CN103044277B - 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents
光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103044277B CN103044277B CN201310005226.6A CN201310005226A CN103044277B CN 103044277 B CN103044277 B CN 103044277B CN 201310005226 A CN201310005226 A CN 201310005226A CN 103044277 B CN103044277 B CN 103044277B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imines
- alpha
- preparation
- diazonium
- mixing solutions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，以亚胺、水和重氮为原料，以路易斯酸和手性布朗斯特酸为催化剂，经共催化一步反应制备得到如式(I)所示的所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物。本发明运用高原子经济性反应，高收率，高立体选择性制备α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物，具有合成路线简短、一步到位、操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域，涉及一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法。
背景技术
α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物是一类非常重要的结构单元，广泛存在于具有生理活性的化合物和天然产物中。例如，抗癌药物紫杉醇，HIV病毒抑制剂(KNI)-227，贝斯他汀，氨基蛋白酶抑制剂Leuhistin等。
α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物在有机合成方法学方面，作为手性配体以及辅助试剂，广泛应用于不对称催化合成中(Chem.Rev.1996，96，835).Whitesell，J，K；Meyers.A.IWhitesell，J.K；Whitesell，M.A.等人曾经报道利用α-羟基-β-氨基类化合物辅助环己酮的不对称烷基化，ee值可达95％。Yamaguchi，S；Brinkmeyer，R.S(J.Am.Chem.Soc.1976，98，3032)等人曾以此类化合物作配体实现酮的不对称氢化，取得良好效果。
wen-sen Li，Marlboro(美国专利号：5,602,272)公开了一条紫杉醇侧链的合成路线。其路线关键技术是以氨基酸为原料经β-叠氮丙酮酸酯或β-胺基丙酮酸酯的还原再进行拆分得到紫杉醇侧链，制得α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物过程中，除去拆分步骤，还需要3步，而且反应过程中要使用具有强腐蚀性的酰氯，易燃易爆的金属氢化物以及需要零下78℃的苛刻反应条件。Seung-Han Lee，Jin Yang(《Synthesis of1，3-oxazolidines by copper-catalyzed addition ofacetone and ethyl diazoacetate to imines》；Tetrahedron Letters 42(2001)3487-3490)等人以重氮乙酸乙酯、丙酮、亚胺为原料在三氟甲磺酸铜的催化下发生[3+2]环化反应得到1，3-oxazolidines，然后经对甲苯磺酸水解只能得到消旋的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物，经拆分可得光学纯产物。但是目前合成方法存在以下不足：需要多步合成的方法才可获得光学纯的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物；烷基取代的α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的合成仍需要用当量手性试剂；生产成本高，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明的目的在于公开一种光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的合成方法，原料价廉易得，制备路线短，操作简单，易于工业化。本发明采用一步三组分反应制备获得目标物如式(I)所示的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。本发明提供了一种合成抗癌药紫杉醇需用的C-13侧链(即，α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物)的制备方法。
本发明公开的一种光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，以亚胺、水和重氮为原料，以路易斯酸和手性布朗斯特酸为催化剂，经共催化一步反应制备得到如式(I)所示的所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物，其中，R1、R2为芳香族基团，R3为烷基，R4为氢或烷基。
本发明α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，其反应过程式(II)所示：
本发明中，“光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物”是指具有有光学活性的氨基酸酯衍生物，对映异构体过量值在85％-95％之间。
本发明α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤(1)，称取原料，按重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为1∶1∶1∶0.001∶0.002-10∶100∶1∶2∶2；各原料的比例范围以亚胺用量为基准。
优选地，所述重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为＝2∶2∶1∶0.01∶0.02。
步骤(2)，将所述亚胺和催化剂溶解于溶剂，并将水也加入其中，从而制得所述亚胺和催化剂的混合溶液。
步骤(3)，将重氮溶于溶剂混合均匀制成重氮溶液；所采用的溶剂及用量与步骤(2)中所用的溶剂及用量相同。通过蠕动泵将该重氮溶液注入至步骤(2)制得的所述亚胺和催化剂的混合溶液中，常温下搅拌1-2小时。
优选地，通过蠕动泵将该重氮溶液用1小时注入至所述亚胺和催化剂的混合溶液中。
