成本，并且不利于工业化大生产。

(2)、反应步骤比较多，不利于实际操作。

中国专利(公开号CN101012217A)公开了另外一条合成盐酸兰地洛尔的路线。

该专利以S(+)-环氧氯丙烷为原料，按照路线2合成盐酸兰地洛尔：

S-(+)-环氧氯丙烷

与路线1相比，路线2所用原料易得，并且路线简单，但是存在明显的问题。

(1)、合成中用到的催化剂三氟化硼乙醚反应活性比较高，且毒性比较大，不利于工业化生产。

(2)、合成中用到了柱色谱的分离方法，既耗时又提高了反应的成本，不利于工业化生产。

(3)、S(+)-环氧氯丙烷的活性比较低，反应费时。

发明内容

本发明的目的是为了寻找可替代现有路线的一条操作简单、成本较低、绿色环保、适合于工业花生产的合成路线。

本发明通过如下路线实施：

原料1                                           中间体II

原料2               原料3                      中间体III

中间体III                                      中间体IV

中间体IV                                   化合物I

本发明所提供的盐酸兰地洛尔的合成方法，包括以下步骤：

(1)N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺(中间体II)的合成

在甲醇中，加入N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐和碱，10～20℃搅拌7～18小时，得到N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺。

(2)兰地洛尔游离碱(中间体III)的合成

在二甲基亚砜中，加入原料2，冰水浴下加入强碱，然后加入原料3，20～40℃下搅拌2～15小时，加入中间体II，20～30℃下搅拌10～36小时，倒入冰冻的5～50％的氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，5～50％的氯化钠溶液洗涤有机相，旋蒸乙酸乙酯，得到3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯(中间体III)。

(3)盐酸兰地洛尔草酸盐(中间体IV)的合成

将中间体III溶于无水甲醇中，在15～40℃下，加入无水草酸，然后快速加入乙酸乙酯，冰水浴搅拌5小时，得到草酸兰地洛尔草酸(中间体IV)。

(4)盐酸兰地洛尔(化合物I)的合成

将中间体IV溶于碳酸氢钠溶液中，冰盐浴(2～10℃)下，加入氯化铵，然后用盐酸调pH＝3，加入氯化钠后，有油状物出现，用乙酸乙酯萃取后，旋蒸，得到盐酸兰地洛尔(化合物I)。

上述步骤(1)中所用溶剂优选甲醇，所用的碱优选氢氧化钠。

上述步骤(2)中所用强碱为氢化钠(60％含量)，其用量为1～1.1当量。

上述步骤(2)中所用溶剂优选二甲基亚砜。

上述步骤(2)中加入原料3后，反应时间优选7小时，加入中间体II后，反应时间优选24小时。

上述步骤(2)中氯化钠溶液的浓度优选30％。

上述步骤(3)中所用溶剂为无水甲醇。

上述步骤(3)中反应温度优选30℃。

上述步骤(4)中反应温度优选15℃。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

(1)N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺的合成(中间体II)

取N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐70g加入到2L的三口瓶中，加入1L的95％乙醇，搅拌。冰水浴，分批加入氢氧化钠18.9g到三口瓶中。加毕，搅拌7-18小时。加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在40℃以下减压收干。油状物用300ml二氯甲烷溶解，再加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在40℃以下减压收干。油状物低温放置，得固体38.2g。收率＝68.7％

(2)3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成(中间体III)。

取22.4g原料II，80ml二甲基亚砜分别加入到250L的三颈瓶中，搅拌，冰水浴下，分批加入3.5g氢化钠(60％)，搅拌至氢气产生结束，再搅拌90分钟。毕，加入22.9g原料III，并在20-35℃继续搅拌3小时。

在15-30℃下，将37.3g中间体I分批加入上述溶液中。继续搅拌36小时。TLC监控反应进程(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶6)

反应毕，将反应液倒入400ml的蒸馏水中，加入氯化钠32g，搅拌溶解。用乙酸乙酯萃取2次，每次250ml。合并有机相。有机相用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸馏。得浅黄色油状物36.9g。收率＝90.1％

(3)3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯草酸盐的合成(中间体IV)。

将36.g中间体III溶于150ml无水甲醇中，搅拌。控温30℃，将粉碎的无水草酸加入到体系当中，加毕，迅速加入200mlL的乙酸乙酯，冰水浴降温到5℃搅拌4小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，室温凉干。得草酸盐12.1g。收率＝30.8％

(4)4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉羰基)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯盐酸盐的合成(化合物I)。

将2.5g碳酸氢钠和220ml蒸馏水分别加入到500L的三颈瓶中，搅拌。冰盐浴下，加入11g中间体IV，加毕，搅拌60分钟。然后加入25.7g氯化铵，继续搅拌60分钟，用1mol/L盐酸调pH到3，加入51.3g氯化钠，搅拌溶解，用乙酸乙酯萃取3次，每次1L，合并有机相，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液旋蒸至有大量白色固体出现为止。过滤，滤饼室温凉干。得固体7.4g。收率＝68.9％

实施例2

(1)N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺的合成(中间体II)

