CN103360270A - 一类丝氨酸衍生的手性胺化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类丝氨酸衍生的手性胺化合物及其制备方法和应用，所述手性胺化合物含有一个伯胺、一个仲胺或叔胺功能基团，其结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及丝氨酸衍生的一类新型的手性胺化合物，涉及所述手性胺化合物的制备方法和新的应用。
背景技术
手性胺化合物具有非常广泛的用途，也可以用作催化反应用的手性配体或催化剂。过去十多年中，发现了很多手性胺化合物作为催化剂的新反应。在有机催化研究领域设计合成新的手性胺化合物或是催化剂具有重要的科学价值和实用价值。目前，有许多文章公开了手性叔胺（Chem. Rev., 2003, 103, 2985, Acc. Chem. Res., 2004, 37, 621, Acc. Chem. Res., 2004, 37, 542）、手性仲胺（Chem. Rev., 2007, 107, 5416, Chem. Rev., 2007, 107, 5471）和手性伯胺（Chem. Commun., 2009,1807）在有机催化剂领域的新反应、新合成方法。其中有报道：对手性胺类催化的反应，到目前为止使用最多的是叔胺和仲胺类型的催化剂。但是，伯胺类催化剂特殊的结构特征和潜在的应用前景已经引起了有机化学研究人员的广泛关注。
在不对称有机催化Michael加成反应的研究中，相对于α,β-不饱和烯醛（简称烯醛）、硝基烯等反应底物，对α,β-不饱和酮（简称烯酮）的不对称反应研究的相对较少，因此，适用的有机催化体系也相对较少，已有报道的主要包括脯氨酸盐（J. Org. Chem. 1996, 61, 3520）、脯氨酸和有机碱添加物混合催化体系（Org. Lett.2000, 2,2975）、咪唑啉酮（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458；J.Am.Chem.Soc.2006,128,12662）、咪唑啉类催化剂（J. Org. Chem. 2002, 67, 8331；Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 661；Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4955）、以及脯氨酸四唑类似物（Chem. Commun. 2005, 5346）等手性二级胺催化剂。2005年，日本名古屋大学的Ishihara首次报道了使用手性伯胺催化剂进行亚胺机理活化烯醛用于环加成反应；2007年，陈应春和邓金根报道了9-氨基奎宁催化的α,α-二氰基烯烃和α,β-不饱和酮的不对称Michael加成反应；其后，Paolo Melchiorre、 Li Deng、 Benjamin List等人将上述类生物碱催化剂应用于不对称催化中的各类反应；2008年，罗三中和程津培用手性环己二胺衍生的催化剂催化不对称Aldol反应；这些开拓性的研究极大地推动了手性伯胺催化的发展。
本发明的研究团队也在长期致力于设计和开发手性伯胺催化剂，所涉及手性胺骨架包含天然生物碱类(Chem.Eur.J.,2011,17,430-434；Chem.Commun.,2008,3302)、手性环己二胺或二苯基乙二胺类(Chem.Commun.,2010,46,4589)、以及从氨基酸衍生的含氢键的多功能催化剂类(Chem. Commun.,2010, 46, 5957； Angew. Chem. Int. Ed.,2011,50,323)。我们最近的研究发现：从廉价易得的氨基酸出发制备有效的胺类手性催化剂是最为常用的方式，例如，Zhao研究团队（Chem.–Eur. J., 2008, 14, 10888； Chem. Commun., 2010, 46, 4130； Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 2811）和Lu研究团队（Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 7604； Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 1861； J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 1726）通过对氨基酸的结构改造，在有机催化反应的应用中取得了丰硕的成果。但是需要指出的是：①这类简单的由苯丙氨酸、色氨酸和丝氨酸等衍生的催化剂虽然合成容易，但是对催化剂的结构改造和优化的范围有限，往往会出现反应普适性较差的不足；②催化剂用量虽大或反应的对映选择性较好，但是，其非对映选择性较差；③最后很重要的一点是，这些简单衍生的催化剂忽视了伯胺附近大的取代基团位阻对手性控制至关重要的作用，实际上引入大位阻的取代基团可以有效地迫使反应过渡态趋于单一，减少影响反应选择性的其他过渡态存在的可能，从而实现对反应立体选择性的控制。因此，如何能简单、快捷并系统性地合成新颖的、反应普适性好且包含有效的手性控制因素的伯胺催化剂一直是本行业研究的一个“热点”。
发明内容
本发明的首要目的是提供一类由丝氨酸衍生的一种新的手性胺化合物；本发明的第二个目的是提供所述丝氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法；本发明的第三个目的是提供所述丝氨酸衍生的手性胺化合物的具体应用。
为实现以上第一个目的，本发明采取的技术方案为：
一类丝氨酸衍生的手性胺化合物，其特征是，含有一个伯胺、一个仲胺或叔胺功能基团，其结构式为：
式中：有*号标记的碳原子为手性原子，其中化合物骨架为手性伯胺-仲氨或手性伯胺-叔胺化合物；
R1为 C1～C60直链或支链的烷基、芳（杂）基或其他含氟、氯、溴取代基的芳基；
R2选自氢或C1～C15直链或支链的烷基；
R3与R4独立选自氢或C1～C20支链或支链的烷基取代基或含有C1～C60、含有羟基、脲、硫脲以及磺酰胺具有提供氢键作用的取代基团。
进一步，所述的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二苯基苯基或含氟、氯、溴取代基的芳基取代基中的一种；所述的R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、苄基、烯丙基、苯基的一种；所述的R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基、苄基、环戊基、环己基、环庚基取代基中相同的一种或不同的两种，或者R3、R4共同构成包含或者不包含氮、硫、氧杂原子的C2～C20包含支链的闭合环状结构（所述含有羟基、脲、硫脲、磺酰胺的具有提供氢键作用的功能基团的R1、R2、R3取代基与上述类型相同）。