步骤(4)，在40℃-70℃下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物所述α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物。
本发明中，所述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、对二甲苯、间三甲苯、乙腈或乙醚。所述溶剂的用量是所述重氮用量的50-100倍。优选地，溶剂用量为重氮用量的60倍。
本发明中，所述路易斯酸催化剂包括但不局限于醋酸铑、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌、硫酸铜、氯化铁。所述路易斯酸催化剂还包括具有与前述催化剂(醋酸铑、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌、硫酸铜、氯化铁)相似催化能力的其他催化剂，例如，氯化钯、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、氯化钴。
本发明中，所述手性布朗斯特酸催化剂包括但不局限于手性磷酸、手性羧酸、手性磺酸。所述手性布朗斯特酸催化剂还包括具有与前述催化剂(手性磷酸、手性羧酸、手性磺酸)相似催化能力的其他催化剂，例如，手性氨基酸。
本发明中，所述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。例如，N-苯基苯甲醛亚胺，N-(4-氯苯基)-苯甲醛亚胺)。
本发明中，所述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯。
本发明具有优点及有益效果包括：本发明所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯、亚胺、水和溶剂价廉易得，制备成本低廉。本发明合成路线简单，一步到位，具有合成路线短，操作简单的优点。本发明采用的催化剂容易制备、性能稳定、反应条件温和、容易操作。现有技术采用多步合成法，反应过程通常需要24小时左右，甚至更长时间。本发明反应所需时间较短，整个反应过程通常只需要2小时左右，极大缩短了工业化的生产周期。本发明制备方法易于应用于工业化规模生产。本发明采用的三组分反应，具有原子经济性的特点，符合绿色化学的要求。
现有技术还不能实现α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物不对称催化合成，多采用手性底物和手性辅助基团诱导技术，通过多步合成发制得。虽然对映选择性可以达到90％以上，但是反应总收率小于50％，而本发明反应过程具有优秀的化学选择性和对映选择性，反应收率达58％-90％，对映体选择性为85％-95％。
本发明首次实现α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的不对称催化合成，采用独特的手性磷酸和醋酸铑共同催化的技术，从廉价易得的原料出发，通过一步反应即可制备光学纯的α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物。相比于现有的手性底物和手性辅基诱导的不对称多步合成技术，本发明的技术成本和生产效率显著提高。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1制备(2S，3S)-2-羟基-3-苯胺基苯丙酸乙酯
称取N-苯基苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)、(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级溶剂二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液，即，制成亚胺、醋酸铑、水及溶剂的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液(重氮溶液)，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时将该重氮溶液注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，经40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1a。对映异构体过量值：86％，非对映异构体比例：70∶30，产率：75％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.39-7.24(m，5H)，7.11-7.07(m，2H)，6.67-6.56(m，3H)，4.94-4.93(d，J＝2.5Hz，0.7H)，4.859-4.854(d，J＝2.5Hz，0.3H)，4.66-4.65(d，J＝2.5Hz，0.3H)，4.507-4.503(d，J＝2.5Hz，0.7H)，4.26-4.21(m，1.4H)，4.18-4.15(m，0.6H)，1.31-1.22(m，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：172.9，172.1，146.5，146.3，139.4，137.2，129.2，129.1，128.6，128.5，128.0，127.6，127.5，127.0，118.0，117.9，113.9，74.6，73.6，62.4，62.0，59.6，59.0，14.1；HRMS：理论值：285.1365；实际值：285.1368.
实施例2制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-苯胺基苯丙酸异丙酯
称取N-苯基苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)、(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸异丙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1b。对映异构体过量值：93％，非对映异构体比例：78∶22，产率：64％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.32-7.20(m，5H)，6.68(d，J＝10.0Hz，2H)，6.54(d，J＝10.0Hz，2H)，4.89-4.87(m，1H)，4.64(d，J＝10.0Hz，1H)，4.53(d，J＝10.0Hz，2H)，3.67(s 3H)，1.65(s，3H)，1.23(d，J＝5.4Hz，3H)；1.16(d，J＝5.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：174.3，152.0，140.9，138.8，128.1，128.0，127.7，114.8，114.7，76.7，63.5，55.6，23.8，21.6；HRMS：理论值：313.1712；实际值：313.1710.