取N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐70g加入到2L的三口瓶中，加入1L的甲醇，搅拌。冰水浴，分批加入氢氧化钠18.9g到三口瓶中。加毕，搅拌7-8小时。加入无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液在40℃以下减压收干。油状物用300ml二氯甲烷溶解，再加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在40℃以下减压收干。油状物低温放置，得固体37.8g。收率＝68.0％

(2)3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成(中间体III)。

取22.4g原料II，80ml二甲基亚砜分别加入到250L的三颈瓶中，搅拌，冰水浴下，分批加入3.5g氢化钠(60％)，搅拌至氢气产生结束，再搅拌90分钟。毕，加入22.9g原料III，并在20-45℃继续搅拌3小时。

在15-30℃下，将37.3g中间体I分批加入上述溶液中。继续搅拌36小时。TLC监控反应进程(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶6)

反应毕，将反应液倒入400ml的蒸馏水中，加入氯化钠32g，搅拌溶解。用乙酸乙酯萃取2次，每次250ml。合并有机相。有机相用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸馏。得浅黄色油状物36.5g。收率＝89.1％

(3)3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯草酸盐的合成(中间体IV)。

将36.g中间体III溶于150ml无水甲醇中，搅拌。控温25℃，将粉碎的无水草酸加入到体系当中，加毕，迅速加入200mlL的乙酸乙酯，冰水浴降温到5℃搅拌4小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，室温凉干。得草酸盐11.7g。收率＝29.8％

(4)4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉羰基)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯盐酸盐的合成(化合物I)。

将2.5g碳酸氢钠和220ml蒸馏水分别加入到500L的三颈瓶中，搅拌。冰盐浴下，加入11g中间体IV，加毕，搅拌60分钟。然后加入25.7g氯化铵，继续搅拌60分钟，用1mol/L盐酸调pH到3，加入51.3g氯化钠，搅拌溶解，用乙酸乙酯萃取3次，每次1L，合并有机相，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液旋蒸至有大量白色固体出现为止。过滤，滤饼室温凉干。得固体7.7g。收率＝71.7％

实施例3

(1)N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺的合成(中间体II)

取N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐70g加入到2L的三口瓶中，加入1L的异丙醇，搅拌。冰水浴，分批加入氢氧化钠18.9g到三口瓶中。加毕，搅拌7-8小时。加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在40℃以下减压收干。油状物用300ml二氯甲烷溶解，再加入无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液在40℃以下减压收干。油状物低温放置，得固体37.5g。收率＝67.5％

(2)3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成(中间体III)。

取22.4g原料II，80ml二甲基亚砜分别加入到250L的三颈瓶中，搅拌，冰水浴下，分批加入3.5g氢化钠(60％)，搅拌至氢气产生结束，再搅拌90分钟。毕，加入22.9g原料III，并在20-45℃继续搅拌3小时。

在15-30℃下，将37.3g中间体I分批加入上述溶液中。继续搅拌36小时。TLC监控反应进程(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶6)

反应毕，将反应液倒入400ml的蒸馏水中，加入氯化钠32g，搅拌溶解。用乙酸乙酯萃取2次，每次250ml。合并有机相。有机相用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压蒸馏。得浅黄色油状物36.7g。收率＝89.6％

(3)3-{4-[2 S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯草酸盐的合成(中间体IV)。

将36.g中间体III溶于150ml无水甲醇中，搅拌。控温25℃，将粉碎的无水草酸加入到体系当中，加毕，迅速加入200mlL的乙酸乙酯，冰水浴降温到5℃搅拌4小时。

过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，室温凉干。得草酸盐11.3g。收率＝2 8.8％

(4)4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉羰基)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯盐酸盐的合成(化合物I)。

将2.5g碳酸氢钠和220ml蒸馏水分别加入到500L的三颈瓶中，搅拌。冰盐浴下，加入11g中间体IV，加毕，搅拌60分钟。然后加入25.7g氯化铵，继续搅拌60分钟，用1mol/L盐酸调pH到3，加入51.3g氯化钠，搅拌溶解，用乙酸乙酯萃取3次，每次1L，合并有机相，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液旋蒸至有大量白色固体出现为止。

过滤，滤饼室温凉干。得固体7.5g。收率＝69.8％

Claims (3)

1.一种结构式如下的盐酸兰地洛尔的制备方法，包括如下步骤：

（a）N-（2-氨基乙基）-4-吗啉甲酰胺半草酸盐在甲醇或乙醇中，与氢氧化钠反应7~8小时，得到N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺，即中间体II；

（b）在二甲基亚砜中，3-(4-羟基苯基)丙酸（2,2-二甲基-1,3二氧戊环-4S）甲基酯与60%含量的氢化钠、（S）-（+）-间硝基苯磺酸缩水甘油酯和中间体II依次反应，得到3-{4-[2S-羟基-[3-（2-吗啉甲酰胺基）乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸（2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4S）甲基酯，即中间体III；

（c）中间体III和无水草酸在无水甲醇中40℃以下反应后加入乙酸乙酯，后冰水浴搅拌4小时，得到草酸兰地洛尔，即中间体IV；

（d）将中间体IV在溶于碳酸氢钠溶液中，加入氯化铵，用盐酸调pH=3，然后加入氯化钠至饱和，得到盐酸兰地洛尔，即化合物I。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）中反应温度为5-40℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（b）中反应温度10-40℃，反应时间为5-48小时。