CN101717341B - 一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物 - Google Patents
一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101717341B CN101717341B CN 200910070239 CN200910070239A CN101717341B CN 101717341 B CN101717341 B CN 101717341B CN 200910070239 CN200910070239 CN 200910070239 CN 200910070239 A CN200910070239 A CN 200910070239A CN 101717341 B CN101717341 B CN 101717341B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- chiral
- consumption
- raw material
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *NCC1OC1 Chemical compound *NCC1OC1 0.000 description 3
- GPDMXWPKJKRWDS-UHFFFAOYSA-N C=[O]CCCNc(cc1)ccc1Br Chemical compound C=[O]CCCNc(cc1)ccc1Br GPDMXWPKJKRWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXOTLJWIKUQON-HNNXBMFYSA-N COc1cc(C[C@@H](CNc2cc(F)ccc2)O)ccc1 Chemical compound COc1cc(C[C@@H](CNc2cc(F)ccc2)O)ccc1 WLXOTLJWIKUQON-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GZYBSURBYCLNSM-UHFFFAOYSA-N OCCCNc1ccccc1 Chemical compound OCCCNc1ccccc1 GZYBSURBYCLNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
(一)技术领域:
(二)背景技术:
β-氨基醇结构是众多药物的主要药效基团,手性β-氨基醇在有机合成中具有重要的用途,它们是理想的手性砌块,也是非常优秀的有机催化剂,它们还是不对称催化反应中非常重要的手性配体,可以和过渡金属离子配位形成手性催化剂,催化不对称氢化和不对称氢转移反应等,除此之外,最近研究发现具有手性β-氨基醇结构的化合物应用于杂环化合物的合成,这类化合物有助于阻止胆固醇的吸收并在抗尼曼-匹克病C1中有良好的生物活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,546);例如中间产物(3-溴-苯基)-环氧基甲基胺,通过组合化学的研究,将会得到1-(3-溴苯基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇等类物结构的手性β-氨基醇,而该类手性β-氨基醇及其合成方法应用到新药物的设计和合成中,针对某一药物靶标进行研究或再开发,就可能筛选出更好疗效和更好作用于人体的新药,其特有的手性β-氨基醇结构,由于具有不同基团,在某种程度上可能用于治疗多种疾病。最近报道的许多具有该类似结构的化合物在抗肿瘤药物,镇痛,抗癌,抗高血压,解痉挛等方面都有着很好的作用,故从长远意义上讲,开始研发和寻找一种特效的抗癌、抗炎药物,是医药学界面临的一项紧迫任务,而探索合成高光学纯度的β-氨基醇类化合物的简便途径具有重要的研究与实际意义。
现阶段,对于手性脂肪氨基醇衍生物的合成,主要采用:
不对称合成法:如Nugent等人(J.Am.Chem.Soc,1992,114,2768)例如三链烷醇胺的四价锆金属手性催化剂,Jacobsen等人则(J.Org.Chem.1997,62,4197-4199)利用三价铬的Salen催化剂对环氧环己烷进行叠氮化开环,再还原得到化学纯度93%的环己氨醇,这种方法所得产品的光学纯度最终没有得到较为满意的结果,并且还增加了还原的步骤。同时催化剂制备复杂,重复利用率低,不适合工业化生产。
消旋体拆分法:这其中包括酶拆分法和化学拆分法。其中酶拆分法(Tetrahedron:Asymmetry 2004,15,1335),因酶需要量较大,回收利用率较低,限制这种方法只停留在实验室制备水平上。同时产品中残留的痕量生物酶难以除去,使之作为药物中间体的应用受到限制;脂肪环氨基醇化学拆分最早的文献报道(BullSoc Chim,1932,51,1277)利用酒石酸为拆分剂进行多次拆分,所得氨基环己醇化学纯度可达到99%以上,缺点就是拆分收率极低,只有不到10%。
由芳香胺对环氧化合物开环:这类反应一般需要高温和较长的反应时间,而且位置选择性很低;最近有文献报道,胺在四氟硼酸铜的催化作用下对环氧化合物开环可以得到β-氨基醇,但是这种方法只能得到消旋体,而且四氟硼酸铜在空气中极易吸潮,操作很不方便(Tetrahedron Lett.2005,46,2675。);另有文献报道用芳香胺在三氟甲磺酸钪以及手性配体的催化下对内消旋的环氧化合物开环,可以得到60-96%的ee值和较好的产率,但是原料三氟甲磺酸钪以及手性配体不易得到,而且底物仅限于对称的环氧化合物,在很大程度上限制了产品的结构(Org.Lett.2005,7,4593。)。
以上已经报道的合成方法因为反应条件很难控制,从而得到的产品易消旋或者对映体的纯度(ee)值不高,或者原料不易得到等,不适合规模化生产。因此,为解决现有技术中存在的难题,急待找到一条进行规模化生产的切实可行的合成路线。
(三)发明内容:
本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法研究及其部分中间产物与最终产物,所述方法能够克服现有技术中的不足,是一种操作简单,工艺条件稳定,适用于规模化生产的新的制备工艺。同时,应用该方法可以得到具有广泛医用或化学合成用的部分中间产物及其最终产物。
本发明所述手性β-氨基醇的衍生物主要是指这一对对映体。
本发明的技术方案:一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,选用已经在市场上商业化的原料和NH2R2为初始原料,其中R2为C1~C6烷基、C3~C6的环烷基、芳基或芳氧基;经过条件温和的化学反应过程得到最终产物其中R1和R2为C1~C6烷基、C3~C6的环烷基、芳基或芳氧基;手性中心为S或者R构型,具体制备步骤如下:
(1)在无溶剂存在时,在催化剂条件下,原料NH2R2和生成其中R2为C1~C6烷基、C3~C6的环烷基、芳基或芳氧基;醇手性中心为S或者R;原料和NH2R2与摩尔比用量为1∶0.9~1.2,与催化剂摩尔比用量为1∶0.02~0.2;反应温度为25±5℃;
(2)在非质子性溶剂和碱存在的条件下,被合环,生成其中R2为C1~C6烷基、C3~C6的环烷基、芳基或芳氧基;手性中心为S或者R;合环温度为25±5℃;非质子性溶剂用量为每克原料碱的浓度为1-3mol/L,用量为每克原料
(3)在非质子性溶剂,催化剂和格氏试剂R1MgBr存在下,被开环,生成其中R1和R2为C1~C6烷基、C3~C6的环烷基、芳基或芳氧基;手性中心为S或者R构型。与催化剂的摩尔比用量为1∶0.03-0.1;与格氏试剂R1MgBr的摩尔比用量为1∶1~3,非质子性溶剂的用量为每克开环温度-35±5℃。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其中C1~C6烷基包括取代的或者未取代的烷基;C3~C6的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基;芳基是被一种或者多种卤素原子以及烷基所取代苯基或者苄基;芳氧基包括取代的或者未取代的苄氧基或者苯氧基。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其中C1~C6烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异丙基;芳基包括氟苯基、二氟苯基、溴苯基、二溴苯基、氯苯基、二氯苯基、甲基苯基、二甲基苯基、氯苄基、二氯苄基、溴苄基、二溴苄基、甲基苄基或者二甲基苄基;芳氧基包括甲氧苯基或者甲氧苄基、乙氧苯基或乙氧苄基、丙氧苯基或丙氧苄基、丁氧苯基或者丁氧苄基。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其中步骤(1)中的无溶剂反应,原料和NH2R2与摩尔比用量为1∶1.0~1.15,与催化剂摩尔比用量为1∶0.05~0.18;反应温度为25±3℃。