实施例3制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-苯胺基苯丙酸乙酯
称取N-苯基苯甲醛亚胺(1.0mmol)、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1c。对映异构体过量值：94％，非对映异构体比例：71∶29，产率：73％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(threo)7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.24(m，4H)，7.07-7.03(m，2H)，6.62-6.55(m，2H)，4.80-4.69(m，2H)，4.25-4.23(m，2H)，3.59(s，1H)，1.23-1.20(m，6H)；(erythro)7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.24(m，4H)，7.07-7.03(m，2H)，6.62-6.55(m，2H)，4.80-4.69(m，2H)，4.15-4.13(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.59(s，1H)，1.65(s，3H)，1.23-1.20(m，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：176.3，146.4，137.9，129.1，129.0，128.6，128.2，127.7，117.7，114.0，113.4，76.7，62.5，62.4，24.2，14.1；HRMS：理论值：299.1521；实际值：299.1533.
实施例4制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)苯丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、硫酸铜(0.01mol)(R)-3，3’-(二苯基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级四氢呋喃，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入四氢呋喃配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的四氢呋喃溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除四氢呋喃，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1d。对映异构体过量值：92％，非对映异构体比例：74∶26，产率：81％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.24(m，4H)，7.22-7.21(m，1H)，6.69-6.67(d，J＝10.0Hz，2H)，6.55-6.53(d，J＝10.0Hz，2H)，4.57(br，1H)，4.55(s，1H)，4.14-4.01(m，2H)，3.68(s，3H)，3.34(s，1H)，1.67(s，3H)1.24(t，J＝7.0Hz，3H).；13C NMR(CDCl3，125MHz)：174.9，152.0，140.9，138.8，128.2，127.8，127.7，114.8，76.8，63.6，62.0，55.7，23.7，14.1；HRMS：理论值：352.1519；实际值：352.1536.
实施例5制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-氯苯胺基)-苯丙酸乙酯
称取N-(4-氯苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、氯化铁(0.001mol)(R)-3，3’-二-(-4-甲氧基苯基)-联二萘酚磷酸(0.002mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(20.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1e。对映异构体过量值：93％，非对映异构体比例：77∶23，产率：60％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(threo)7.36-7.35(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，6.62-6.55(m，2H)，6.98(d，J＝10.0Hz，2H)，6.47(d，J＝10.0Hz，2H)，4.82(d，J＝10.0Hz，1H)，4.64(d，J＝10.0Hz，1H)，4.29-4.20(m，2H)，3.58(s，1H)，1.25-1.20(m，6H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：174.6，145.4，138.2，129.8，128.9，128.3，128.2，128.1，128.0，127.7，122.0，114.6，76.8，74.2，62.7，62.3，61.8，61.7，23.8，13.9；HRMS：理论值：356.1022；实际值：356.1024
实施例6制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-溴苯胺基)-苯丙酸乙酯
称取N-(4-溴苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.002mol)(R)-3，3’-二-(2，4，6-三异丙基苯基)-联二萘酚磷酸(0.002mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级1，2-二氯乙烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(200mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入1，2-二氯乙烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的1，2-二氯乙烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除1，2-二氯乙烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1f。对映异构体过量值：91％，非对映异构体比例：76∶24，产率：62％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(threo)7.26-7.21(m，5H)，7.14(d，J＝15.0Hz，2H)，6.14(d，J＝15.0Hz，2H)，4.94(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13-4.08(m，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.35(s，1H)，1.65(s，3H)，1.27-1.22(m，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：176.3，145.4，137.3，131.7，128.6，128.2，128.2，127.9，115.6，109.4，62.6，62.4，22.7，14.1；理论值：400.0510实际值：400.0519
实施例7制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(3-氯苯胺基)-苯丙酸乙酯
称取N-(3-氯苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.005mol)(R)-3，3’-二-(9-菲基)-联二萘酚磷酸(0.005mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1g。对映异构体过量值：88％，非对映异构体比例：70∶30，产率：61％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(threo)7.27-7.22(m，5H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58-6.54(m，2H)，6.43(t，J＝5.0Hz，1H)，4.98(d，J＝10.0Hz，1H)，4.56(d，J＝10.0Hz，1H)，4.13-4.08(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.33(s，1H)，1.64(s，3H)，1.30-1.23(m，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：174.5，147.9，138.1，134.8，130.1，128.3，127.6，113.1，111.7，76.8，62.323.8，14.0.理论值：356.1025实际值：356.1024
实施例8制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-(4-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-二-(9-蒽基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(20.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1h。对映异构体过量值：93％，非对映异构体比例：77∶23，产率：73％
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(threo)7.72(dd，J1＝4.0Hz，J2＝4.0Hz，2H)，7.48-7.30(m，2H)，7.48-7.30(m，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，4.82(br，1H)，4.18-4.14(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.66(s，3H)，3.42(s，1H)，1.57(s，3H)，1.20(t，7.0Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)：174.2，151.9，149.6，139.7，135.5，134.2，128.9，128.1，124.3，114.5，114.4，76.3，62.7，52.7，55.2，23.5，13.3；HRMS：理论值：397.1370；实际值：397.1370.
实施例9制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-(3-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级三氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸异丙酯(5.0mmol)，加入三氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的三氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除三氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1i。对映异构体过量值：91％，非对映异构体比例：77∶23，产率：81％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.20(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.20-4.08(m，2H)，3.70(s，3H)，3.50(s，1H)，1.71(s，3H)，1.33(t，7.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：174.2，151.9，149.6，139.7，135.5，134.2，128.9，128.1，124.3，114.5，114.4，76.3，62.7，52.7，55.2，23.5，13.3；HRMS：理论值：397.1370；实际值：397.1370.
实施例10制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(4-溴苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-(4-溴苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1j。对映异构体过量值：93％，非对映异构体比例：73∶27，产率：71％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，4.59(br，1H)，4.51(s，1H)，4.16-4.01(m，2H)，3.67(s，3H)，3.37(s，1H)，1.65(s，3H)，1.23(t，J＝8.8Hz，Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：174.8，152.2，140.5，138.1，131.4，129.6，121.8，114.9，63.0，62.3，55.7，23.9，14.1；HRMS：理论值：430.0620；实际值：430.0624.
实施例11制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(3-氯苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-(3-氯苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1k。对映异构体过量值：95％，非对映异构体比例：76∶24，产率：89％
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.26(d，J＝5.8Hz，1H)，7.18(m，3H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.542(d，J＝8.8Hz，2H)，4.59(br，1H)，4.51(s，1H)，4.16-4.06(m，2H)，3.80(s，3H)，3.37(s，1H)，1.65(s，3H)，1.28-1.23(t，m，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：174.7，152.2，141.2，140.5，134.1，129.4，128.8，128.2，127.9，126.9，125.9，115.5，114.9，114.8，114.7，76.7，63.2，62.6，62.3，55.7，55.6，24.2，23.8，14.1，14.0；HRMS：理论值：386.1130；实际值：386.1111.
实施例12制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(2-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-(2-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品11。对映异构体过量值：92％，非对映异构体比例：78∶22，产率：71％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.20(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.20-4.08(m，2H)，3.70(s，3H)，3.50(s，1H)，1.71(s，3H)，1.33(t，7.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：174.7，152.4，150.1，140.2，134.0，132.7，129.4，128.5，124.8，115.0，76.7，63.1，56.2，55.6，23.9，13.7；HRMS：理论值：397.1370；实际值：397.1370.
实施例13制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-(呋喃基)-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-呋喃甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1m。对映异构体过量值：89％，非对映异构体比例：73∶27，产率：80％
152.7，152.6，141.9，140.8，115.2，114.8，110.2，108.1，62.1，58.8，55.7，22.9，14.0；HRMS：理论值：386.1130；实际值：386.1111.
实施例14制备(2S，3S)-2-甲基-2-羟基-3-(4-氯基苯胺基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸乙酯
称取N-(4-氯基苯胺基)-(4-硝基苯基)-甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1n。对映异构体过量值：89％，非对映异构体比例：70∶30，产率：67％
Hz，2H)，7.01(d，J＝10Hz，2H)，6.45(d，J＝10Hz，2H)，4.88(d，J＝10Hz，1H)，4.72(d，J＝10Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.07(m，1H)，1.51(s，3H)，1.27-1.24(m，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：175.7，174.4，147.8，145.5，144.3，129.8，129.3，129.2，129.0，123.5，123.3，115.2，114.7，76.5，63.1，62.8，62.3，62.2，24.4，24.3，14.2，14.1；HRMS：理论值：378.0982；实际值：378.0983.
实施例15制备(2S，3S)-2-乙基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)，(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮丁酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1o。对映异构体过量值：89％，非对映异构体比例：81∶19，产率：61％
MHz)：174.2，151.9，140.9，139.1，128.1，127.8，127.7，114.8，114.7，81.3，76.7，63.2，62.0，55.7，14.1，8.1，1.0；HRMS：理论值：366.1670；实际值：366.1676.
实施例16制备(2S，3S)-2-异丙基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)，(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮异丁酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1p。对映异构体过量值：88％，非对映异构体比例：87∶13，产率：58％
127.6，116.4，115.1，114.8，114.5，83.1，62.2，61.8，61.3，59.9，55.7，34.3，33.0，17.7，17.3，16.2，14.0；HRMS：理论值：380.1831.；实际值：380.1832.
实施例17制备(2S，3S)-2-苄基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸甲酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)，(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮苯丙酸甲酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1q。对映异构体过量值：90％，非对映异构体比例：71∶29，产率：68％
55.7，52.3，42.9；HRMS：理论值：392.1852；实际值：392.1856.
实施例18制备(2S，3S)-2-苄基-2-羟基-3-(4-甲氧基苯胺基)-3-苯基-丙酸乙酯
称取N-(4-甲氧基苯胺基)-苯甲醛亚胺(1.0mmol)、醋酸铑(0.01mol)(R)-3，3’-(二三苯基硅基)-联二萘酚磷酸(0.02mol)，加入20mL两口瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷，搅拌配置成总量为8mL的混合溶液。用微量进样器量取水(2.0mmol)，注入两口瓶中，充分搅拌混合均匀。称取重氮苯丙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液，用5mL注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中，常温搅拌1小时后，40℃旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为10∶1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物纯品1r。对映异构体过量值：90％，非对映异构体比例：71∶29，产率：88％
127.7，126.8，115.0，114.8，81.3，63.3，61.9，55.7，42.9，13.9；HRMS：理论值：406.2011；实际值：406.2013.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (6)
1.一种光学纯(2S，3S)-α-羟基-α-烷基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，以亚胺、水和重氮为原料，以路易斯酸和手性布朗斯特酸为催化剂，经共催化一步反应制备得到如式(I)所示的所述(2S，3S)-α-羟基-α-烷基-β-氨基丙酸酯衍生物，
其中，R1、R2为芳香族基团，R3为烷基，R4为氢或烷基；
所述制备方法如式(A)所示，
其中，R1、R2为芳香族基团，R3为烷基，R4为氢或烷基；
包括以下步骤：
步骤(1)，称取原料，按重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为1∶1∶1∶0.001∶0.002-10∶100∶1∶2∶2；
步骤(2)，将所述亚胺和催化剂溶解于溶剂，并加入水，制得所述亚胺和催化剂的混合溶液；
步骤(3)，将重氮溶于溶剂混合均匀制成重氮溶液；通过蠕动泵将重氮溶液注入所述亚胺和催化剂的混合溶液中，常温搅拌1-2小时；
步骤(4)，在40℃-70℃下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到产物所述(2S，3S)-α-羟基-α-烷基-β-氨基丙酸酯衍生物；
其中，所述路易斯酸是醋酸铑、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌、硫酸铜、氯化铁；所述手性布朗斯特酸是手性磷酸、手性羧酸或手性磺酸；所述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、对二甲苯、间三甲苯、乙腈或乙醚。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重氮∶水∶亚胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩尔比为＝2∶2∶1∶0.01∶0.02。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量是所述重氮用量的50-100倍。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应收率为58％-90％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310005226.6A CN103044277B (zh) | 2013-01-07 | 2013-01-07 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310005226.6A CN103044277B (zh) | 2013-01-07 | 2013-01-07 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103044277A CN103044277A (zh) | 2013-04-17 |
| CN103044277B true CN103044277B (zh) | 2015-04-08 |
Family
ID=48057162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310005226.6A Expired - Fee Related CN103044277B (zh) | 2013-01-07 | 2013-01-07 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103044277B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450277A (zh) * | 2013-08-08 | 2013-12-18 | 天津大学 | 手性多聚联苯萘酚磷酸及其制备方法 |
| CN105130834B (zh) * | 2015-09-30 | 2017-06-23 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种β‑胺基‑α‑氨基酸酯类衍生物的制备方法 |
| CN109896969B (zh) * | 2019-02-11 | 2021-12-07 | 华东师范大学 | 一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003431A1 (en) * | 1992-08-07 | 1994-02-17 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists |
| CN101148456A (zh) * | 2007-10-12 | 2008-03-26 | 北京大学 | 一种有机磷酸催化剂及其制备方法和应用 |
| CN101531603A (zh) * | 2009-01-05 | 2009-09-16 | 华东师范大学 | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 |
| CN101585780A (zh) * | 2009-06-15 | 2009-11-25 | 华东师范大学 | 一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法 |
| CN102432485A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-05-02 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
| CN102584632A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-07-18 | 北京东方协和医药生物技术有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003238505A (ja) * | 2002-02-21 | 2003-08-27 | Nippon Soda Co Ltd | β−アミノアルコール類の製造方法 |
-
2013
- 2013-01-07 CN CN201310005226.6A patent/CN103044277B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003431A1 (en) * | 1992-08-07 | 1994-02-17 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists |
| CN101148456A (zh) * | 2007-10-12 | 2008-03-26 | 北京大学 | 一种有机磷酸催化剂及其制备方法和应用 |
| CN101531603A (zh) * | 2009-01-05 | 2009-09-16 | 华东师范大学 | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 |
| CN101585780A (zh) * | 2009-06-15 | 2009-11-25 | 华东师范大学 | 一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法 |
| CN102584632A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-07-18 | 北京东方协和医药生物技术有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
| CN102432485A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-05-02 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Dual Catalysis in Highly Enantioselective Multicomponent Reaction with Water: An Efficient Approach to Chiral β-Amino-α-Hydroxy Acid Derivatives;Qian, Yu; Jing等;《ChemCatChem》;20111231;第3卷(第4期);第653-655页 * |
| Xu等.A Strategy to Synthesize Taxol Side Chain and (-)-epi Cytoxazone via Chiral Bronsted Acid-Rh2(OAc)4 co-catalyzed Enantioselective Three-Component Reactions.《Journal of Organic Chemistry》.2010,第75卷(第21期),第7483-7486页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103044277A (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Gold-catalyzed cyclization of (Z)-2-en-4-yn-1-ols: highly efficient synthesis of fully substituted dihydrofurans and furans | |
| Wang et al. | Chiral silver phosphate-catalyzed cycloisomeric kinetic resolution of α-allenic alcohols | |
| Andreana et al. | Synthesis of 2, 6-dideoxysugars via ring-closing olefinic metathesis | |
| Chen et al. | cis-Enals in N-heterocyclic carbene-catalyzed reactions: distinct stereoselectivity and reactivity | |
| Lv et al. | Asymmetric Dimerization of Disubstituted Ketenes Catalyzed by N‐Heterocyclic Carbenes | |
| CN106674276A (zh) | 含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN103044277B (zh) | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 | |
| Hu et al. | Novel thiophosphonodiamides as efficient hydrogen bond donor catalysts in tandem Michael addition–cyclization of malononitrile and 2-(E)-2-nitrovinylphenols | |
| Kulandai Raj et al. | Gold-catalyzed N, O-functionalizations of 6-allenyl-1-ynes with N-hydroxyanilines to construct benzo [b]-azepin-4-one cores | |
| CN103694204B (zh) | 一种1,2,4-三取代呋喃类化合物及其制备方法 | |
| Gendrineau et al. | Room-temperature rhodium-catalyzed asymmetric 1, 4-addition of potassium trifluoro (organo) borates | |
| Zhou et al. | Merging asymmetric Henry reaction with organocatalytic cascade reaction for the construction of a chiral indolizidine alkaloid skeleton | |
| CN101531603B (zh) | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 | |
| Zhang et al. | Efficient remote axial-to-central chirality transfer in enantioselective SMI2-mediated reductive coupling of aldehydes with crotonates of atropisomeric 1-naphthamides | |
| CN104557583A (zh) | 一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法 | |
| CN101085726A (zh) | 一种合成1,3－二取代－4－烯－1－戊酮类化合物的方法 | |
| Mino et al. | Kinetic resolution of allylic esters in palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylations using C–N bond axially chiral aminophosphine ligands | |
| CN103910676A (zh) | 一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN103274957B (zh) | α，α-二取代氨基酸衍生物的合成方法 | |
| CN110194723A (zh) | 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN103665038B (zh) | 一种碳磷手性二烃基氧膦及其合成方法 | |
| CN103420901B (zh) | 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法 | |
| KR101498802B1 (ko) | 키랄 2-아미노-4ｈ-크로멘 유도체의 제조방법 | |
| CN103204786A (zh) | 一种α－位季碳的α，β－二胺酸衍生物的共催化制备方法 | |
| CN103864668A (zh) | 一种3-羟基氧化吲哚衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150408 Termination date: 20180107 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |