CN103044277A - 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，以亚胺、水和重氮为原料，以路易斯酸和手性布朗斯特酸为催化剂，经共催化一步反应制备得到如式(I)所示的所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物。本发明运用高原子经济性反应，高收率，高立体选择性制备α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物，具有合成路线简短、一步到位、操作简单等优点。

Description

光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域，涉及一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法。
背景技术
α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物是一类非常重要的结构单元，广泛存在于具有生理活性的化合物和天然产物中。例如，抗癌药物紫杉醇，HIV病毒抑制剂(KNI)-227,贝斯他汀，氨基蛋白酶抑制剂Leuhistin等。
Figure BDA00002711359900011
α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物在有机合成方法学方面，作为手性配体以及辅助试剂，广泛应用于不对称催化合成中(Chem.Rev.1996,96,835).Whitesell,J,K；Meyers.A.IWhitesell,J.K;Whitesell,M.A.等人曾经报道利用α-羟基-β-氨基类化合物辅助环己酮的不对称烷基化，ee值可达95%。Yamaguchi,S;Brinkmeyer,R.S (J.Am.Chem.Soc.1976,98,3032)等人曾以此类化合物作配体实现酮的不对称氢化，取得良好效果。
wen-sen Li,Marlboro(美国专利号：5,602,272)公开了一条紫杉醇侧链的合成路线。其路线关键技术是以氨基酸为原料经β-叠氮丙酮酸酯或β-胺基丙酮酸酯的还原再进行拆分得到紫杉醇侧链，制得α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物过程中，除去拆分步骤，还需要3步，而且反应过程中要使用具有强腐蚀性的酰氯，易燃易爆的金属氢化物以及需要零下78℃的苛刻反应条件。Seung-Han Lee,Jin Yang(《Synthesis of1,3-oxazolidines by copper-catalyzed addition ofacetone and ethyl diazoacetate to imines》;Tetrahedron Letters42(2001)3487-3490)等人以重氮乙酸乙酯、丙酮、亚胺为原料在三氟甲磺酸铜的催化下发生[3+2]环化反应得到1,3-oxazolidines,然后经对甲苯磺酸水解只能得到消旋的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物，经拆分可得光学纯产物。但是目前合成方法存在以下不足：需要多步合成的方法才可获得光学纯的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物；烷基取代的α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的合成仍需要用当量手性试剂；生产成本高，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明的目的在于公开一种光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的合成方法，原料价廉易得，制备路线短，操作简单，易于工业化。本发明采用一步三组分反应制备获得目标物如式(I)所示的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。本发明提供了一种合成抗癌药紫杉醇需用的C-13侧链(即，α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物)的制备方法。
本发明公开的一种光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，以亚胺、水和重氮为原料，以路易斯酸和手性布朗斯特酸为催化剂，经共催化一步反应制备得到如式(I)所示的所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物，其中，R1、R2为芳香族基团，R3为烷基，R4为氢或烷基。
Figure BDA00002711359900021
式(I)
本发明α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，其反应过程式(II)所示：
Figure BDA00002711359900022
式(II)
本发明中，“光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物”是指具有有光学活性的氨基酸酯衍生物，对映异构体过量值在85%-95%之间。
本发明α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤(1)，称取原料，按重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为1:1:1:0.001:0.002-10:100:1:2:2；各原料的比例范围以亚胺用量为基准。
优选地，所述重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为=2:2:1:0.01:0.02。
步骤(2)，将所述亚胺和催化剂溶解于溶剂，并将水也加入其中，从而制得所述亚胺和催化剂的混合溶液。
步骤(3)，将重氮溶于溶剂混合均匀制成重氮溶液；所采用的溶剂及用量与步骤(2)中所用的溶剂及用量相同。通过蠕动泵将该重氮溶液注入至步骤(2)制得的所述亚胺和催化剂的混合溶液中，常温下搅拌1-2小时。
优选地，通过蠕动泵将该重氮溶液用1小时注入至所述亚胺和催化剂的混合溶液中。
步骤(4)，在40℃-70℃下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物。
本发明中，所述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、对二甲苯、间三甲苯、乙腈或乙醚。所述溶剂的用量是所述重氮用量的50-100倍。优选地，溶剂用量为重氮用量的60倍。
本发明中，所述路易斯酸催化剂包括但不局限于醋酸铑、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌、硫酸铜、氯化铁。所述路易斯酸催化剂还包括具有与前述催化剂(醋酸铑、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌、疏酸铜、氯化铁)相似催化能力的其他催化剂，例如，氯化钯、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、氯化钴。
本发明中，所述手性布朗斯特酸催化剂包括但不局限于手性磷酸、手性羧酸、手性磺酸。所述手性布朗斯特酸催化剂还包括具有与前述催化剂(手性磷酸、手性羧酸、手性磺酸)相似催化能力的其他催化剂，例如，手性氨基酸。
本发明中，所述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。例如，N-苯基苯甲醛亚胺，N-(4-氯苯基)-苯甲醛亚胺)。
本发明中，所述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯。
本发明具有优点及有益效果包括：本发明所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯、亚胺、水和溶剂价廉易得，制备成本低廉。本发明合成路线简单，一步到位，具有合成路线短，操作简单的优点。本发明采用的催化剂容易制备、性能稳定、反应条件温和、容易操作。现有技术采用多步合成法，反应过程通常需要24小时左右，甚至更长时间。本发明反应所需时间较短，整个反应过程通常只需要2小时左右，极大缩短了工业化的生产周期。本发明制备方法易于应用于工业化规模生产。本发明采用的三组分反应，具有原子经济性的特点，符合绿色化学的要求。
现有技术还不能实现α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物不对称催化合成，多采用手性底物和手性辅助基团诱导技术，通过多步合成发制得。虽然对映选择性可以达到90%以上，但是反应总收率小于50%，而本发明反应过程具有优秀的化学选择性和对映选择性，反应收率达58%-90%，对映体选择性为85%-95%。
本发明首次实现α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的不对称催化合成，采用独特的手性磷酸和醋酸铑共同催化的技术，从廉价易得的原料出发，通过一步反应即可制备光学纯的α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物。相比于现有的手性底物和手性辅基诱导的不对称多步合成技术，本发明的技术成本和生产效率显著提高。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1制备(2S,3S)-2-羟基-3-苯胺基苯丙酸乙酯
称取N-苯基苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)、(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级溶剂二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液，即，制成亚胺、醋酸铑、水及溶剂的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液(重氮溶液)，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时将该重氮溶液注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，经40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1a。对映异构体过量值：86%，非对映异构体比例：70:30，产率：75%。
Figure BDA00002711359900041
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.39-7.24(m,5H),7.11-7.07(m,2H),6.67-6.56(m,3H),4.94-4.93(d,J=2.5Hz,0.7H),4.859-4.854(d,J=2.5Hz,0.3H),4.66-4.65(d,J=2.5Hz,0.3H),4.507-4.503(d,J=2.5Hz,0.7H),4.26-4.21(m,1.4H),4.18-4.15(m,0.6H),1.31-1.22(m,3H);13C NMR(CDCl3,125MHz):172.9,172.1,146.5,146.3,139.4,137.2,129.2,129.1,128.6,128.5,128.0,127.6,127.5,127.0,118.0,117.9,113.9,74.6,73.6,62.4,62.0,59.6,59.0,14.1;HRMS:理论值:285.1365;实际值:285.1368.
实施例2制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-苯胺基苯丙酸异丙酯
称取N-苯基苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)、(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol),注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸异丙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1b。对映异构体过量值：93%，非对映异构体比例：78:22，产率：64%。
Figure BDA00002711359900051
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.32-7.20(m,5H),6.68(d,J=10.0Hz,2H),6.54(d,J=10.0Hz,2H),4.89-4.87(m,1H),4.64(d,J=10.0Hz,1H),4.53(d,J=10.0Hz,2H),3.67(s3H),1.65(s,3H),1.23(d,J=5.4Hz,3H);1.16(d,J=5.4Hz,3H);13C NMR(CDCl3,125MHz):174.3,152.0,140.9,138.8,128.1,128.0,127.7,114.8,114.7,76.7,63.5,55.6,23.8,21.6;HRMS:理论值：313.1712;实际值：313.1710.
实施例3制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-苯胺基苯丙酸乙酯
称取N-苯基苯甲醛亚胺(1.0mmol)、二氯二(4-异丙基甲苯)合钉(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1c。对映异构体过量值：94%，非对映异构体比例：71:29，产率：73%。
Figure BDA00002711359900052
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(threo)7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.31-7.24(m,4H),7.07-7.03(m,2H),6.62-6.55(m,2H),4.80-4.69(m,2H),4.25-4.23(m,2H),3.59(s,1H),1.23-1.20(m,6H);(erythro)7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.31-7.24(m,4H),7.07-7.03(m,2H),6.62-6.55(m,2H),4.80-4.69(m,2H),4.15-4.13(m,1H),4.08-4.03(m,1H),3.59(s,1H),1.65(s,3H),1.23-1.20(m,3H);13C NMR(CDCl3,125MHz):176.3,146.4,137.9,129.1,129.0,128.6,128.2,127.7,117.7,114.0,113.4,76.7,62.5,62.4,24.2,14.1;HRMS:理论值：299.1521;实际值:299.1533.
实施例4制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)苯丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、疏酸铜(0.01mol)(R)-3,3’-(二苯基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级四氢呋喃，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol),注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入四氢呋喃配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的四氢呋喃溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除四氢呋喃，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1d。对映异构体过量值：92%，非对映异构体比例：74:26，产率：81%。
Figure BDA00002711359900061
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.28-7.24(m,4H),7.22-7.21(m,1H),6.69-6.67(d,J=10.0Hz,2H),6.55-6.53(d,J=10.0Hz,2H),4.57(br,1H),4.55(s,1H),4.14-4.01(m,2H),3.68(s,3H),3.34(s,1H),1.67(s,3H)1.24(t,J=7.0Hz,3H).;13C NMR(CDCl3,125MHz):174.9,152.0,140.9,138.8,128.2,127.8,127.7,114.8,76.8,63.6,62.0,55.7,23.7,14.1;HRMS:理论值：352.1519;实际值:352.1536.
实施例5制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-氯苯胺基)-苯丙酸乙酯
称取N-(4-氯苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、氯化铁(0.001mol)(R)-3,3’-二-(-4-甲氧基苯基)-联二萘酚磷酸(0.002mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(20.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1e。对映异构体过量值：93%，非对映异构体比例：77:23，产率：60%。
Figure BDA00002711359900062
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(threo)7.36-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,2H),6.62-6.55(m,2H),6.98(d,J=10.0Hz,2H),6.47(d,J=10.0Hz,2H),4.82(d,J=10.0Hz,1H),4.64(d,J=10.0Hz,1H),4.29-4.20(m,2H),3.58(s,1H),1.25-1.20(m,6H);13C NMR(CDCl3,125MHz):174.6,145.4,138.2,129.8,128.9,128.3,128.2,128.1,128.0,127.7,122.0,114.6,76.8,74.2,62.7,62.3,61.8,61.7,23.8,13.9;HRMS:理论值：356.1022;实际值:356.1024
实施例6制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-溴苯胺基)-苯丙酸乙酯
称取N-(4-溴苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.002mol)(R)-3,3’-二-(2,4,6-三异丙基苯基)-联二萘酚磷酸(0.002mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级1，2-二氯乙烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(200mmol),注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入1，2-二氯乙烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的1,2-二氯乙烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除1，2-二氯乙烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1f。对映异构体过量值：91%，非对映异构体比例：76:24，产率：62%。
Figure BDA00002711359900071
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(threo)7.26-7.21(m,5H),7.14(d,J=15.0Hz,2H),6.14(d,J=15.0Hz,2H),4.94(d,J=8.0Hz,1H),4.54(d,J=8.0Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.35(s,1H),1.65(s,3H),1.27-1.22(m,3H);13C NMR(CDCl3,125MHz):176.3,145.4,137.3,131.7,128.6,128.2,128.2,127.9,115.6,109.4,62.6,62.4,22.7,14.1;理论值：400.0510实际值:400.0519
实施例7制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(3-氯苯胺基)-苯丙酸乙酯
称取N-(3-氯苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.005mol)(R)-3,3’-二-(9-非基)-联二萘酚磷酸(0.005mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1g。对映异构体过量值：88%，非对映异构体比例：70:30，产率：61%。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(threo)7.27-7.22(m,5H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.58-6.54(m,2H),6.43(t,J=5.0Hz,1H),4.98(d,J=10.0Hz,1H),4.56(d,J=10.0Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.33(s,1H),1.64(s,3H),1.30-1.23(m,3H);13C NMR(CDCl3,125MHz):174.5,147.9,138.1,134.8,130.1,128.3,127.6,113.1,111.7,76.8,62.323.8,14.0.理论值：356.1025实际值:356.1024
实施例8制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-(4-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’二-(9-蒽基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(20.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1h。对映异构体过量值：93%，非对映异构体比例：77:23，产率：73%
Figure BDA00002711359900082
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(threo)7.72(dd,J1=4.0Hz,J2=4.0Hz,2H),7.48-7.30(m,2H),7.48-7.30(m,2H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),4.82(br,1H),4.18-4.14(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.66(s,3H),3.42(s,1H),1.57(s,3H),1.20(t,7.0Hz,3H);13CNMR(CDCl3,125MHz):174.2,151.9,149.6,139.7,135.5,134.2,128.9,128.1,124.3,114.5,114.4,76.3,62.7,52.7,55.2,23.5,13.3;HRMS:理论值：397.1370;实际值:397.1370.
实施例9制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-(3-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级三氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸异丙酯(5.0mmol)，加入三氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的三氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除三氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1i。对映异构体过量值：91%，非对映异构体比例：77:23，产率：81%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),6.54(d,J=8.8Hz,2H),4.71(s,2H),4.20-4.08(m,2H),3.70(s,3H),3.50(s,1H),1.71(s,3H),1.33(t,7.0Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):174.2,151.9,149.6,139.7,135.5,134.2,128.9,128.1,124.3,114.5,114.4,76.3,62.7,52.7,55.2,23.5,13.3;HRMS:理论值：397.1370;实际值:397.1370.
实施例10制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(4-溴苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-(4-溴苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol),注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1j。对映异构体过量值：93%，非对映异构体比例：73:27，产率：71%
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.8Hz,2H),6.50(d,J=8.8Hz,2H),4.59(br,1H),4.51(s,1H),4.16-4.01(m,2H),3.67(s,3H),3.37(s,1H),1.65(s,3H),1.23(t,J=8.8Hz,Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):174.8,152.2,140.5,138.1,131.4,129.6,121.8,114.9,63.0,62.3,55.7,23.9,14.1;HRMS:理论值:430.0620;实际值:430.0624.
实施例11制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(3-氯苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-(3-氯苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol),注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1k。对映异构体过量值：95%，非对映异构体比例：76:24，产率：89%
Figure BDA00002711359900101
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.26(d,J=5.8Hz,1H),7.18(m,3H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),6.542(d,J=8.8Hz,2H),4.59(br,1H),4.51(s,1H),4.16-4.06(m,2H),3.80(s,3H),3.37(s,1H),1.65(s,3H),1.28-1.23(t,m,3H);13C NMR(CDCl3,125MHz):174.7,152.2,141.2,140.5,134.1,129.4,128.8,128.2,127.9,126.9,125.9,115.5,114.9,114.8,114.7,76.7,63.2,62.6,62.3,55.7,55.6,24.2,23.8,14.1,14.0;HRMS:理论值：386.1130;实际值:386.1111.
实施例12制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(2-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-(2-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(20mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1l。对映异构体过量值：92%，非对映异构体比例：78:22，产率：71%
Figure BDA00002711359900111
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),6.54(d,J=8.8Hz,2H),4.71(s,2H),4.20-4.08(m,2H),3.70(s,3H),3.50(s,1H),1.71(s,3H),1.33(t,7.0Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):174.7,152.4,150.1,140.2,134.0,132.7,129.4,128.5,124.8,115.0,76.7,63.1,56.2,55.6,23.9,13.7;HRMS:理论值:397.1370;实际值:397.1370.
实施例13制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(呋喃基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-呋喃甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1m。对映异构体过量值：89%，非对映异构体比例：73:27，产率：80%
Figure BDA00002711359900112
152.7,152.6,141.9,140.8,115.2,114.8,110.2,108.1,62.1,58.8,55.7,22.9,14.0;HRMS:理论值:386.1130;实际值:386.1111.
实施例14制备(2S,3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-氯基苯胺基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-氯基苯胺基)-(4-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol),注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1n。对映异构体过量值：89%，非对映异构体比例：70:30，产率：67%
Figure BDA00002711359900121
Hz,2H),7.01(d,J=10Hz,2H),6.45(d,J=10Hz,2H),4.88(d,J=10Hz,1H),4.72(d,J=10Hz,1H),4.21(m,1H),4.07(m,1H),1.51(s,3H),1.27-1.24(m,3H);13C NMR(CDCl3,125MHz):175.7,174.4,147.8,145.5,144.3,129.8,129.3,129.2,129.0,123.5,123.3,115.2,114.7,76.5,63.1,62.8,62.3,62.2,24.4,24.3,14.2,14.1;HRMS:理论值：378.0982;实际值:378.0983.
实施例15制备(2S,3S)-2-乙基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)，(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丁酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1o。对映异构体过量值：89%，非对映异构体比例：81:19，产率：61%
MHz):174.2,151.9,140.9,139.1,128.1,127.8,127.7,114.8,114.7,81.3,76.7,63.2,62.0,55.7,14.1,8.1,1.0;HRMS:理论值：366.1670;实际值:366.1676.
实施例16制备(2S,3S)-2-异丙基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol),(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮异丁酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1p。对映异构体过量值：88%，非对映异构体比例：87:13，产率：58%
Figure BDA00002711359900131
127.6,116.4,115.1,114.8,114.5,83.1,62.2,61.8,61.3,59.9,55.7,34.3,33.0,17.7,17.3,16.2,14.0;HRMS:理论值：380.1831.;实际值:380.1832.
实施例17制备(2S,3S)-2-苄基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸甲酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol),(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮苯丙酸甲酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1q。对映异构体过量值：90%，非对映异构体比例：71:29，产率：68%
Figure BDA00002711359900132
55.7,52.3,42.9;HRMS:理论值：392.1852;实际值:392.1856.
实施例18制备(2S,3S)-2-苄基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3,3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol),加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮苯丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1r。对映异构体过量值：90%，非对映异构体比例：71:29，产率：88%
Figure BDA00002711359900141
MHz):173.2,152.1,140.8,138.8,136.1,130.2,128.4,128.3,128.1,128.0,127.7,126.8,115.0,114.8,81.3,63.3,61.9,55.7,42.9,13.9;HRMS:理论值：406.2011;实际值:406.2013.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，以亚胺、水和重氮为原料，以路易斯酸和手性布朗斯特酸为催化剂，经共催化一步反应制备得到如式(I)所示的所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物，
Figure FDA00002711359800011
其中，R1、R2为芳香族基团，R3为烷基，R4为氢或烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括步骤：
步骤(1)，称取原料，按重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为1∶1∶1∶0.001∶0.002-10∶100∶1∶2∶2；
步骤(2)，将所述亚胺和催化剂溶解于溶剂，并加入水，制得所述亚胺和催化剂的混合溶液；
步骤(3)，将重氮溶于溶剂混合均匀制成重氮溶液；通过蠕动泵将重氮溶液注入所述亚胺和催化剂的混合溶液中，常温搅拌1-2小时；
步骤(4)，在40℃-70℃下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到产物所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为＝2∶2∶1∶0.01∶0.02。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、对二甲苯、间三甲苯、乙腈或乙醚。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量是所述重氮用量的50-100倍。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸是醋酸铑、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌、硫酸铜、氯化铁。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述手性布朗斯特酸是手性磷酸、手性羧酸或手性磺酸。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应收率为58％-90％。
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