进一步，所述含有羟基、脲、硫脲以及磺酰胺具有提供氢键作用的取代基团，其中的R4选自以下结构式（2）（3）（4）（5）中的一种：
式中，R6选自-(CH2)4-、苯基或萘基中的一种；
R7选自C1～C15直链或支链烷基，或包含氟、氯、溴取代的C1～C15直链或支链烷基，或选自C6～C30芳基及含氟、氯、溴取代基的芳基中的一种。
为实现本发明的第二个目的，本发明采取的技术方案为：
一类丝氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其特征是，其具体步骤包括：
（1）将丝氨酸酯盐溶液降温至0℃，加入三乙胺，搅拌均匀后分批次加入TrtCl；TLC板检测反应完全后加水分液，有机相干燥后浓缩，加入三乙胺、DMAP、磺酰氯后升温回流至反应结束，蒸去溶剂得到黄色固体粗产物（Trt-三元环原料）；
（2）将步骤（1）得到的黄色固体粗产物与格氏试剂进行反应，得到R1双取代的Trt-保护的氮杂三元环产物；
（3）将步骤（2）得到的R1双取代的Trt-保护的氮杂三元环产物的羟基进行烷基保护，反应采用有机溶剂（如乙腈）；
（4）将步骤（3）获得的产物的Trt保护脱除，转换成硝基取代的磺酰基保护；
（5）将步骤（4）所得的N-磺酰胺保护的环乙亚胺与伯胺或仲胺与发生选择性开环反应，反应采用有机溶剂（如乙腈），得到保护的手性胺；
（6）将步骤（5）所得的保护的手性胺经选择性脱保护，反应温度为0～80℃，得到最终产物——手性伯胺；
步骤（1）至步骤（6）的反应通式为：
。
进一步，在所述手性胺化合物的制备过程中，获得Trt保护的环乙亚胺所用的磺酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、（邻）对甲基苯磺酰氯的一种或几种；X表述的卤素原子为氯、溴、碘中的一种。
进一步，在所述手性胺化合物的制备过程中，保护基团PG为邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基或2，4-二硝基苯磺酰基，由步骤（5）所得的保护的手性胺在硫醇或硫酚作用下选择性脱保护得到手性伯胺产物，其反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或几种。
为实现本发明的第三个目的，本发明实现的技术方案为：
一类丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、硫醇（酚）、取代罗丹宁、取代海因、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应中的应用。
一类丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硫叶立德环丙烷化反应中的应用。
本发明的积极效果是：
（1）丝氨酸衍生的手性胺化合物含有伯胺-仲胺或伯胺-叔胺或伯胺-氢键的手性胺催化剂，可以同时与烯酮底物和亲核试剂作用，在催化反应中能够表现出很强的协同作用；在伯胺基团附近引入一个多取代的大位阻基团，能够有效地迫使亲核试剂从单一方向对烯酮底物进行加成，从而实现高效的立体选择性。
（2）丝氨酸衍生的手性胺化合物或其盐可应用于催化α,β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、硫醇（酚）、取代罗丹宁、取代海因、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应，可应用于α,β-不饱和酮与硫叶立德环丙烷化反应，能获得高效的催化性能、非对应选择性和对映选择性。
（3）本发明的实施例证实，丝氨酸衍生的手性胺化合物是一类高效的催化剂，是一类选择性、控制性好的催化剂。
具体实施方式
以下介绍本发明的具体实施方式，介绍9个制备实施例，12个应用实施例。需要指出的是，本发明的实施不限于以下实施例。
制备实施例1
一种丝氨酸衍生的手性胺化合物的制备，包括以下步骤：
（1）将37.0g(238毫摩尔) D-丝氨酸甲酯盐酸盐分散于300ml氯仿中，降温至0℃；加入57.75g(570毫摩尔)三乙胺, 搅拌均匀后分批次加入66.25g(238毫摩尔)TrtCl；反应液保持0℃，机械搅拌3～4小时，TLC板检测反应完全；
反应结束后加水300ml分液，有机相用饱和食盐水洗涤(200ml X2)，有机相用无水硫酸镁干燥后，浓缩至150ml，加入57.75g (570毫摩尔)三乙胺、2.915g(24.0毫摩尔)DMAP、37.9g(330毫摩尔)MsCl，逐滴加入，在90分钟内滴加完毕；此过程中会有沉淀不溶物出现，反应液颜色逐渐加深呈棕色；
滴加完毕后室温下继续搅拌30分钟，然后升温至75℃回流20小时，反应完全(PE:EA=4:1, Rf=0.8)，降至室温，相继用质量浓度为10%的柠檬酸(200ml X2)、饱和NaHCO3(200ml X2)洗涤，用无水硫酸钠干燥、抽滤，蒸干得到黄色固体粗产物90克；
将粗产物在70℃温度下溶于130ml乙醇，在溶解过程中需滴加10～15滴三乙胺；再缓慢降至室温，即析出产物晶体，收率为84%。
（2）将步骤（1）得到的黄色固体粗产物10.3g(30毫摩尔)溶于20ml新蒸THF中，室温和氮气保护下逐滴加入到苯基溴化镁的THF溶液中(52ml、104毫摩尔、3.5当量)，在20分钟内滴加完毕；TLC板检测反应，室温下搅拌3小时，反应完全；
加入饱和NH4Cl淬灭，该过程放热，开始需缓慢加入饱和的NH4Cl，会有沉淀析出，随着饱和NH4Cl加入沉淀消失，反应液用乙醚萃取后(200ml X3)，蒸去溶剂过柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为=10:1)，得白色泡沫固体（R1双取代的Trt-保护的氮杂三元环产物）14g, 收率为98%。
（3）将步骤（2）得到的R1双取代的Trt-保护的氮杂三元环产物7.0g(15毫摩尔)于0℃下加入40mL DMF中溶解, 随后加入1.32g (33毫摩尔、60%)NaH固体；混合物搅拌30分钟后，在氮气保护下缓慢加入4.26g (30毫摩尔)碘甲烷；在室温下搅拌反应3天后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂过硅胶柱得到白色泡沫状固体产物。
（4）将步骤（3）获得的产物14.4g (30毫摩尔)溶于50ml氯仿与50ml甲醇的混合溶液中，冰水浴下逐滴加入25ml三氟乙酸， 反应液保持0～5℃搅拌3小时后，蒸去溶剂(与环己烷共沸80mlX2)，残余物用80ml乙腈溶解，再加入三乙胺9.94g (99毫摩尔)，冰水浴下搅拌均匀，分批小量加入NsCl固体（7.96g、36毫摩尔），撤去冰水浴，5小时后反应完全，加水20mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次后合并有机相蒸干过柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比=10:1)，得到白色泡沫固体11.5g，收率为92%。
（5）将步骤（4）所得的上述产物4.24g (10毫摩尔)溶于40ml乙腈溶液中，加氨水溶液(1.5g、10毫摩尔、30%水溶液)，保持0～℃搅拌过夜，反应即完全；蒸去溶剂过柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比=10:1)，得白色固体产物（保护的手性胺），收率为98%。
（6）将步骤（5）所得的保护的手性胺溶于20mL DMF中，加入3.84g(30毫摩尔)碳酸钾和2.52g(20毫摩尔)间羟基苯硫酚，反应液于40℃温度下搅拌24小时，蒸干溶剂加入1.0mol/L的盐酸，水相用乙醚萃取3次后，然后将水相调节至pH=12，二氯甲烷萃取水相三次，合并后蒸干过硅胶柱纯化，得到最终产物——浅黄色油状液体状的手性伯胺(R1 =苯基， R2 =甲基，R3 =甲基，R4 =甲基)，得率为73%，其结构式为：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.66 (1H, dd, J = 10.4, 12.4Hz), δ 2.25 (6H, s), δ 2.48 (1H, dd, J = 2.0, 10.4 Hz ),δ 2.97 (3H, s),δ 3.96 (1H, dd, J = 2.0, 10.4 Hz ), δ 7.31-7.39 (6H, m), δ 7.43-7.45 (4H, m)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 46.18, 51.36, 53.29, 62.72, 85.72, 127.31, 127.41, 127.47, 127.67, 129.23, 129.42, 140.06, 140.48；HRMS(ESI) 理论：C18H25N2O [M+H]+ 285.1967, 得到：285.1961。
制备实施例2
制备实施例2与制备实施例1的不同之处在于：所用的胺为环己胺，其它制备步骤和条件同制备实施例1，所得到的产物为浅黄色油状液体状的手性伯胺(R1 =苯基，R2 =甲基，R3 =氢，R4 =环己基)，产率为82%，其结构式为：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.99-1.08 (2H, m), δ 1.08-1.24 (3H, m), δ 1.58-1.81 (6H, m), δ 2.26-2.33 (1H, m), δ 2.94 (3H, s), δ 2.24 (2H, br), δ 2.56 (1H, dd, J = 1.6, 12.4 Hz ), δ 2.99 (3H, s), δ 2.98 (1H, dd, J = 2.0, 11.2 Hz ), δ 3.88 (1H, dd, J = 2.0, 9.6 Hz ), δ 7.31-7.38 (8H, m), δ 7.42-7.44 (2H, m)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 25.01, 25.08, 26.18, 33.57, 33.62, 49.68, 51.21, 55.66, 57.01, 86.17, 127.41, 127.51, 127.63, 127.67, 129.28, 140.02, 140.06；HRMS(ESI)：理论：C22H31N2O, [M+H]+ 339.2436, 得到：339.2439。
制备实施例3
制备实例3与制备实施例1的不同之处在于：所用的胺为哌啶，其它制备步骤和条件同制备实施例1，所得到的产物为浅黄色油状液体状的手性伯胺(R1 =苯基， R2 =甲基，R3与R4 组成闭合六元环)，产率为74%，其结构式为：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.40-1.45 (2H, m), δ 1.49-1.61 (6H, m), δ 1.65 (1H, dd, J = 10.4, 12.4 Hz ),δ 2.24 (2H, br), δ 2.56 (1H, dd, J = 1.6, 12.4 Hz ), δ 2.99 (3H, s), δ 4.03 (1H, dd, J = 1.6, 10.4 Hz ), δ 7.29-7.38 (6H, m), δ 7.44-7.47 (4H, m)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 24.52, 26.20, 51.33, 52.30, 55.43, 62.18, 85.36, 127.20, 127.34, 127.38, 127.62, 129.28, 129.46, 140.30, 140.87；HRMS(ESI) 理论： C21H29N2O[M+H]+ 325.2280, 得到：325.2274。
制备实施例4
制备实例4与制备实施例1不同之处在于，所用的胺为二异丙胺，其它制备步骤和条件同制备实施例1，所得到的产物为浅黄色油状液体状的手性伯胺(R1 =苯基，R2 =甲基，R3= R4 =二异丙胺)，产率为54%，其结构式为：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.18 (12H, d, J = 10.4Hz ), δ 1.63 (1H, dd, J = 10.4, 12.4Hz), δ 2.22 (2H, m), δ 2.49 (1H, dd, J = 2.0, 10.4 Hz ), δ 2.97 (3H, s), δ 3.96 (1H, dd, J = 2.0, 10.4 Hz ), δ 7.28-7.42 (6H, m), δ 7.43-7.45 (4H, m)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 46.18, 51.36, 53.29, 62.72, 85.72, 127.31, 127.41, 127.47, 127.67, 129.23, 129.42, 140.06, 140.48; HRMS(ESI) 理论：C22H33N2O [M+H]+ 341.2593, 得到：341.2599。
制备实施例5
制备实例5与制备实施例1不同之处在于，所用的胺为含硫脲氢键的手性伯胺，其它制备步骤和条件同制备实施例1，所得到的产物为浅黄色油状液体状的手性伯胺(R1 =苯基， R2 =甲基，R3=氢，R4 =含硫脲的手性胺)，产率为79%，其结构式为：
。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.19–1.17 (m, 4H)，δ 1.60 (2H，s)， δ 1.65 (1H, dd, J = 10.4, 12.4Hz), 2.08-1.87 (2H，m)，δ 2.41 (1H, dd, J = 2.0, 10.4 Hz ),δ 2.97 (3H, s)，δ 3.99 (1H, dd, J = 2.0, 10.4 Hz ), δ 7.31-7.39 (6H, m), δ 7.43-7.45 (4H, m)；7.68 (s, 1H)，8.29 (s, 2H)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 24.81，24.94，31.28，35.01，54.26，60.32，51.36, 53.29, 62.72, 85.72, 115.93，122.34，127.31, 127.41, 127.47, 127.67, 123.85，129.23, 129.42, 130.,2，140.06, 140.48，142.71，180.78；HRMS(ESI) 理论：C31H35F6N4OS [M+H]+ 625.2436, 得到：625.2439。
制备实施例6
制备实例6与制备实施例1不同之处在于，所用的胺为含磺酰胺氢键的手性伯胺，其它制备步骤和条件同制备实施例1，所得到的产物为浅黄色油状液体状的手性伯胺(R1 =苯基， R2 =甲基，R3=氢，R4 =含磺酰胺的手性胺)，产率为79%，其结构式为：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.67 (1H, dd, J = 10.4, 12.4 Hz ), δ 2.65 (1H, dd, J = 1.6, 12.4 Hz ), δ 2.82 (3H, s), δ 4.07 (1H, dd, J = 1.6, 10.4 Hz ), δ 4.17(1H，d, J = 4.8 Hz,), δ 4.58 (1H, d, J = 4.8 Hz), δ 7.09–7.18 (10H, m)，δ 7.29-7.42 (6H, m), δ 7.44-7.47 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.87 (2H, s)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 24.52, 26.20, 51.33, 52.30, 55.43, 60.1, 62.18, 63.4, 85.36, 122.4, 125.4, 125.5, 126.2, 126.9, 127.1, 127.20, 127.34, 127.38, 127.62, 127.8, 127.9, 128.5, 128.7, 129.28, 129.46, 132.2, 138.1, 140.9, 140.30, 140.87,143.2; HRMS(ESI) 理论：C38H36F6N3O3S [M+H]+ 728.2382, 得到：728.2386。
制备实施例7
制备实例7与制备实施例1不同之处在于，所用的胺为环己氨基醇，其它制备步骤和条件同制备实施例1，所得到的产物为白色固体的手性伯胺(R1 =苯基，R2 =甲基，R3 =氢，R4 =(R,R)-环己氨基醇)，产率为65%，其结构式为：
。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.99-1.08 (2H, m), δ 1.02-1.28 (3H, m), δ 1.52-1.87 (6H, m), δ 2.26-2.33 (1H, m), δ 2.98 (3H, s), δ 2.28 (2H, brs), δ 2.59(1H, dd, J = 1.6, 12.4 Hz ), δ 2.94 (3H, s), δ 2.98 (1H, dd, J = 2.0, 11.2 Hz ), δ 3.92 (1H, dd, J = 2.0, 9.6 Hz ), δ 7.28-7.42 (8H, m), δ 7.45-7.52 (2H, m)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 25.09, 25.17, 26.128, 33.75, 33.94, 49.60, 51.11, 55.63, 57.12, 86.23, 126.41, 126.51, 127.32, 127.86, 129.51, 140.92, 140.98； HRMS(ESI)：理论：C22H31N2O2, [M+H]+ 355.2386, 得到：355.2389。
制备实施例8
制备实例8与制备实施例1不同之处在于，格式试剂为2-萘基溴化镁，所用卤代烃为碘乙烷，其它制备步骤和条件同实施例1，所得到的产物为浅黄色固体的手性伯胺(R1 =2-萘基， R2 =乙基，R3 与R4 构成哌啶环)，产率为82%，其结构式为：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.20 (3H, t, J = 6.8Hz), δ 1.80 (1H, t, J = 6.8Hz), δ 2.29 (6H, s), δ 2.65 (1H, d, J = 12.4Hz), δ 3.18-3.23 (2H, m), δ 4.18 (1H, d, J = 10.4Hz), δ 7.46-7.59 (6H, m), δ 7.80-7.88 (6H, m), 8.02 (1H, s), 8.11 (1H, s)；13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 15.82, 47.02, 47.06, 61.68, 62.43, 63.78, 85.72, 127.32, 127.40, 127.43,127.47, 127.66, 127.67, 129.23, 129.30, 129.42, 129.41, 140.06, 140.48； HRMS(ESI) 理论：C27H31N2O，实际 [M+H]+ 399.2436, found: 399.2439。
制备实施例9
制备实例9与制备实施例1不同之处在于，格式试剂为乙基溴化镁，所用卤代烃为碘乙烷，其它制备步骤和条件同制备实施例1，所得到的产物为浅黄色油状液体状的手性伯胺(R1 =乙基， R2 =乙基，R3 与R4 构成哌啶环)，产率为77%，其结构式为：
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.97 (6H, t, J = 7.2Hz ), δ 1.20 (3H, t, J = 6.8Hz), δ 1.49 (4H, m), δ 1.80 (1H, t, J = 6.8Hz), δ 2.29 (6H, s), δ 2.65 (1H, d, J = 12.4Hz), δ 3.16-3.23 (2H, m), δ 4.18 (1H, d, J = 10.4Hz)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 12.33, 15.82, 27.92, 47.02, 47.06, 61.68, 62.43, 63.78, 85.72；HRMS(EI) 理论：C11H26N2O，实际 [M]+ 202.2045, found: 202.2049。
以下提供本发明手性胺化合物或其盐作为催化剂的12个应用实施例。
应用实施例1
本发明的丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、硫醇（酚）、取代罗丹宁、取代海因、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应中的应用
（1）α,β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、硫醇（酚）、取代罗丹宁、取代海因、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应的反应式为：
式中，催化剂体系包含添加酸与不添加酸的两种情况；
式中的亲核试剂NuH选自下列结构式(6)、(7)、(8)、（9）、（10）、（11）中的一种：
式中，R10 -R18独立选自C1～C15包含及不包含硫、氧、氮杂原子的支链或直链烷基，或包含及不包含氟、氯、溴、氧、硫、氮取代C4～C30（杂）芳基。
所述的α, β-不饱和酮与亲核试剂的摩尔比为10:1～1:10，所用的亲核试剂与溶剂的重量比为1:2～100。
所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈或C1～C6的醇类溶剂中的一种或几种。
所述手性胺化合物或其盐作为催化剂的摩尔浓度为0.5～10%，反应温度为0～80℃，反应时间为5小时～8天。
（2）本发明的丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、硫醇（酚）、取代罗丹宁、取代海因、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应中的应用通式为：
（3）具体的应用
在0.5mL甲苯中加入58.4 mg（0.4毫摩尔）亚苄基丙酮、44.6mg（0.2毫摩尔）取代罗丹宁以及催化剂数量二苯基甲氧基甲基-二甲胺催化剂（R1为苯基、R2为甲基、R3为甲基、 R4为甲基、添加酸为苯甲酸），40℃温度下搅拌48小时，反应转化完全。将反应液减压浓缩、用硅胶柱色谱（石油醚与乙酸乙酯的体积比=10:1）分离得到白色固体的5位双取代的手性罗丹宁产物，产率为95%，熔点：148～151℃，旋光度：[α]D 30 -11.4 (c 1.00, CH2Cl2)，1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.92 (3H, s), δ 2.11 (3H, s), δ 2.97 (1H, dd, J = 4.0, 16.8 Hz ), 3.18 (1H, dd, J = 9.6, 16.8 Hz ), 3.99 (1H, dd, J = 4.0, 10.0 Hz ), δ 6.46 (2H, br), δ 7.32-7.39 (6H, m), δ 7.40-7.43 (2H, m)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 24.36, 30.69, 44.82, 48.39, 64.90, 128.05, 128.32, 128.62, 129.22, 129.30, 129.50, 134.84, 137.47, 177.61, 198.90, 204.89； HRMS(EI) 理论：C20H19NO2S2 [M]+ 369.0857,.得到：m/z 369.0859，手性分析通过HPLC，具体条件为： [ DAICEL Chiralpak IA, 正己烷和乙醇的体积比为 4：1,流速为 0.9ml/min, detection at 240nm ]: 6.9min (主)， 9.2min (次)，ee=98%。
应用实施例2
应用实施例2与应用实施例1的不同之处在于：所用的烯酮为烷基取代的链状烯酮，其它的应用方法和条件同应用实施例1。得到白色固体的5位双取代的手性罗丹宁产物，其结构式为：
产率为60%，熔点：123～126 ℃； 旋光度：[α]D 30 -77.6 (c 1.00, CH2Cl2)，1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.84 (3H, s), δ 2.17 (3H, s), δ 3.01 (1H, dd, J = 4.4, 17.2 Hz ), δ 3.15 (1H, dd, J = 8.8, 16.8 Hz), δ 4.19 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), δ 6.28 (1H, d, J = 3.2Hz), δ 6.38 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), δ 6.98 (2H, d, J = 6.0 Hz), δ 7.40 (1H, d, J = 1.2 Hz), δ 7.44-7.52 (3H, m); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 23.52, 30.31, 42.30, 42.57, 63.58, 108.99, 110.63, 128.30, 129.46, 129.62, 125.08, 142.51, 151.92, 177.69, 199.12, 204.68， HRMS(EI) 理论为：C15H17NO2S2 [M]+ 307.0701, 得到：307.0708；手性分析通过HPLC，具体条件为：[ DAICEL Chiralpak IA, 正己烷和乙醇的体积比为 4:1, 流速为 0.8ml/min, detection at 240nm ] retention time =8.6min(主)， 11.2min(次), ee=87%。
应用实施例3
应用实施例3与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为乙基取代的罗丹宁，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到白色固体的5位双取代的手性罗丹宁产物，其结构式为：
；
产率为90%，熔点113～116℃；旋光度：[α]D 30 +9.2 (c 1.00, CH2Cl2)； 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz), δ2.02 (1H, sept, J = 7.2Hz), δ 2.10 (3H, s), δ 2.38 (1H, sext, J = 7.2 Hz), δ 2.93 (1H, dd, J = 4.4, 16.8 Hz ), δ 3.17 (1H, dd, J = 10.0, 16.8 Hz), δ 4.01 (1H, dd, J = 4.4, 9.6 Hz), δ 6.42 (2H, br), δ 7.31-7.39 (6H, m), δ 7.42-7.44 (2H, m)； 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 9.52, 29.96, 30.68, 45.09, 48.44, 71.49, 128.05, 128.23, 128.53, 129.34, 129.47, 129.51, 134.92, 137.50, 176.80, 199.62, 204.91； HRMS(EI) 理论：C21H21NO2S2 [M]+ 383.1014, 得到: 383.1020； 手性分析通过HPLC，具体条件为：[ DAICEL Chiralpak IA, 正己烷和异丙醇的体积比为4:1, 流速为1.0ml/min, detection at 240nm ]: 5.7min(主) and 10.4 min(次)，ee =98%。
应用实施例4
应用实施例4与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为取代海因，不添加苯甲酸，层析硅胶柱分离流动相为二氯甲烷和丙酮，它们的体积比=30:1，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到白色固体的5位双取代的手性硫代海因产物，其结构式为：
产率为98%，熔点125～129℃，旋光度：[α]30 D -17.4 (c 1.00, CH2Cl2)，1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.64 (3H, s), δ 2.10 (3H, s), δ 3.05 (1H, dd, J = 4.8, 16.8 Hz), δ 3.15 (1H, dd, J = 5.2, 17.2 Hz), δ 3.80 (1H, dd, J = 4.4, 9.2 Hz), δ 6.66-6.68 (2H, m), δ 7.34-7.39 (8H, m), δ 9.12 (1H, brs); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 20.87, 30.76, 43.36, 47.16, 67.73, 128.07, 128.24, 128.74, 129.04, 129.12, 129.26, 132.27, 137.21, 175.23, 182.65, 205.65; HRMS (EI) 理论：C20H20N2O2S [M]+ 352.1245，得到：352.1247，手性分析通过HPLC，具体条件为：[ DAICEL Chiralpak IA, 正己烷和异丙醇的体积比为4:1, 流速为 0.9ml/min, detection at 240nm ]: 5.8 min(主)，7.2min(次)，ee =96%。
应用实施例5
应用实施例5与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为取代的恶唑酮，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到无色油状的5位双取代的手性恶唑酮产物，其结构式为：
产率为99%，旋光度：[α] D 30 +71.2 (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.22-8.20 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 5H) , 3.83 (dd, J = 3.4, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 3.4, 16.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96-1.74 (m, 2H), 0.79 (t, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): d (ppm) 204.8, 193.1, 186.0, 137.7, 135.3, 130.0, 129.0, 128.5, 127.6, 125.4, 93.5, 46.1, 43.5, 30.3, 28.3, 7.1； HRMS (EI) 理论：[M]+ (C21H21NO3) m/z 335.1521,得到：m/z 335.1528； 手性分析通过HPLC，具体条件为： [IA column, 254 nm, 正己烷和异丙醇的体积比为 7:3, 流速为0.60 mL/min, detection at 240nm]: 7.1min (主), 8.0 min(次), ee =96%。
应用实施例6
应用实施例6与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为硝基甲烷，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到无色油状的Michael加成产物，产率为87%。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.33–7.26 (m, 3H), 7.23–7.20 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 4.00 (apparent qn, J = 7.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H)。 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 205.6, 139.1, 129.3, 128.2, 127.6, 79.7, 46.4, 39.3, 30.6. HRMS (EI): 理论[M]+ (C11H13NO3) 为207.0895, 得到m/z 207.0897，手性分析通过HPLC，具体条件为：[ AD-H column, 220 nm, 正己烷和异丙醇的体积比为20:1, 流速为0.8mL/min]: 20.3min (次), 22.2min (主)， ee =99%。
应用实施例7
应用实施例7与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为丙二酸二甲酯，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到无色油状的Michael加成产物，产率为88%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.05 (s, 3H), δ2.90-3.02 (m, 2H), δ 3.52 (s, 3H), δ 3.74-3.76 (m, 4H), δ 3.97-4.03 (m, 1H), δ 7.20-7.31 (m, 5H). 13C-NMR (400 MHz,CDCl3): δ (ppm) 30.2, 40.4, 47.1, 52.3, 52.6, 57.1, 127.2, 128.0, 128.5, 140.4,168.0, 168.5, 205.9。HRMS (EI): 理论[M]+ (C15H18O5) 为278.1154, 得到m/z 278.1159。手性分析通过HPLC，具体条件为：[AS-H column, 254 nm, 正己烷和异丙醇的体积比为9:1, 流速为0.8 mL/min]: 10.9min(次), 13.4min(主)，ee =99%。
应用实施例8
应用实施例8与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为叔丁硫醇，添加酸为对邻氟苯磺酸，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到无色油状的Michael加成产物，产率为68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.20 (9H, s), δ 2.05 (3H, s), 2.83-2.96 (2H, m), 4.41 (1H，t, J = 7.8 Hz), 7.16-7.40 (5H, m)；13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 30.98, 31.28, 42.57, 44.21, 52.15, 126.84, 127.61, 128.42, 144.54, 205.55； HRMS (EI): 理论[M]+ (C14H20OS) 为236.1235, 得到m/z 236.1238。手性分析通过HPLC，具体条件为：[ OD-H column, 220 nm, 正己烷和异丙醇的体积比为4:1, 流速为0.8 mL/min ]: 6.9min(次), 8.2min(主)，ee=89%。
应用实施例9
应用实施例9与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为苯硫酚，所用的烯酮为查尔酮，添加酸为N-Boc-L-叔亮氨酸，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到无色油状的Michael加成产物，产率为88%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48-3.59 (4H, m), 4.45 (1H, t, J = 7.2), 7,20-7.88 (15H, m)； 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 35.92, 44.21, 45.30,126.99, 127.32, 128.08, 128.48, 128.54, 128.58, 128.94, 133.18, 136.76, 137.89, 141.77, 196.78；HRMS (EI): 理论[M]+ (C21H18OS) 为318.1078, 得到m/z 318.1079。手性分析通过HPLC，具体条件为：[ AS-H column, 240nm, 正己烷和异丙醇的体积比为4:1, 流速为0.8 mL/min]: 12.3min (次), 16.4min (主)，ee=92%。
应用实施例10
应用实施例10与应用实施例9不同之处在于：所用的催化剂为含有氢键供体的手性胺类(R1 =苯基， R2 =甲基，R3 =氢，R4 =(R,R)-环己氨基醇)，其它的应用方法和条件同应用实施例9，收率为83%，ee =86%。
应用实施例11
应用实施例11与应用实施例1不同之处在于：所用的亲核试剂为苄硫醇，添加酸为邻氟苯甲酸，其它的应用方法和条件同应用实施例1，得到无色油状的Michael加成产物，产率为88%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.02 (3H，s), 2.92-2.95 (2H，m), 3.50 (2H，d，J = 13.3 Hz,), 4.22 (1H，t, J = 7.2 Hz), 7.20-7.34 (10H，m,)； 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 30.48, 35.69, 43.85, 49.87, 127.18, 127.37, 127.98, 128.43, 128.57, 128.97, 137.78, 141.47, 205.12；HRMS (EI): 理论[M]+ (C15H18O5) 为270.1078, 得到m/z 270.1081。手性分析通过HPLC，具体条件为：[ AS-H column, 220nm, 正己烷和异丙醇的体积比为9:1, 流速为0.8mL/min ]: 12.5min(次), 19.7min(主)，ee =91%。
应用实施例12
本发明的丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硫叶立德环丙烷化反应中的应用
（1）α,β-不饱和酮与硫叶立德环丙烷化反应的反应式为：
；
式中，催化剂体系包含添加酸与不添加酸的两种情况；
R19选自C1～C15支链或直链烷基，或包含及不包含氟、氯、溴、氧、硫、氮取代C4～C30（杂）芳基。
所述的α,β-不饱和酮与硫叶立德的摩尔比为10:1～1:10，所用的亲核试剂与溶剂的重量比为1:2～100。
所述的溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈或C1～C6的醇类溶剂中的一种或几种。
所述的丝氨酸衍生的手性胺化合物或其盐作为催化剂用量的摩尔浓度为0.5～10%，反应温度为0～80℃，反应时间为5小时～8天。
（2）本发明的丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硫叶立德环丙烷化反应中的应用通式为：
（3）具体的应用
在0.5mL乙醇中加入58.4mg （0.4毫摩尔）亚苄基丙酮、45.9 mg（0.2毫摩尔）硫叶立德、20.2mg (0.2毫摩尔)三乙胺以及催化剂数量二萘基乙氧基甲基-环己烷胺催化剂（R1为萘基、R2为乙基、R3 为氢、R4 为环己胺、添加酸为对甲苯磺酸），40℃温度下搅拌120小时，反应转化完全。将反应液减压浓缩、用硅胶柱色谱（石油醚与乙酸乙酯的体积比=10:1）分离得到无色油状的手性取代环丙烷产物，产率为85%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), δ 2.35(s, 3H), δ 2.48 (dd, J = 6.0, 9.6Hz 1H), δ 2.56 (dd, J = 6.0, 9.6Hz, 1H) , δ 3.21(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 4.20 (q, J =7.2 Hz, 2H), δ 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), δ 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), δ 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3): d (ppm) 14.1, 23.9, 27.2, 33.2, 42.1, 61.6, 125.2, 125.7, 128.2, 143.3, 171.2；HRMS (EI) 理论：[M]+ (C14H16O3) m/z 232.1099,得到：m/z 232.1091；手性分析通过HPLC，具体条件为：[ IA column, 254 nm,正己烷和异丙醇的体积比为 8:1, 流速0.60 mL/min, detection at 220nm ]: 9.5min(主), 10.0min(次), ee=95%。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一类丝氨酸衍生的手性胺化合物，其特征在于，含有一个伯胺、一个仲胺或叔胺功能基团，其结构式为：
式中：有*号标记的碳原子为手性原子，其中化合物骨架为手性伯胺-仲氨或手性伯胺-叔胺化合物；
R1为 C1～C60直链或支链的烷基、芳（杂）基或其他含氟、氯、溴取代基的芳基；
R2选自氢或C1～C15直链或支链的烷基；
R3与R4独立选自氢或C1～C20支链或支链的烷基取代基或含有C1～C60、含有羟基、脲、硫脲以及磺酰胺具有提供氢键作用的取代基团。
2.根据权利要求1所述的一类丝氨酸衍生的手性胺化合物，其特征在于，所述的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二苯基苯基或含氟、氯、溴取代基的芳基取代基中的一种；所述的R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、苄基、烯丙基、苯基的一种；所述的R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基、苄基、环戊基、环己基、环庚基取代基中相同的一种或不同的两种，或者R3、R4共同构成包含或者不包含氮、硫、氧杂原子的C2～C20包含支链的闭合环状结构。
3.根据权利要求1所述的一类丝氨酸衍生的手性胺化合物，其特征在于，所述含有羟基、脲、硫脲以及磺酰胺具有提供氢键作用的取代基团，其中R4选自以下结构式（2）、（3）、（4）、（5）中的一种：
式中，R6选自-(CH2)4-、苯基或萘基中的一种；
R7选自C1～C15直链或支链烷基，或包含氟、氯、溴取代的C1～C15直链或支链烷基，或选自C6～C30芳基及含氟、氯、溴取代基的芳基中的一种。
4.一类丝氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其特征在于，其具体步骤包括：
（1）将丝氨酸酯盐溶液降温至0℃，加入三乙胺，搅拌均匀后分批次加入TrtCl；TLC板检测反应完全后加水分液，有机相干燥后浓缩，加入三乙胺、DMAP、磺酰氯后升温回流至反应结束，蒸去溶剂得到黄色固体粗产物；
（2）将步骤（1）得到的黄色固体粗产物与格氏试剂进行反应，得到R1双取代的Trt-保护的氮杂三元环产物；
（3）将步骤（2）得到的R1双取代的Trt-保护的氮杂三元环产物的羟基进行烷基保护，反应采用有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺；
（4）将步骤（3）获得的产物的Trt保护脱除，转换成硝基取代的磺酰基保护；
（5）将步骤（4）所得的N-磺酰胺保护的环乙亚胺与伯胺或仲胺与发生选择性开环反应，反应采用有机溶剂，如乙腈，得到保护的手性胺；
（6）将步骤（5）所得的保护的手性胺经选择性脱保护，得到最终产物——手性伯胺；
步骤（1）至步骤（6）的反应通式为：
5.根据权利要求4所述的一类丝氨酸衍生的手性胺化合物，其特征在于，在所述的制备过程中，获得Trt保护的环乙亚胺所用的磺酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、（邻）对甲基苯磺酰氯的一种或几种；X表述的卤素原子为氯、溴、碘中的一种。
6.根据权利要求4所述的一类丝氨酸衍生的手性胺化合物，其特征在于，在所述的制备过程中，保护基团PG为邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基或2，4-二硝基苯磺酰基，由步骤（5）所得的保护的手性胺在硫醇或硫酚作用下选择性脱保护得到手性伯胺产物，其反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或几种。
7.一类丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、硫醇（酚）、取代罗丹宁、取代海因、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应中的应用。
8.一类丝氨酸衍生的手性胺化合物在催化α,β-不饱和酮与硫叶立德环丙烷化反应中的应用。
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