;步骤(2)中的合环反应温度为25±5℃;溶剂用量为每克毫升;碱的浓度为1.5-2.5mol/L,用量为每克允许误差<5%;步骤(3)中的与催化剂的摩尔比用量为1∶0.05-0.08,与格式试剂R1MgBr的摩尔比用量为1∶1.5~2.5,溶剂的用量为每克4~9mL,允许误差<5%,开环温度-35±3℃。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其中步骤(1)中的无溶剂反应,原料和NH2R2与摩尔比用量为1∶1.05~1.1,与催化剂摩尔比用量为1∶0.06~0.15;反应温度为25±1℃;步骤(2)中的合环反应温度为25±1C;溶剂用量为每克碱的浓度为1.8-2.2mol/L,用量为每克允许误差<5%;步骤(3)中的与催化剂的摩尔比用量为1∶0.06-0.07,与格式试剂R1MgBr的摩尔比用量为1∶1.7~2.0,溶剂的用量为每克5~8mL,允许误差<5%,开环温度-35±1℃。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其中步骤(1)中催化剂包括二水合氯化亚锡(SnCl2.2H2O)、溴化锂、氯化锂或者分子筛活化粉;步骤(2)中非质子性溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷;碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾;步骤(3)中非质子性溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷或环己烷;催化剂包括碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其中步骤(1)中的催化剂为二水合氯化亚锡(SnCl2.2H2O);步骤(2)中非质子性溶剂是2-甲基四氢呋喃,碱为氢氧化钠;步骤(3)中的非质子性溶剂是四氢呋喃,催化剂为碘化亚铜。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法的中间产物,其中步骤(1)中R2为3-溴苯基,为1-(3-溴-苯胺)-3-氯-丙烷-2-醇,即手性中心为S或者R构型,中间产物的构型在反应过程中和原料的保持一致,手性对映体纯度是使用手性高效液相色谱进行测定的;H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ2.991-3.058(dd,CH2-NH,1H),δ3.138-3.198(dd,CH2-NH,1H),δ3.553-3.608(dd,CH2-Cl,1H),δ3.648-3.699(dd;CH2-Cl,1H),δ3.800-3.836(m,CH,1H),δ5.390(b,NH,1H),δ5.971(b,OH,1H),δ6.587(d,Ph-H,1H),δ6.615(d,Ph-H,1H),δ6.772(s,Ph-H,1H),δ6.995(t,Ph-H,1H)。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法的中间产物,步骤(2)中R2为3-溴苯基,为(3-溴-苯基)-环氧基甲基胺,即手性中心为S或者R构型,中间产物的构型在反应过程中和原料的保持一致,手性对映体纯度是使用手性高效液相色谱进行测定的;H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.666-2.689(dd,CH2O,2H),δ2.825(t,CH,1H),δ3.196(m,CH2NH,2H),δ3.954(b,NH,1H),δ6.528-6.563(dd,Ph-H,1H),δ6.771(s,Ph-H,1H),δ6.822-6.852(dd,Ph-H,1H),δ7.019(t,Ph-H,1H)。
上述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法的最终产物,其中步骤(3)中R2为3-溴苯基,R1为4-甲氧基苯基,为1-(3-溴苯基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇,即手性中心为S或者R构型,最终产物构型与原料相反,手性对映体纯度是使用手性高效液相色谱进行测定的;H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.777(m,PhCH2,2H),δ2.888-3.046(dd,CH2NH,1H),δ3.170-3.223(dd,CH2NH,1H),δ3.758(s,CH3,3H),δ3.993(m,NH,1H,CH,1H),δ5.210(b,OH,1H),δ6.570(d,Ph-H,1H),δ6.707(d,Ph-H,1H),δ6.760(s,Ph-H,1H),δ6.857(m,Ph-H,2H),δ7.001(d,Ph-H,1H),δ7.180(d,Ph-H,1H)。
本发明的优越性:
1、本发明采用的原料均易得到,且价格便宜;所用原料均为商业化的原料或者易制备的原料,可以满足规模化生产的需要;
2、本发明采用手性化合物作为起始原料,光学纯度在后续反应中一直保留,未发现有消旋现象;
3、本发明在关键步骤--胺与手性氯代环氧丙烷开环反应中采用Lewis催化的无溶剂反应,符合当今绿色化学的要求,所用的Lewis便宜易得,反应100%转化,可以得到100%的位置选择性和立体选择性,反应后处理操作简单;
4、本发明合成方法简单、所采用的化学反应条件温和,整个工艺过程中的反应,均无高温反应,反应后可以直接得到高化学纯度、高对映体的纯度(ee)的产品,选择性好,收率高,且该方法操作简单,工艺技术上已成熟,具备规模化生产的能力,具有良好的市场效益。
(四)附图说明:
结合图1可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
(五)具体实施方式:(对于实施方式中出现的区间范围,是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动,其表述是化工合成领域的常规表述。)
实施例1:
向1L四口瓶中加入100g(R)环氧氯丙烷(1eq)、204.6g间溴苯胺(1.1eq),向体系中分两批加入12.1g二水合氯化亚锡(SnCl2.2H2O)(0.05eq),加料完毕,25±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入400mL水终止反应,体系用600mL甲基叔丁基醚萃取,有机相再以150mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到产品185.9g,收率65%,对映体纯度(ee):99.8%,气相纯度(GC):94%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ2.991-3.058(dd,CH2NH,1H),δ3.138-3.198(dd,CH2NH,1H),δ3.553-3.608(dd,CH2Cl,1H),δ3.648-3.699(dd,CH2Cl,1H),δ3.800-3.836(m,CH,1H),δ5.390(b,NH,1H),δ5.971(b,OH,1H),δ6.587(d,Ph-H,1H),δ6.615(d,Ph-H,1H),δ6.772(s,Ph-H,1H),δ6.995(t,Ph-H,1H)。
向2L四口瓶中加入2-甲基四氢呋喃240mL(3mL/g),80g R-1-(3-溴-苯胺)-3-氯-丙烷-2-醇(1eq),搅拌下滴加2N氢氧化钠溶液800mL(5.3eq),保温26±1℃,滴加完毕,保温26±1℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入300mL甲基叔丁基醚终止反应,分液,水相再以300mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品69g,收率100%,对映体纯度(ee):99.6%,液相色谱纯度(HPLC):94.3%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.666-2.689(dd,CH2O,2H),δ2.825(t,CH,1H),δ3.196(m,CH2NH,2H),δ3.954(b,NH,1H),δ6.528-6.563(dd,Ph-H,1H),δ6.771(s,Ph-H,1H),δ6.822-6.852(dd,Ph-H,1H),δ7.019(t,Ph-H,1H)。
向2L四口瓶中加入457g对甲氧苯基溴化镁溶液(浓度15.8%,2.75eq),液氮乙醇降温至-35±1℃,加入1.56g碘化亚铜(0.066eq),搅拌10min后,-35±1℃下滴加主原料R-(3-溴-苯基)-环氧基甲基胺(28.3g,1eq)的四氢呋喃溶液(141.5mL,5mL/g),滴加完毕,保温-35±1℃搅拌10min后回温至0℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入500mL氯化铵溶液(含氯化铵50g),搅拌0.5h后分液,水相用200mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到产品23g,收率55%,对映体纯度(ee):99.5%,液相色谱纯度(HPLC):99.6%,
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.777(m,PhCH2,2H),δ2.888-3.046(dd,CH2NH,1H),δ3.170-3.223(dd,CH2NH,1H),δ3.758(s,OCH3,3H),δ3.993(m,NH,1H,CH,1H),δ5.210(b,OH,1H),δ6.570(d,Ph-H,1H),δ6.707(d,Ph-H,1H),δ6.760(s,Ph-H,1H),δ6.857(m,Ph-H,2H),δ7.001(d,Ph-H,1H),δ7.180(d,Ph-H,1H)。
实施例2:
向1L四口瓶中加入150g(R)环氧氯丙烷(1eq)、189g对氟苯胺(1.05eq),向体系中分四批加入21.9g二水合氯化亚锡(SnCl2.2H2O)(0.06eq),加料完毕,26±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入400mL水终止反应,体系用800mL甲基叔丁基醚萃取,有机相再以200mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到粗品358g,甲基叔丁基醚∶石油醚=1∶3重结晶,得到产品210g,收率63.6%,对映体纯度(ee):99.6%,气相纯度(GC):96%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ3.032-3.075(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.576-3.630(dd,CH2Cl,1H),δ3.670-3.719(dd,CH2Cl,1H),δ3.810-3.846(m,CH,1H),δ5.503(b,NH,1H),δ5.998(b,OH,1H),δ6.501(m,Ph-H,2H),δ6.790(m,Ph-H,2H)。
(2)制备R-(4-氟苯基)-环氧基甲基胺;
向2L四口瓶中加入2-甲基四氢呋喃300mL(5mL/g),主原料60g,搅拌下滴加2.5N氢氧化钠溶液480mL(4.0eq),保温26±1℃,滴加完毕,保温25±5℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入300mL甲基叔丁基醚终止反应,分液,水相再以150mL2-甲基四氢呋喃(6mL/g)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品55.2g,收率大于100%,对映体纯度(ee):99.6%,液相色谱纯度(HPLC):94.3%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.633-2.656(dd,CH2O,2H),δ2.801(t,CH,1H),δ3.105(m,CH2NH,2H),δ3.966(b,NH,1H),δ6.414-6.459(m,Ph-H,2H),δ6.771-6.790(m,Ph-H,2H)。
向2L四口瓶中加入500g间甲氧苯基溴化镁溶液(浓度15.2%,2eq),液氮乙醇降温至-36±1℃,加入2.39g碘化亚铜(0.07eq),搅拌15min后,-36±1℃下滴加主原料(30.0g,1eq)的2-甲基四氢呋喃溶液(240mL,8mL/g),滴加完毕,保温-36±1℃搅拌10min后回温至0℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入700mL氯化铵溶液(含氯化铵70g),搅拌0.5h后分液,水相用200mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到产品25g,收率51%,对映体纯度(ee):99.5%,液相色谱纯度(HPLC):99.3%,
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.741-2.875(m,PhCH2,2H),δ2.894-3.027(m,CH2NH,1H),δ3.042-3.760(m,CH2NH,1H),δ3.760(s,OCH3,3H),δ3.860(b,NH,1H),δ3.987-4.067(m,CH,1H),δ4.822(b,OH,1H),δ6.582-6.638(m,Ph-H,1H),δ6.749-6.785(dd,Ph-H,1H),δ6.828-6.887(m,Ph-H,4H),δ7.187(t,Ph-H,1H)。
F-NMR:(300MHz,CD3COCD3),-126.0.
实施例3:
向500mL四口瓶中加入50g(R)环氧氯丙烷、106.9g4-溴苯胺(1.15eq),向体系中分两批加入7.05g溴化锂(0.15eq),加料完毕,27±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入300mL水终止反应,体系用600mL甲基叔丁基醚萃取,有机相再以150mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到产品71g,收率50%,对映体纯度(ee):99.7%,气相纯度(GC):95%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ2.701-3.078(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.532-3.587(dd,CH2Cl,1H),δ3.627-3.678(dd,CH2Cl,1H),δ3.806-3.847(m,CH,1H),δ5.270(b,NH,1H),δ5.983(b,OH,1H),δ6.560(d,Ph-H,1H),δ6.651(d,Ph-H,1H),δ6.790(d,Ph-H,1H),δ6.974(d,Ph-H,1H)。
向500mL四口瓶中加入四氢呋喃175mL(7mL/g),主原料25g(1eq),搅拌下滴加2.2N氢氧化钠溶液225mL(5.2eq),保温28±1℃,滴加完毕,保温25±5℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入100mL(4mL/g)甲基叔丁基醚终止反应,分液,水相再以150mL(6mL/g)甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品20g,收率92.6%,对映体纯度(ee):99.6%,液相色谱纯度(HPLC):94%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.671-2.694(dd,CH2O,2H),δ2.834(t,CH,1H),δ3.174-3.208(m,CH2NH,2H),δ3.874(b,NH,1H),δ6.570(d,Ph-H,1H),δ6.661(d,Ph-H,1H),δ6.780(d,Ph-H,1H),δ6.992(d,Ph-H,1H)。
向1L四口瓶中加入295g对甲氧苯基溴化镁(浓度15.7%,2.5eq),液氮乙醇降温至-34±1℃,加入1.06g溴化亚铜(0.08eq),搅拌15min后,-34±1℃下滴加主原料(20.0g)的四氢呋喃溶液(80mL,4mL/g),滴加完毕,保温-34±1℃搅拌10min后回温至0℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入100mL氯化铵溶液(含氯化铵20g),搅拌0.5h后分液,水相用150mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到黄色固体,直接加入200mL石油醚搅拌后抽滤,甲基叔丁基醚重结晶,得到固体20g,收率67%。对映体纯度(ee):99.6%,液相色谱纯度(HPLC):98.8%,
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.699-2.801(m,PhCH2,2H),δ2.857-3.022(dd,CH2CH,1H),δ3.158-3.175(dd,CH2CH,1H),δ2.851(s,OCH3,3H),δ3.951(m,NH,1H,CH,1H),δ5.092(b,OH,1H),δ6.550(d,Ph-H,2H),δ6.830(d,Ph-H,2H),δ7.168-198(m,Ph-H,4H)。
实施例4:
向1L四口瓶中加入107.62g(R)环氧氯丙烷(1eq)、130g苯胺(1.2eq),向体系中分两批加入7.8g溴化锂(0.06eq),加料完毕,25±5℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入150mL水终止反应,体系用200mL二氯甲烷萃取,有机相再以150mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到粗品。粗品中加入甲基叔丁基醚(4mL/g),滴加甲基磺酸条件体系pH=1,抽滤,得到白色固体重结晶(无水乙醇∶甲基叔丁基醚=3∶2),所得产品为甲基磺酸盐179g,收率55%,对映体纯度(ee):98.9%,液相纯度(HPLC):90%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ3.011-3.068(dd,CH2-NH,1H),δ3.235-3.295(dd,CH2-NH,1H),δ3.413-3.498(dd,CH2-Cl,1H),δ3.639-3.690(dd,CH2-Cl,1H),δ3.771-3.825(m,CH,1H),δ5.250(b,NH,1H),δ5.897(b,OH,1H),δ6.557(d,Ph-H,2H),δ6.615(t,Ph-H,1H),δ6.782-6.990(m,Ph-H,2H)。
向3L四口瓶中加入环己烷1575mL(9mL/g),主原料的甲基磺酸盐175g(1eq),搅拌下滴加1.8N氢氧化钾溶液875mL(2.6eq),保温25±1℃,滴加完毕,保温25±1℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入600mL乙酸乙酯终止反应,分液,水相再以600mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品226g,冷冻析晶,抽滤,石油醚∶乙酸乙酯=1∶4淋洗,得到产品92g,收率52%,对映体纯度(ee):99.2%,液相色谱纯度(HPLC):98%。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.686-2.709(dd,CH2O,2H),δ2.825(m,CH,1H),δ3.196(m,CH2NH,2H),δ3.973(b,NH,1H),δ6.678(d,Ph-H,2H),δ6.695(t,Ph-H,1H),δ6.953-7.015(m,Ph-H,2H)。
向500mL四口瓶中加入390mL 3,5-二甲基苯基溴化镁(2.5eq),液氮乙醇降温至-39±1℃,加入0.8g氯化亚铜(0.1eq),搅拌20min后,-39±1℃下滴加主原料(20.0g)的环己烷溶液(60mL,3mL/g),滴加完毕,保温-39±1℃搅拌15min后回温至0℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入200mL氯化铵溶液(含氯化铵20g),搅拌0.5h后分液,水相用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到粗品41g,收率109%,所得粗品用乙酸乙酯溶剂,滴加甲基磺酸成盐,得到固体再以甲基叔丁基醚∶无水乙醇=40∶1重结晶,得到纯品为甲基磺酸盐16.9g,收率45%,对映体纯度(ee):98.7%,液相色谱纯度(HPLC):98.3%,
H-NMR:(300MHz,D2O),δ2.214(s,2CH3,6H),δ2.728-2.769(m,PhCH2,2H,NH,1H),δ3.389-3.472(m,CH2NH,2H),δ4.017(m,CH,1H),δ6.570(d,Ph-H,1H),δ6.844(d,Ph-H,2H),δ6.966(s,Ph-H,1H),δ7.389-7.421(m,Ph-H,2H),δ7.524-7.547(m,Ph-H,3H)。
实施例5:
向500mL四口瓶中加入18.5g(S)环氧氯丙烷(1eq)、25.5g对氯苯胺(1eq),向体系中分两批加入1.53g氯化锂(0.18eq),加料完毕,22±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入100mL水终止反应,体系用200mL乙酸乙酯萃取,有机相再以80mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到产品25.5g,收率58%,对映体纯度(ee):99.8%,气相纯度(GC):94%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ2.701-3.078(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.532-3.587(dd,CH2Cl,1H),δ3.627-3.678(dd,CH2Cl,1H),δ3.806-3.847(m,CH,1H),δ5.270(b,NH,1H),δ5.983(b,OH,1H),δ6.570(d,Ph-H,1H),δ6.641(d,Ph-H,1H),δ6.780(d,Ph-H,1H),δ6.964(d,Ph-H,1H)
(2)制备S-(4-氯苯基)-环氧基甲基胺;
向500mL四口瓶中加入甲基叔丁基醚200mL(10mL/g),20g S-1-(4-氯苯氨基)-3-氯-丙烷-2-醇(1eq),搅拌下滴加1.8N氢氧化钙溶液200mL(3.9eq),保温27±1℃,滴加完毕,保温27±1℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入100mL甲基叔丁基醚终止反应,分液,水相再以100mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品16.7g,收率100%,对映体纯度(ee):99.6%,液相色谱纯度(HPLC):94.3%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.671-2.694(dd,CH2O,2H),δ2.834(t,CH,1H),δ3.174-3.208(m,CH2NH,2H),δ3.874(b,NH,1H),δ6.580(d,Ph-H,1H),δ6.681(d,Ph-H,1H),δ6.750(d,Ph-H,1H),δ6.952(d,Ph-H,1H)。
向1L四口瓶中加入403g对甲基苯基溴化镁溶液(浓度15.8%,3eq),液氮乙醇降温至-30±1℃,加入0.78g溴化亚铜(0.05eq),搅拌20min后,-35±1℃下滴加主原料S-(4-氯苯基)-环氧基甲基胺(20g,1eq)的甲基叔丁基醚(60mL,3mL/g),滴加完毕,保温-30±1℃搅拌15min后回温至1℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入200mL氯化铵溶液(含氯化铵20g),搅拌0.5h后分液,水相用80mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到产品15.0g,收率50%,对映体纯度(ee):99.4%,液相色谱纯度(HPLC):99.4%,
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.119(s,CH3,3H),δ2.777(m,PhCH2,2H),δ2.888-3.046(dd,CH2NH,1H),δ3.170-3.223(dd,CH2NH,1H),δ3.758(s,CH3,3H),δ3.993(m,NH,1H,CH,1H),δ5.210(b,OH,1H),δ6.580(d,Ph-H,1H),δ6.717(d,Ph-H,1H),δ6.770(s,Ph-H,1H),δ6.867(m,Ph-H,1H),δ7.011(dd,Ph-H,2H),δ7.280(dd,Ph-H,2H)。
实施例6:
向500mL四口瓶中加入20g(R)环氧氯丙烷(1eq)、25.5g苄胺(1.1eq),向体系中分两批加入2.92g二水合氯化亚锡(0.06eq),加料完毕,25±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入80mL水终止反应,体系用100mL乙酸乙酯萃取,有机相再以80mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到产品24.1g,收率56%,对映体纯度(ee):99.8%,气相纯度(GC):94%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ2.701-3.078(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.532-3.587(dd,CH2Cl,1H),δ3.627-3.678(dd,CH2Cl,1H),δ3.806-3.847(m,CH,1H),δ3.871(d,PhCH2-,2H),δ5.270(b,NH,1H),δ5.983(b,OH,1H).δ7.225(t,Ph-H,1H),δ7.325(dd,Ph-H,2H),δ7.335(dd,Ph-H,2H)
向500mL四口瓶中加入四氢呋喃160mL(8mL/g),20g R-1-(苄氨基)-3-氯-丙烷-2-醇(1eq),搅拌下滴加3N碳酸钾溶液84mL(2.5eq),保温25±1℃,滴加完毕,保温25±1℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入100mL甲基叔丁基醚终止反应,分液,水相再以100mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品16.3g,收率100%,对映体纯度(ee):99.4%,液相色谱纯度(HPLC):94.4%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.671-2.694(dd,CH2O,2H),δ2.834(t,CH,1H),δ3.174-3.208(m,CH2NH,2H),δ3.864(b,NH,1H),δ3.871(d,PhCH2-,2H),δ7.225(t,Ph-H,1H),δ7.325(dd,Ph-H,2H),δ7.335(dd,Ph-H,2H)。
(3)制备S-1-(苄氨基)-3-(4-溴苯基)-丙烷-2-醇;
向500mL四口瓶中加入196.8g 4-溴苯基溴化镁溶液(浓度16.2%,2eq),液氮乙醇降温至-35±1℃,加入0.31g氯化亚铜(0.05eq),搅拌20min后,-355±1℃下滴加主原料R-1-苄基-环氧基甲基胺(10g,1eq)的四氢呋喃溶液(40mL,4mL/g),滴加完毕,保温-35±1℃搅拌15min后回温至0℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入50mL氯化铵溶液(含氯化铵5g),搅拌0.6h后分液,水相用50mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到产品9.8g,收率50%,对映体纯度(ee):99.3%,液相色谱纯度(HPLC):99.3%,
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.777(m,PhCH2,2H),δ2.888-3.046(dd,CH2NH,1H),δ3.170-3.223(dd,CH2NH,1H),δ3.871(d,PhCH2-,2H),δ3.993(m,NH,1H,CH,1H),δ5.210(b,OH,1H),δ7.001(dd,Ph-H,2H),δ7.225(t,Ph-H,1H),δ7.325(dd,Ph-H,2H),δ7.335(dd,Ph-H,2H),δ7.441(dd,Ph-H,2H)。
实施例7:
向500mL四口瓶中加入18.5g(S)环氧氯丙烷(1eq)、23.8g环己胺(1.2eq),向体系中分两批加入3.16g二水合氯化亚锡(0.07eq),加料完毕,21±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入80mL水终止反应,体系用100mL乙酸乙酯萃取,有机相再以80mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到产品25.5g,收率58%,对映体纯度(ee):99.8%,气相纯度(GC):94%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ1.255-2.357(C6H11,11H),
δ2.701-3.078(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.532-3.587(dd,CH2Cl,1H),δ3.627-3.678(dd,CH2Cl,1H),δ3.806-3.847(m,CH,1H),δ5.270(b,NH,1H),δ5.983(b,OH,1H).(2)制备S-1-(环己基)-环氧基甲基胺;
向500mL四口瓶中加入正己烷180mL(9mL/g),20g S-1-(环己氨基)-3-氯-丙烷-2-醇(1eq),搅拌下滴加3N碳酸钾溶液100mL(2.9eq),保温27±1℃,滴加完毕,保温27±1℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入100mL甲基叔丁基醚终止反应,分液,水相再以100mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品16.1g,收率100%,对映体纯度(ee):99.5%,液相色谱纯度(HPLC):94.4%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ1.255-2.357(C6H11,11H),δ2.671-2.694(dd,CH2O,2H),δ2.834(t,CH,1H),δ3.174-3.208(m,CH2NH,2H),δ3.874(b,NH,1H).
向500mL四口瓶中加入54g 3,4-二甲氧基苯基溴化镁溶液(浓度15.9%,1.8eq),液氮乙醇降温至-32±1℃,加入0.37g碘化亚铜(0.03eq),搅拌20min后,-35±1℃下滴加主原料S-1-(环己基)-环氧基甲基胺(10g,1eq)的正己烷溶液(30mL,3mL/g),滴加完毕,保温-32±1℃搅拌15min后回温至1℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入50mL氯化铵溶液(含氯化铵5g),搅拌0.6h后分液,水相用50mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到产品9.6g,收率51%,对映体纯度(ee):99.3%,液相色谱纯度(HPLC):99.3%,
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ1.255-2.357(C6H11,11H),δ2.119(s,CH3,3H),δ2.777(m,PhCH2,2H),δ2.888-3.046(dd,CH2NH,1H),δ3.170-3.223(dd,CH2NH,1H),δ3.758-δ3.785(s,2-OCH3,6H),δ3.993(m,NH,1H,CH,1H),δ5.210(b,OH,1H),δ6.580(d,Ph-H,1H),δ6.717(d,Ph-H,1H),δ6.770(s,Ph-H,1H)。
实施例8:
向500mL四口瓶中加入10g(R)环氧氯丙烷(1eq)、9.1g叔丁胺(1.15eq),向体系中分两批加入6.9g分子筛活化粉(0.2eq),加料完毕,25±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入50mL水终止反应,体系用50mL乙酸乙酯萃取,有机相再以50mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到产品10.0g,收率56%,对映体纯度(ee):99.7%,气相纯度(GC):94.1%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ1.255-1.135(s,-C-(CH3)3,9H),δ2.701-3.078(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.532-3.587(dd,CH2Cl,1H),δ3.627-3.678(dd,CH2Cl,1H),δ3.806-3.847(m,CH,1H),δ5.270(b,NH,1H),δ5.983(b,OH,1H).(2)制备R-1-(叔丁基)-环氧基甲基胺;
向500mL四口瓶中加入正己烷170mL(10mL/g),17g R-1-(叔丁基氨基)-3-氯-丙烷-2-醇(1eq),搅拌下滴加1.5N碳酸钠溶液204mL(3.0eq),保温28±1℃,滴加完毕,保温28±1℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入68mL正己烷终止反应,分液,水相再以68mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品13.3g,收率100%,对映体纯度(ee):99.5%,液相色谱纯度(HPLC):94.4%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ1.255-1.135(s,-C-(CH3)3,9H),δ2.671-2.694(dd,CH2O,2H),δ2.834(t,CH,1H),δ3.174-3.208(m,CH2NH,2H),δ3.874(b,NH,1H).
(3)制备S-1-(叔丁基氨基)-3-(甲基)-丙烷-2-醇;
向500mL四口瓶中加入148.1g甲基溴化镁溶液(浓度16.2%,2eq),液氮乙醇降温至-33±1℃,加入0.72g溴化亚铜(0.05eq),搅拌25min后,-33±1℃下滴加主原料R-1-(叔丁基)-环氧基甲基胺(13g,1eq)的甲基叔丁基醚(39mL,3mL/g),滴加完毕,保温-33±1℃搅拌20min后回温至1℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入50mL氯化铵溶液(含氯化铵5g),搅拌0.6h后分液,水相用50mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到产品7.6g,收率52%,对映体纯度(ee):99.2%,液相色谱纯度(HPLC):99.3%,
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ1.055(m,CH3,3H),δ1.255-1.135(s,-C-(CH3)3,9H),δ1.455(t,CH2-CH3,2H),δ2.888-3.046(dd,CH2NH,1H),δ3.170-3.223(dd,CH2NH,1H),δ3.993(m,NH,1H,CH,1H),δ5.210(b,OH,1H)。
实施例9:
向500mL四口瓶中加入10g(S)环氧氯丙烷(1eq)、18.5g 3,5-二甲氧基苯胺(1.12eq),向体系中分两批加入分子筛活化粉(0.18eq),加料完毕,27±1℃搅拌,GC跟踪至反应结束,加入50mL水终止反应,体系用50mL乙酸乙酯萃取,有机相再以50mL饱和食盐水洗涤,缩干有机相,得到产品14.3g,收率54%,对映体纯度(ee):99.7%,气相纯度(GC):94.1%。
H-NMR:(300MHz,DMSO-d6),δ2.701-3.078(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.731(s,2-OCH3,6H),δ3.532-3.587(dd,CH2Cl,1H),δ3.627-3.678(dd,CH2Cl,1H),δ3.806-3.847(m,CH,1H),δ5.270(b,NH,1H),δ5.983(b,OH,1H),δ6.270(d,Ph-H,1H),δ6.341(d,Ph-H,1H),δ6.480(d,Ph-H,1H).
向500mL四口瓶中加入4-甲基四氢呋喃125mL(5mL/g),25gS-1-(3,5-二甲氧基苯氨基)-3-氯-丙烷-2-醇(1eq),搅拌下滴加1N碳酸钾溶液375mL(3.6eq),保温29±1℃,滴加完毕,保温29±1℃反应,HPLC跟踪至反应结束,加入125mL4-甲基四氢呋喃终止反应,分液,水相再以75mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得粗品21.2g,收率100%,对映体纯度(ee):99.5%,液相色谱纯度(HPLC):94.4%,无需纯化,直接用在下一步。
H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ2.671-2.694(dd,CH2O,2H),δ2.834(t,CH,1H),δ3.174-3.208(m,CH2NH,2H),δ3.731(s,2-OCH3,6H)δ3.874(b,NH,1H).δ6.270(d,Ph-H,1H),δ6.341(d,Ph-H,1H),δ6.480(d,Ph-H,1H).
(3)制备R-1-(3,5-二甲氧基苯基氨基)-3-(叔丁基)-丙烷-2-醇;
向500mL四口瓶中加入130.9g叔丁基溴化镁溶液(浓度15.9%,1.8eq),液氮乙醇降温至-34±1℃,加入0.56g氯化亚铜(0.08eq),搅拌20min后,-34±1℃下滴加主原料S-(3,5-二甲氧基苯基)-环氧基甲基胺(15g,1eq)的4-甲基四氢呋喃(60mL,4mL/g),滴加完毕,保温-34±1℃搅拌25min后回温至0℃反应。HPLC跟踪至反应结束,向体系中加入55mL氯化铵溶液(含氯化铵5.5g),搅拌0.5h后分液,水相用50mL甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,浓缩,得到产品10.2g,收率53%,对映体纯度(ee):99.2%,液相色谱纯度(HPLC):99.2%,H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ1.255-1.135(s,-C-(CH3)3,9H),δ1.355(d,-C(CH3)3-CH2,2H),δ2.701-3.078(dd,CH2NH,1H),δ2.888-3.046(dd,CH2NH,1H),δ3.158-3.218(dd,CH2NH,1H),δ3.731(s,2-OCH3,6H),δ3.993(m,NH,1H,CH,1H),δ5.210(b,OH,1H),δ6.270(d,Ph-H,1H),δ6.341(d,Ph-H,1H),δ6.480(d,Ph-H,1H)。
实施例10.使用实施1~9中描述的一般方法,已经制备下列化合物:
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.748-2.83(m,PhCH2,2H),δ3.022-3.082(dd,CH2NH,1H),δ3.190-3.213(dd,CH2NH,1H),δ3.760(s,OCH3,3H),δ4.010-4.054(m,NH,1H,CH,1H),δ5.213(b,OH,1H),δ6.580-6.616(dd,Ph-H,1H),δ6.707(d,Ph-H,1H),δ6.770(m,Ph-H,2H),δ6.781-6.855(m,Ph-H,2H),δ6.991(t,Ph-H,1H),δ7.191(t,Ph-H,1H)。
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.739-2.872(m,PhCH2,2H),δ2.891-3.046(m,CH2NH,1H),δ3.064-3.216(m,CH2NH,1H),δ3.758(s,OCH3,3H),δ3.976-4.048(m,NH,1H,CH,1H),δ5.111(b,OH,1H),δ6.561-6.749(m,Ph-H,2H),δ6.778-6.847(m,Ph-H,3H),δ7.176-7.212(m,Ph-H,3H)。
C:S-1-(4-氟苯基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.701-2.784(m,PhCH2,2H),δ2.849-3.012(m,CH2NH,1H),δ3.122-3.158(m,CH2NH,1H),δ3.762(s,OCH3,3H),δ3.918(s,NH,1H),δ3.965-3.984(m,CH,1H),δ4.813(b,OH,1H),δ6.572-6.618(dd,Ph-H,2H),δ6.824-6.855(m,Ph-H,4H),δ7.185(d,Ph-H,2H)。
D:S-1-(4-氟苯基氨基)-3-(苯基)-丙烷-2-醇
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.764-2.791(m,PhCH2,2H),δ2.898-3.012(m,CH2NH,1H),δ3.105-3.235(m,CH2NH,1H),δ3.960(s,NH,1H),δ3.993-4.035(m,CH,1H),δ4.826(b,OH,1H),δ6.576-6.621(dd,Ph-H,2H),δ6.853(t,Ph-H,2H),δ7.189-7.206(m,Ph-H,1H),δ7.268-7.282(m,Ph-H,4H)。
F-NMR:(300MHz,CD3COCD3),-126.03.
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.712-2.783(m,PhCH2,2H),δ2.987-3.067(dd,CH2NH,1H),δ3.175-3.292(dd,CH2NH,1H),δ3.774(s,OCH3,3H),δ3.956-4.003(m,NH,1H,CH,1H),δ5.213(b,OH,1H),δ6.286-6.416(m,Ph-H,2H),δ6.416-6.444(d,Ph-H,1H),δ6.837-6.868(s,Ph-H,2H),δ7.021-7.181(m,Ph-H,1H),δ7.191(d,Ph-H,2H)。
F:S-1-(3-氟苯基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.752-2.820(m,PhCH2,2H),δ3.012-3.078(dd,CH2NH,1H),δ3.207-3.220(dd,CH2NH,1H),δ3.767(s,OCH3,3H),δ3.993-4.034(m,NH,1H,CH,1H),δ5.245(b,OH,1H),δ6.260-6.372(d,Ph-H,2H),δ6.440(d,Ph-H,1H),δ6.771(d,Ph-H,1H),δ6.795-6.864(m,Ph-H,2H),δ7.052-7.101(d,Ph-H,1H),δ7.171-7.224(t,Ph-H,1H)。
F-NMR:(300MHz,CD3COCD3),-109.98.
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.778-2.917(m,PhCH2,2H),δ3.040-3.099(dd,CH2NH,1H),δ3.203-3.224(dd,CH2NH,1H),δ4.027-4.059(m,NH,1H,CH,1H),δ5.214(b,OH,1H),δ6.256-6.370(d,Ph-H,2H),δ6.378-6.448(d,Ph-H,1H),δ7.023-7.101(d,Ph-H,1H),δ7.201-7.230(m,Ph-H,1H),δ7.281-7.296(d,Ph-H,4H)。
F-NMR:(300MHz,CD3COCD3),-109.97.
H:S-1-(2-氟苯基氨基)-3-(苯基)-丙烷-2-醇
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.803-2.884(m,PhCH2,2H),δ2.947-3.123(dd,CH2NH,1H),δ3.256-3.321(dd,CH2NH,1H),δ4.091-4.106(m,CH,1H),δ4.210(s,NH,1H),δ4.798(b,OH,1H),δ6.573-6.615(m,Ph-H,1H),δ6.689(t,Ph-H,1H),δ6.932-7.004(m,Ph-H,2H),δ7.192-7.234(m,Ph-H,1H),δ7.295(d,Ph-H,4H)。
F-NMR:(300MHz,CD3COCD3),-132.990.
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.289(s,CH3,3H),δ2.771-2.833(m,PhCH2,2H),δ2.987-3.070(m,CH2NH,1H),δ3.188-3.220(m,CH2NH,1H),δ3.998-4.040(m,CH,1H,NH,1H),δ5.266(b,OH,1H),δ6.258-6.361(m,Ph-H,2H),δ6.418-6.444(m,Ph-H,1H),δ7.021-7.108(m,Ph-H,3H),δ7.160(d,Ph-H,2H)。
F-NMR:(300MHz,CD3COCD3),-109.953.
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.811-2.875(m,PhCH2,2H),δ2.901-3.143(dd,CH2NH,1H),δ3.175-3.235(dd,CH2NH,1H),δ3.999-4.054(m,NH,1H,CH,1H),δ5.227(b,OH,1H),δ6.574-6.610(dd,Ph-H,1H),δ6.676-6.704(dd,Ph-H,1H),δ6.764-6.777(m,Ph-H,1H),δ7.016(t,Ph-H,1H),δ7.175-7.223(m,Ph-H,1H),δ7.204-7.270(m,Ph-H,4H)。
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ2.762-2.896(m,PhCH2,2H),δ3.008-3.067(m,CH2NH,1H),δ3.158-3.236(m,CH2NH,1H),δ3.989-4.014(m,NH,1H,CH,1H),δ5.118(b,OH,1H),δ6.555-6.595(m,Ph-H,2H),δ7.170-7.198(m,Ph-H,3H),δ7.232-7.282(m,Ph-H,4H)。
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.54-7.22(5H,m,C6 H 5NH-);δ7.22(1H,dd,J=7.5Hz,7.5Hz,5’-H);δ7.12,7.01(2H,d,J=7.5Hz,4’-H,6’-H),δ7.04(1H,s,2’-H),δ4.06-3.98(1H,m,CHOH),3.50(1H,dd,J=12.9Hz,3Hz,ArCHH);δ3.46(1H,dd,J=13.2Hz,10.5Hz,ArCHH);δ2.79-2.75(5H,m,NHCH 2,CH 3SO3H);δ2.26(3H,s,3’-CH 3).
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.55-7.39(5H,m,C6 H 5NH-);δ6.97(1H,s,4’-H);δ6.84(2H,s,2’-H,6’-H);δ7.01(2H,d,J=7.5Hz,4’-H,6’-H),δ7.04(1H,s,2’-H),δ4.06-4.01(1H,m,CHOH),δ3.49(1H,dd,J=12.9Hz,3Hz,ArCHH);δ3.38(1H,dd,J=12.9Hz,9.9Hz,ArCHH);δ2.77-2.73(5H,m,NHCH 2,CH 3SO3H);δ2.22(6H,s,3’-CH 3,5’-CH 3).
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.54-7.39(5H,m,C6 H 5NH-);δ7.18(2H,d,J=8.1Hz,3’-H,5’-H);δ7.10(2H,d,J=8.4Hz,2’-H,6’-H),δ4.06-3.97(1H,m,CHOH),δ3.51(1H,dd,J=12.9Hz,3Hz,ArCHH);δ3.39(1H,dd,J=13.2Hz,10.2Hz,ArCHH);δ2.84-2.70(5H,m,NHCH 2,CH 3SO3H);δ2.27(3H,s,4’-CH 3).
O:S-1-(4-溴苯氨基)-3-(3,5-二甲基苯基)-丙烷-2-醇
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.26-6.48(7H,m,BrC6 H 4NH-,2’-H,4’-H,6’-H);δ4.09-4.01(1H,m,CHOH),δ3.27(1H,dd,J=12.9Hz,3.6Hz,ArCHH);δ3.05(1H,dd,δ=13.2Hz,8.1Hz,ArCHH);δ2.81(1H,dd,J=13.5Hz,5.1Hz,BrC6H4NHCHH);δ2.71(1H,dd,J=13.5Hz,8.1Hz,BrC6H4NHCHH);δ2.30(6H,s,3’-CH 3,5’-CH 3).
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.26-6.48(8H,m,BrC6 H 4NH-,2’-H,4’-H,5’-H,6’-H);δ4.11-4.02(1H,m,CHOH),δ3.28(1H,dd,J=12.9Hz,3.3Hz,ArCHH);δ3.06(1H,dd,J=12.9Hz,8.1Hz,ArCHH);δ2.86(1H,dd,J=13.5Hz,5.4Hz,BrC6H4NHCHH);δ2.77(1H,dd,δ=13.2Hz,7.8Hz,BrC6H4NHCHH);δ2.35(3H,s,3’-CH 3).
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.26-6.48(8H,m,BrC6 H 4NH-,2’-H,3’-H,5’-H,6’-H);δ4.09-4.00(1H,m,CHOH),δ3.27(1H,dd,J=12.9Hz,3.3Hz,ArCHH);δ3.05(1H,dd,J=12.9Hz,7.8Hz,ArCHH);δ2.85(1H,dd,J=13.5Hz,4.8Hz,BrC6H4NHCHH);δ2.77(1H,dd,J=13.8Hz,8.1Hz,BrC6H4NHCHH);δ2.34(3H,s,4’-CH 3).
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.33-6.83(8H,m,C6 H 5,(CH3)2C6 H 2-);δ3.93-3.84(1H,m,CHOH),δ3.79(2H,dd,J=23.1Hz,13.5Hz,C6H5CH 2NH-);δ2.81-2.53(4H,m,(CH3)2C6H2CH 2,BnNHCH 2);δ2.29(6H,s,3’-CH 3,5’-CH 3).
H-NMR:(300MHz,CD3COCD3),δ7.34-7.00(9H,m,C6 H 5NH-,(CH3)2C6 H 3);δ3.96-3.87(1H,m,CHOH),δ3.80(2H,dd,J=24Hz,12.9Hz,C6H5CH 2NH-);δ2.82-2.53(4H,m,(CH3)2C6H3CH 2,BnNHCH 2);δ2.41(2H,brs,NH,OH),δ2.33(3H,s,3’-CH 3).
由此可见,本发明中公开的手性β-氨基醇的衍生物的合成方法可以得到纯度高的目标产物,所得产品光学纯度稳定在98%以上,所述合成方法采用的原料易得,方法简单,化学反应条件温和,收率和对映体的纯度(ee)值均很高,整个生产过程中,操作简单,是可行的、污染较低的合成工艺,为制备手性β-氨基醇的衍生物提供了一种新的思路和方法。
Claims (8)
(1)在无溶剂存在时,在催化剂条件下,原料NH2R2和生成醇手性中心为S或者R;原料和NH2R2摩尔比用量为1∶0.9~1.2,与催化剂摩尔比用量为1∶0.02~0.2;反应温度为25±5℃;催化剂为二水合氯化亚锡(SnCl2.2H2O)、溴化锂、氯化锂或者分子筛活化粉;
(3)在非质子性溶剂,催化剂和格氏试剂R1MgBr存在下, 被开环,生成手性中心为S或者R构型; 与催化剂的摩尔比用量为1∶0.03-0.1;与格氏试剂R1MgBr的摩尔比用量为1∶1~3,非质子性溶剂的用量为每克 开环温度-35±5℃,催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜;
R1或R2为C1~C6烷基、C3~C6的环烷基、芳基或芳氧基;
芳基为氟苯基、二氟苯基、溴苯基、二溴苯基、氯苯基、二氯苯基、甲基苯基、二甲基苯基、氯苄基、二氯苄基、溴苄基、二溴苄基、甲基苄基或者二甲基苄基;芳氧基为甲氧苯基或者甲氧苄基、乙氧苯基或乙氧苄基、丙氧苯基或丙氧苄基、丁氧苯基或者丁氧苄基。
2.根据权利要求1所述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其特征在于:其中C1~C6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异丙基;C3~C6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
5.根据权利要求1所述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其特征在于:步骤(2)中非质子性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷;碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾;步骤(3)中非质子性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷或环己烷。
6.根据权利要求5所述一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法,其特征在于:其中步骤(1)中的催化剂为二水合氯化亚锡(SnCl2.2H2O);步骤(2)中非质子性溶剂是2-甲基四氢呋喃,碱为氢氧化钠;步骤(3)中的非质子性溶剂是四氢呋喃,催化剂为碘化亚铜。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200910070239 CN101717341B (zh) | 2009-08-26 | 2009-08-26 | 一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200910070239 CN101717341B (zh) | 2009-08-26 | 2009-08-26 | 一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101717341A CN101717341A (zh) | 2010-06-02 |
CN101717341B true CN101717341B (zh) | 2013-01-23 |
Family
ID=42431986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200910070239 Active CN101717341B (zh) | 2009-08-26 | 2009-08-26 | 一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101717341B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102247846B1 (ko) | 2014-02-03 | 2021-05-04 | 마낙 가부시끼가이샤 | 브롬 함유 폴리에테르 중합체 및 그의 제조 방법 |
CN104030933A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 烟台恒迪克能源科技有限公司 | 一种β-异烷醇基氨基戊酸环己胺的合成方法 |
CN104030931A (zh) * | 2014-05-18 | 2014-09-10 | 烟台恒迪克能源科技有限公司 | 一种1,3-双环己胺基-2-丙醇的合成方法 |
CN112300149A (zh) * | 2019-08-01 | 2021-02-02 | 北京弘德信医药科技有限公司 | 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 |
CN113402401B (zh) * | 2021-06-17 | 2022-05-06 | 福建富润建材科技股份有限公司 | 一种链烷醇胺的制备方法 |
-
2009
- 2009-08-26 CN CN 200910070239 patent/CN101717341B/zh active Active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Ahmed Kamal,et al.,.Copper(II) tetrafluoroborate-catalyzed ring-opening of epoxides by amines.《Tetrahedron Letters》.2005,第46卷(第15期),2675-2677. * |
JP特开2003-96036A 2003.04.03 |
Scott E.Schaus,et al.,.Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-Amino Alcohols via catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides.《The Journal of Organic Chemistry》.1997,第62卷(第12期),4197-4199. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101717341A (zh) | 2010-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101717341B (zh) | 一种手性β-氨基醇类衍生物的合成方法及其部分中间产物与最终产物 | |
CN105017082A (zh) | 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法 | |
CN104910036B (zh) | 一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法 | |
CN101812026A (zh) | 一种硼替佐米的合成方法 | |
Sato et al. | Highly enantioselective asymmetric autocatalysis of 2‐alkenyl‐and 2‐vinyl‐5‐pyrimidyl alkanols with significant amplification of enantiomeric excess | |
CN107382823A (zh) | 手性四氢咔唑类衍生物及其制备方法 | |
CN102260721A (zh) | 一种用酶法制备(s)-2-氨基丁酰胺的方法 | |
CN109942514B (zh) | 一种制备硫酸阿扎拉韦中间体的方法 | |
CN102002012A (zh) | 一种合成1,3-噁唑-2,4-二酮类化合物的方法 | |
CN107540575B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
CN105820174A (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
CN102250005B (zh) | 艾利西平的制备方法 | |
CN101274908A (zh) | 环境友好催化剂一步催化合成有机硒醚化合物 | |
CN105294501B (zh) | 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法 | |
CN103787921B (zh) | 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法 | |
CN108864173B (zh) | 由取代的芳基亚磺酸钠转化为芳基三正丁基锡的方法 | |
CN102212040B (zh) | 一种制备手性2-羟甲基吗啉类化合物的新方法 | |
CN111303096A (zh) | 一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法 | |
CN101747211A (zh) | 一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其部分最终产物 | |
CN109942432A (zh) | 一种三芳基甲醇类化合物及其合成方法 | |
CN113072456B (zh) | 一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法 | |
CN102558123A (zh) | 顺式1,4-丁烯二醇的吡喃基单保护产物的合成工艺 | |
JP2004346008A (ja) | N−モノアルキル−3−ヒドロキシ−3−アリールプロピルアミン類の製造方法および中間体 | |
CN114989045B (zh) | 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法 | |
CN107304171A (zh) | 一种奥司他韦的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |